kub
Островок  здоровья

----
  
записная книжка врача акушера-гинеколога Маркун Татьяны Андреевны
----
 
 
 

Сахарный диабет 1-го типа

Сахарный диабет это синдром хронической гипергликемии, развивающийся в результате воздействия генетических и экзогенных факторов.

Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) — аутоиммунное заболевание, развивающееся при наследственной предрасположенности к нему под действием провоцирующих факторов внешней среды (вирусная инфекция?, цитотоксические вещества?). Вероятность развития заболевания повышают следующие факторы риска ИЗСД:

  • отягощенная по сахарному диабету наследственность;
  • аутоиммунные заболевания, в первую очередь эндокринные (аутоиммунный тиреоидит, хроническая недостаточность коры надпочечников);
  • вирусные инфекции, вызывающие воспаление островков Лангерганса (инсулит) и поражение β-клеток.

Этиология

Генетические факторы и маркеры

В настоящее время роль генетического фактора как причины сахарного диабета окончательно доказана. Это основной этиологический фактор сахарного диабета. ИЗСД считается полигенным заболеванием, в основе которого лежат по меньшей мере 2 мутантных диабетических гена в 6 хромосоме. Они связаны с HLA-системой (Д-локусом), которая определяет индивидуальный, генетически обусловленный ответ организма и β-клеток на различные антигены.

Гипотеза полигенного наследования ИЗСД предполагает, что при ИЗСД имеются два мутантных гена (или две группы генов), которые рецессивным путем передают по наследству предрасположенность к аутоиммунному поражению инсулярного аппарата или повышенную чувствительность β-клеток к вирусным антигенам либо ослабленный противовирусный иммунитет.

Kozak (1982) установил степень предсказуемого риска для родственников больных ИЗСД (табл. 37).

Табл. 37. Степень риска ИЗСД у родственников больных сахарным диабетом Родственники больных ИЗСД Риск по ИЗСД Мужчина — монозиготный близнец больного ИЗСД 30-35% Потомство супружеской пары, один из родителей болен ИЗСД, другой — ИНСД 8-10% Потомство супружеской пары с ИЗСД 23% Родители больных ИЗСД 1.6% Дети больных ИЗСД 5-10% Дети супружеской пары, если один из родителей болен ИЗСД 5-8%

Генетическая предрасположенность к ИЗСД связана с определенными генами HLA-системы, которые считаются маркерами этой предрасположенности.

Согласно Д. Фостер (1987) один из генов восприимчивости к ИЗСД расположен на 6 хромосоме, так как имеется выраженная связь между ИЗСД и определенными антигенами лейкоцитов человека (HLA), которые кодируются генами главного комплекса гистосовместимости, локализованными на этой хромосоме.

В зависимости от типа кодируемых белков и их роли в развитии иммунных реакций, гены главного комплекса гистосовместимости подразделяются на 3 класса. Гены I класса включают локусы А, В, С, которые кодируют антигены, присутствующие на всех ядросодержащих клетках, их функция заключается прежде всего в защите от инфекции, особенно вирусной. Гены II класса расположены в D-области, которая включает локусы DP, DQ, DR. Гены этих локусов кодируют антигены, которые экспрессируются только на иммунокомпетентных клетках: моноцитах, Т-лимфоцитах, β-лимфоцитах. Гены III класса кодируют компоненты комплемента, фактора некроза опухоли и транспортеров, связанных с процессингом антигена.

Предрасположенность к ИЗСД наиболее часто сочетается со следующими антигенами HLA-системы: DR3, DR4. Они обнаруживаются почти у 95% больных ИЗСД, в то время как в здоровой популяции — у 16%. Генотипы DR2 и DR5, наоборот, рассматриваются как гены-протекторы, защищающие от развития ИЗСД.

В последние годы наибольшее значение, как факторам риска развития ИЗСД, придают антигенам локуса DQ (DQw2, DQw8). Предполагается, что в развитии предрасположенности к ИЗСД имеет значение взаимодействие генов локуса DQ с генами I и II классов, а также с генами, расположенными вне главного комплекса гистосовместимости. Менее значимым, но также в определенной мере предрасполагающим к развитию ИЗСД является обнаружение HLA-Bg и В15.

Считается, что при наличии у пациента HLA B8 риск заболеть ИЗСД увеличивается в 2.5-3 раза, HLA В15 — в 2-2.5 раза, HLA В8+В15 — в 9.5-10 раз, HLA DR3 — в 3.5-4 раза, HLA D4 — в 4.5-5 раз, HLA DR3 + DR4 — в 9-9.5 раз.

