Различные формы поликистозных яичников и их ответ на лечение метформином
Журнал «Проблемы репродукции»
И.Б. Мгалоблишвили, М.Б. Мгалоблишвили, К.Р. Осидзе, Т.Т. Тугуши, М.Г. Татишвили
Центр репродуктивной медицины и бесплодия, Тбилиси, Грузия

Представлены результаты наблюдения за контингентом больных c поликистозными яичниками. Клинические, анамнестические и лабораторные данные сопоставлены с данными, полученными при ультразвуковом исследовании. Прослежена эффективность лечения метформином у больных с разными типами поликистозных яичников.
Ключевые слова: поликистозные яичники, трансвагинальная ультрасонография, диффузный мелкоячеистый мультифолликулез, периферический мелкоячеистый мультифолликулез, метформин. 

Одной из актуальных проблем современной гинекологической эндокринологии является синдром поликистозных яичников (ПКЯ), патогенез которого все еще остается до конца неясен. Несмотря на довольно высокую частоту (0,6-10%) данного синдрома среди гинекологических больных, патофизиологические основы ПКЯ только начинают выявляться [1]. Актуальность проблемы связана не только с широким распространением, но и с разнообразием клинических и патофизиологических форм данной патологии, что, в свою очередь, определяет трудность прогнозирования эффективности лечения.
Этиология и патогенез ПКЯ в современной гинекологической эндокринологии все еще остаются до конца неясными. Известно, что 75% женщин с ановуляцией имеют ПКЯ [1, 2]. В диагностике ПКЯ ведущая роль принадлежит УЗИ. Трансвагинальная ультрасонография является достаточно информативным методом обследования, позволяющим с высокой степенью точности оценивать выраженность анатомических изменений в яичниках [3, 4].
Несмотря на множество работ, посвященных этой теме, не существует однозначной трактовки размеров и структуры яичников, которые можно расценивать как поликистозные. Многие авторы считают ультразвуковыми маркерами ПКЯ их объем, размеры, утолщение стромы [3, 5-7, 8]. Характерным признаком ПКЯ при отсутствии овуляции считается наличие в обоих яичниках множественных (более 8) мелких (от 2 до 8 мм в диаметре) эхонегативных включений, расположенных чаще всего на периферии, редко - в центральной части яичника [3, 5, 9].
Согласно современным данным [10, 11], типичные гистологические изменения в ПКЯ могут сочетаться с любыми размерами яичников. Большие размеры яичников могут быть обусловлены персистирующей ановуляцией. У 8-25% женщин с овуляцией выявляются ПКЯ [4, 11]. У 14% нормальных женщин, принимающих oральные контрацептивы, также при УЗИ выявляются ПКЯ [10-13]. У женщин с овуляцией и ПКЯ эндокринные показатели, как правило, находятся в пределах нормы [10, 13], иногда может быть несколько повышен уровень андрогенов. Такие минимальные эндокринологические изменения не могут иметь клинического значения. Даже если в их основе лежат метаболические нарушения, гомеостатическое регулирование позволяет поддерживать физиологические механизмы в пределах нормы. Клиническая проблема создается при ановуляции на фоне ПКЯ [4, 11, 12]. 
Предполагается, что особенности ультразвуковой картины ПКЯ, сопровождающихся ановуляцией, соответствуют определенной клинической форме, что позволяет использовать эхографию для оценки и прогноза эффективности лечения.
Целью работы явилась оценка эффективности лечения метформином женщин с ПКЯ, сопровождающимися ановуляцией, в зависимости от исходной эхографической картины яичников.
Материал и методы
Обследовано 27 бесплодных женщин с ПКЯ. Возраст пациенток колебался от 16 до 29 лет. У большинства женщин наблюдались избыточная масса тела (индекс массы тела >31), выраженный гирсутизм (>31 по шкале Farriman-Galway). Среднее отношение плазменных концентраций ЛГ/ФСГ составило 3,4±1,7.
У всех женщин наблюдались нарушения менструальной функции по типу олиго- или аменорей и наличие ановуляции на протяжении 2 циклов и более, которая была выявлена при трансвагинальном УЗИ (ALOKA 650 с датчиком 5 МГц). Для оценки эффективности лечения наряду с такими критериями, как отношение ЛГ/ФСГ в крови, улучшение или нормализация менструальной функции и уменьшение массы тела, мы использовали данные трансвагинального мониторинга. С 8-го дня менструального цикла оценивали размеры, форму и структуру яичников, интенсивность фолликулогенеза, толщину эндометрия. 