В последние годы сформировалось представление о том, что в наследовании ИЗСД, кроме генов HLA-системы (хромосома 6), принимает участие также ген, кодирующий синтез инсулина (хромосома 11); ген, кодирующий синтез тяжелой цепи иммуноглобулинов (хромосома 14); ген, отвечающий за синтез β-цепи Т-клеточного рецептора (хромосома 7) и др.

У лиц с наличием генетической предрасположенности к ИЗСД изменена реакция на факторы окружающей среды. У них ослаблен противовирусный иммунитет и они чрезвычайно подвержены цитотоксическому повреждению β-клеток вирусами и химическими агентами.

Вирусная инфекция

Вирусная инфекция может являться фактором, провоцирующим развитие ИЗСД. Наиболее часто появлению клиники ИЗСД предшествуют следующие вирусные инфекции: краснуха (вирус краснухи имеет тропизм к островкам поджелудочной железы, накапливается и может реплицироваться в них); вирус Коксаки В, вирус гепатита В (может реплицироваться в инсулярном аппарате); эпидемического паротита (через 1-2 года после эпидемии паротита резко увеличивается заболеваемость ИЗСД у детей); инфекционного мононуклеоза; цитомегаловирус; вирус гриппа и др. Роль вирусной инфекции в развитии ИЗСД подтверждается сезонностью заболеваемости (часто впервые диагностируемые случаи ИЗСД у детей приходятся на осенние и зимние месяцы с пиком заболеваемости в октябре и январе); обнаружением высоких титров антител к вирусам в крови больных ИЗСД; обнаружением с помощью иммунофлуоресцентных методов исследования вирусных частиц в островках Лангерганса у людей, умерших от ИЗСД. Роль вирусной инфекции в развитии ИЗСД подтверждена в экспериментальных исследованиях. М. И. Балаболкин (1994) указывает, что вирусная инфекция у лиц с генетической предрасположенностью к ИЗСД участвует в развитии заболевания следующим образом:

  • вызывает острое повреждение β-клеток (вирус Коксаки);
  • приводит к персистенции вируса (врожденная цитомегаловирусная инфекция, краснуха) с развитием аутоиммунных реакций в островковой ткани.

Патогенез

В патогенетическом плане различают три вида ИЗСД: вирусиндуцированный, аутоиммунный, смешанный аутоиммунно-вирус-индуцированный. Однако такое подразделение в определенной мере условно, так как аутоиммунный механизм имеет значение при всех патогенетических формах ИЗСД, тем более, что в настоящее время доказано наличие антигенных эпитопов, общих для β-клеток и панкреатотропных вирусов (молекулярная мимикрия). Это приводит к тому, что иммунный ответ организма, первоначально направленный против антигена вируса, в дальнейшем становится направленным против β-клеток островков Лангерганса. Кроме того, независимо от особенностей патогенеза ИЗСД, при любом патогенетическом варианте развивается деструкция β-клеток островков поджелудочной железы.

В настоящее время актуальны следующие модели деструкции β-клеток и, следовательно, патогенеза ИЗСД.

Копенгагенская модель (Nerup и соавт., 1989). Согласно копенгагенской модели, патогенез ИЗСД выглядит следующим образом:

  • антигены панкреатотропных факторов (вирусы, цитотоксические химические вещества и др.), поступившие в организм, с одной стороны, повреждают β-клетки и приводят к высвобождению антигена β-клеток; с другой стороны, поступившие извне антигены взаимодействуют с макрофагом, фрагменты антигена связываются с HLA-антигенами локуса D и образовавшийся комплекс выходит на поверхность макрофага (т.е. происходит экспрессия антигенов DR). Индуктором экспрессии HLA-DR является γ-интерферон, который производится Т-лимфоцитами-хелперами;
  • макрофаг становится антигенпредставляющей клеткой и секретирует цитокин интерлейкин-1, который вызывает пролиферацию Т-лимфоцитов-хелперов, а также угнетает функцию β-клеток островков Лангерганса;
  • под влиянием интерлейкина-1 стимулируется секреция Т-лимфоцитами-хелперами лимфокинов: γ-интерферона и фактора некроза опухоли (ФНО);
  • γ-интерферон и ФНО непосредственно участвуют в деструкции β-клеток островков Лангерганса. Кроме того, γ-интерферон индуцирует экспрессию антигенов HLA II класса на клетках эндотелия капилляров, а интерлейкин-1 увеличивает проницаемость капилляров и вызывает экспрессию антигенов HLA I и II классов на β-клетках островков. β-клетка, экспрессировавшая HLA-DR, сама становится аутоантигеном, таким образом формируется порочный круг деструкции новых β-клеток. Указанные процессы схематично представлены на рис. 2.

Лондонская модель деструкции β-клеток (Bottazzo и соавт., 1986). В 1983 г. Bottazzo обнаружил аберрантную (т.е. не свойственную норме) экспрессию молекул HLA-D-локуса на β-клетках островков Лангерганса у больных ИЗСД. Этот факт является основным в лондонской модели деструкции β-клеток. Механизм повреждения β-клеток запускается взаимодействием внешнего антигена (вируса, цитотоксического фактора) с макрофагом (также, как и в копенгагенской модели). Аберрантная экспрессия антигенов DR3 и DR4 на β-клетках индуцируется влиянием ФНО и γ-интерферона при высокой концентрации интерлейкина-1.

β-клетка становится аутоантигеном. Островок инфильтрируется Т-хелперами, макрофагами, плазматическими клетками, продуцируется большое количество цитокинов, развивается выраженная иммуновоспалительная реакция с участием цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров. Все это ведет к деструкции β-клеток. В последнее время важное значение в деструкции β-клеток придают азота оксиду (N0). Азота оксид образуется в организме из L-аргинина под влиянием фермента NO-синтазы. Установлено, что в организме имеется 3 изоформы NO-синтазы: эндотелиальная, нейрональная и индуцированная (иNО-синтаза). Под влиянием эндотелиальной и нейрональной NO-синтаз из L-аргинина образуется азота оксид, участвующий в процессах передачи возбуждения в нервной системе, а также обладающий вазодилатирующим свойством. Под влиянием HNO-синтазы из L-аргинина образуется азота оксид, обладающий цитотоксическим и цитостатическим эффектами.

Установлено, что под влиянием интерлейкина-1 происходит экспрессия HNO-синтазы в β-клетках островков Лангерганса и непосредственно в β-клетках образуется большое количество цитотоксического азота оксида, вызывающего их деструкцию и угнетающего секрецию инсулина.

Ген HNO-синтазы локализуется на 11 хромосоме рядом с геном, кодирующим синтез инсулина. В связи с этим существует предположение, что в развитии ИЗСД имеют значение одновременные изменения структуры этих генов 11 хромосомы.

Помимо вышеназванных механизмов деструкции β-клеток огромную роль играют аутоиммунные процессы. У больных ИЗСД обнаруживаются различные виды антител к антигенам-компонентам островков:

  • антитела к цитоплазме островковых клеток (цитоплазматические антитела), они могут реагировать со всеми типами эндокринных клеток островков;
  • антитела к поверхностному антигену островковых клеток, которые взаимодействуют преимущественно с β-клетками;
  • комплементзависимые цитотоксические антитела;
  • антитела к инсулину и проинсулину;
  • антитела к глутаматдекарбоксилазе, которая считается специфическим антигеном β-клеток. Этот фермент катализирует превращение глутамата в ГАМК. Синтез глутаматдекарбоксилазы кодируется геном, расположенным на 10 хромосоме. Обнаружено сходство антигенных детерминант глутаматдекарбоксилазы и вирусов Коксаки (молекулярная мимикрия).

Антитела к компонентам β-клеток, в первую очередь глутаматдекарбоксилазе, появляются за 8-10 лет до развития ИЗСД (если в основе ИЗСД первично лежат аутоиммунные механизмы). При вирусиндуцированном ИЗСД антитела впервые обнаруживаются в период вирусной инфекции.

Факторы, которые вызывают трансформацию β-клетки в аутоантиген, окончательно не известны. Наиболее аргументированной является точка зрения, согласно которой экспрессия HLA-DR— антигенов β-клетками, чему может способствовать врожденный дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов, трансформирует β-клетку в аутоантиген — своего рода антигенпредставляющую клетку. Развивается сенсибилизация лимфоцитов (В-лимфоцитов, К-клеток, Т-лимфоцитов-эффекторов) к измененной β-клетке. Образуются антитела к β-клеткам, ее компонентам, формируются иммунные комплексы, которые активируют комплемент, развивается аутоиммунный инсулит, деструкция β-клеток. К-лимфоциты проявляют цитолитическое влияние на β-клетки в присутствии антител к ним, а Т-лимфоциты-эффекторы оказывают непосредственный цитолитический эффект на β-клетки. Итогом аутоиммунного инсулита является деструкция подавляющего большинства β-клеток островков Лангерганса и развитие абсолютной инсулиновой недостаточности.