Результаты
В зависимости от эхографической картины яичников использовали следующую классификацию:
1. Диффузный мелкоячеистый мультифолликулез (ДМФ) - увеличенные в объеме яичники сферической, иногда овоидной формы с фолликулами, расположенными по всей толщине стромы яичников;
2. Периферический мелкоячеистый мультифолликулез (ПМФ) - яичники растянутой овоидной формы с субкапсулярно расположенными фолликулами. Различаются два типа таких яичников: с одноярусным мультифолликулезом, когда фолликулы расположены в один ряд, и с многоярусным мультифолликулезом, когда фолликулы расположены в несколько рядов, чаще всего в 2 ряда.
По диаметру фолликулов мультифолликулез можно делить на мелкоячеистый (диаметр фолликулов 5-8 мм) и микроячеистый (диаметр фолликулов менее 4 мм).
В соответствии с данной классификацией при УЗИ женщины были разделены на две группы: 1-я группа - 12 женщин с ДМФ и 2-я группа - 15 женщин с ПМФ. 
По анамнестическим данным контингент 1-й группы более молодой, большинство из них 16-24 лет, 10 женщин страдали первичным бесплодием, 2 женщины имели в анамнезе беременность (родами закончилась 1 беременность), на нарушение менструальной функции жаловались 9 женщин.
Во 2-й группе средний возраст пациенток составил 24-26 лет. 6 женщин страдали первичным бесплодием, 9 женщин - вторичным. У 5 женщин в анамнезе имел место привычный выкидыш. Большинство женщин отмечали увеличение межменструального интервала. Надо отметить, что увеличение размеров яичников было более выраженным у пациенток 1-й группы, чем у женщин 2-й группы.
Сопоставление полученных данных дало нам возможность предположить, что разные по строению типы ПКЯ отражают различные ведущие патофизиологические механизмы и позволяют отнести каждый частный случай к определенной клинической форме. Конечно, данный вопрос требует более глубокого и широкого исследования, но собранные нами данные позволяют отнести ДМФ к первичной форме ПКЯ, а ПМФ - к вторичной форме этого заболевания.
В последние годы в патогенезе ПКЯ все большее значение отводится нарушениям в системе регуляции инсулиноподобных факторов роста и инсулинорезистентности [14-24], что привело к успешному внедрению в практику новой тактики лечения с использованием препаратов, действующих на инсулинорезистентность тканей [1, 2, 11, 25-31].
Под нашим наблюдением все 27 женщин прошли курс лечения метформином. Препарат назначался по 500 мг 3 раза в сутки на протяжении 6 мес. Критериями эффективности лечения наряду с такими показателями, как отношение ЛГ/ФСГ в крови, восстановление менструальной функции и масса пациенток, были взяты данные ультразвукового мониторинга с 8-го дня менструального цикла на протяжении всего периода лечения. Интенсивность фолликулогенеза и циклических изменений в матке оценивалась по общепринятым стандартам [29, 30].
Положительный эффект лечения выявлен в 18 случаях: у 10 женщин 1-й группы и у 8 пациенток 2-й группы. У 14 женщин появились овуляторные циклы, хотя количество ановуляторных циклов составило 45%. Три пациентки из 1-й группы забеременели на 3, 4 и 6-м месяцах лечения. Диаметр доминантного фолликула в овуляторных циклах колебался от 20 до 24 мм. Случаи овуляции и рост доминантного фолликула наблюдались как во время лечения начиная с 3-го месяца, так и после 6 мес лечения.
У остальных женщин отмечалось существенное улучшение фолликулогенеза. В большинстве неовуляторных циклов фиксировался рост доминантного фолликула до 15-19 мм с последующей атрезией и возможно лютеинизацией. Интенсивность фолликулогенеза в целом не зависела от выраженности уменьшения размеров яичников, которое в ряде случаев имело незначительный характер. 
Нормализация и улучшение менструальной функции опережали сдвиги в фолликулогенезе и наступали в разные сроки, начиная со 2-го месяца лечения.
Во время и после лечения у большинства женщин отмечалось уменьшение массы тела, средний индекс массы тела снизился до 26±0,4. Среднее отношение ЛГ/ФСГ в крови снизилось до 1,5±1,3.
Нужно отметить, что улучшение менструальной функции, появление доминантного фолликула, случаи овуляции, уменьшение массы тела, нормализация отношения ЛГ/ФСГ быстрее наступали у женщин 1-й группы. Как в 1-й, так и во 2-й группе эффективность лечения была пропорциональна степени выраженности отмеченных выше циклических изменений в яичниках. 
Пациентки со слабым ответом на лечение в настоящее время продолжают принимать метформин.
Заключение
Наши исследования показали, что лечение метформином эффективно у 66,6% женщин, из них у 71,4% из группы с ДМФ и у 61,5% из группы с ПМФ. Нормализация или улучшение менструальной функции, развитие доминантного фолликула, случаи овуляции, уменьшение массы тела, снижение соотношения ЛГ/ФСГ наступали быстрее и были более выраженными у пациенток 1-й группы (следует отметить, что эти пациентки были моложе). Можно сделать вывод, что трансвагинальная ультрасонография является достаточно информативным методом не только для выявления ПКЯ, но и путем идентификации того или иного типа ПКЯ в соответствии с вышеуказанной классификацией позволяет также предположить, к какому клиническому варианту относится каждая отдельная патология, в какой степени выражены анатомические изменения в яичниках и соответственно каков прогноз лечения в каждом частном случае.
Литература
1.	Franks S. Polycystic ovary sindrom. New Engl J Med 1995;333:853. 
2.	Hull M.G.R. Epidemiology of polycystic ovarian disease: endocrinological and demographic studies. Gyneacol Endocrinol 1987; 1: 235. 
3.	Зыкин Б.И., Проскурякова О.В., Буланов М.И. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. Под ред. В.В. Митькова, М.В. Медведева. М: Видар 1997; 3. 
4.	Van Santbrinc E.J.P., Hop W.C., Fauser B.C.J.M. Classification of normogonadotropic infertility: polycystic ovaries diagnosted by ultrasound vesus endocrine characteristics of polycystic ovary syndrom. Fertil Steril 1997; 67: 452. 
5.	Демидов В.Н., Алиева Э.А., Струков А.В. Акуш и гин 1991; 1: 40-43. 
6.	Dewailly D. et al. Clin Endocrinol Oxf 1994; 5: 557-562. 
7.	Robert Y. et al. Fertil Steril 1995; 64: 2: 307-312. 
8.	Зыкин Б.И. Ультразвуковая диагностика в гинекологии. М: Видар 1994; 47-48. 
9.	Van der Westhizen S., der Spuy L.M. Ultrasound Obstet Gynecol 1996. 
10.	Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Clin Gynecol Endocrinol Infertil 1999; 487-513. 
11.	Polson D.W., Wadsworth J., Franks S. Polycystic ovaries: a common finding in normal women. Lancet 1988; 870. 
12.	Clauton R.N., Ogden V., Hodgkinson J., Worswick L., Rodin D.A., Dyer S., Meade T.W. Clin Endocrinol 1997; 37: 127. 
13.	Carmina E., Wong L., Chang L., Paulson R.J., Sauer M.V., Stanczyk F.Z., Lobo R.A. Hum Reprod 1997; 12: 905. 
14.	Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М: Медицинское информативное агентство 1998; 193-196. 
15.	Репродуктивная эндокринология. Под ред. С.С. Йена, Р.Б. Джаффе. М: Видар 1998; 629-653. 
16.	Овсянникова Т.В., Демидова И.Ю., Фанченко И.Д., Бурлев В.А., Глазкова О.И., Кетиладзе Т.М. Метаболические нарушения у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. Пробл репрод 1999; 2: 34-38. 
17.	Пищулин А.А., Бутов А.В., Удовиченко О.В. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза. Пробл репрод 1999; 3: 6-17. 
18.	Legro R.S., Dunaif A. Endocrinologist 1996; 6: 307-321. 
19.	Nestler J.E., Jakubowich D.J. N Engl J Med 1996; 335: 617-23. 
20.	Utiger R.D. New Engl J Med 1996; 335: 657. 
21.	Erickson G.F., Magoffin D.A., Dyer C.A. Hofeditz C. Endocr rev 1985; 6: 371. 
22.	Acbay O., Gundogdu S. Fertil Steril 1996; 65: 946-949. 
23.	Ehrmann D.A., Cavaghan M.K., Imperial J., Sturis J., Rosenfield R.L., Polonsky K.S. J Сlin Endocr Metab 1997; 82: 524-530. 
24.	Glueck C.J., Wang P., Tracy T. Metabolism 1999; 48: 4: 511-520. 
25.	Legro R.S. Am J Obstet Gyn 1998; 179: 6(suppl): 101-108. 
26.	Morin-Papunen L.C., Koivunen R.M., Ruokonen A., Martikainen H.K. Fertil Steril 1998; 69: 691-696. 
27.	Sattar, Naveed, Hopkinson, Zoe E.C., Greer, Ian A. Lancet 1998; 351: (9099): 1: 305-307. 
28.	Dunaif A., Scott D., Finegood D., Quintana B., Wtitcomb R. Endocr Metab 1996; 81: 3299-3306. 
29.	Стрижаков А.Н., Давидов А.И. Клиническая трансвагинальная эхография. М: Медицина 1997; 254-261. 
30.	Стыгар А.М. Акуш и гин 1984; 2: 37-40. 
31.	Renaud R.L., Macler J. et al. Fertil Steril 1980; 33: 272-276