После почти полной деструкции β-клеток явления аутоиммунного инсулита затихают и антитела к β-клеткам обнаруживаются редко, титр их уже невелик.

В патогенезе ИЗСД имеет значение также генетически обусловленное снижение способности β-клеток к регенерации у лиц, предрасположенных к ИЗСД. β-Клетка является высоко специализированной и имеет очень низкую способность к регенерации. Обнаружен ген регенерации β-клеток. В норме регенерация β-клеток осуществляется в течение 15-30 суток.

В современной диабетологии предполагается следующая стадийность развития ИЗСД.

  • Первая стадия — генетическая предрасположенность, обусловленная наличием определенных антигенов HLA-системы, а также генами 11 и 10 хромосом.
  • Вторая стадия — инициация аутоиммунных процессов в β-клетках островков под влиянием панкреатотропных вирусов, цитотоксических веществ и каких-либо других неизвестных факторов. Важнейшим моментом на этой стадии является экспрессия β-клетками HLA-DR-антигенов и глутаматдекарбоксилазы, в связи с чем они становятся аутоантигенами, что вызывает развитие ответной аутоиммунной реакции организма.
  • Третья стадия — стадия активных иммунологических процессов с образованием антител к β-клеткам, инсулину, развитием аутоиммунного инсулита.
  • Четвертая стадия — прогрессивное снижение секреции инсулина, стимулированной глюкозой (1 фазы секреции инсулина).
  • Пятая стадия — клинически явный диабет (манифестация сахарного диабета). Эта стадия развивается, когда происходит деструкция и гибель 85-90% β-клеток. По данным Wallenstein (1988) при этом еще определяется остаточная секреция инсулина, причем антитела на нее не влияют.

У многих больных после проведенной инсулинотерапии наступает ремиссия заболевания ("медовый месяц диабетика"). Ее длительность и выраженность зависит от степени повреждения β-клеток, их способности к регенерации и уровня остаточной секреции инсулина, а также тяжести и частоты сопутствующих вирусных инфекций.

  • Шестая стадия — полная деструкция β-клеток, полное отсутствие секреции инсулина и С-пептида. Клинические признаки сахарного диабета возобновляются и инсулинотерапия вновь становится необходимой.

Схема патогенеза аутоиммунного ИЗСД показана на рис. 3.

В табл. 38 представлены патогенетические особенности вирус-индуцированного и аутоиммунного ИЗСД

Табл. 38. Патогенетические особенности вирусиндуцированного и аутоиммунного ИЗСД (Doniach, Bottazzo, 1981)
ПризнакиВирусиндуцированный ИЗСДАутоиммунный ИЗСД
ЭтиологияАссоциация с вирусной инфекцией, вирусный инсулитДефицит T-супрессорной функции, нарушения органоспецифического иммунитета, аутоиммунный инсулит
ПатогенезДеструкция β-клеток, недостаток регенерацииДеструкция β-клеток, недостаток регенерации
Гаплотип HLAВ15, DRw4В8, DRw3
ПолОдинаково часто болеют мужчины и женщиныЧаще развивается у женщин
Сочетание с другими аутоиммунными заболеваниямиНе характерноДостаточно частое
Частота выявления антител к β-клеткам85% при возникновении сахарного диабета, через год — 20%, через 3 года 30%, далее могут не определяться совсемПри возникновении сахарного диабета неизвестна, через год — стабильная годами
Титр антител к β-клеткам1:81:250
Время первого выявления антител к β-клеткамВо время вирусной инфекцииЗа несколько лет до выявления сахарного диабета

Источник:

  1. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Практ. руководство: в 3 т. Т2.-Витебск, 1998.-576 с: ил.



 
 

Куда пойти учиться



 

Виртуальные консультации

На нашем форуме вы можете задать вопросы о проблемах своего здоровья, получить поддержку и бесплатную профессиональную рекомендацию специалиста, найти новых знакомых и поговорить на волнующие вас темы. Это позволит вам сделать собственный выбор на основании полученных фактов.

Медицинский форум КОМПАС ЗДОРОВЬЯ

Обратите внимание! Диагностика и лечение виртуально не проводятся! Обсуждаются только возможные пути сохранения вашего здоровья.

Подробнее см. Правила форума  

Последние сообщения



Реальные консультации


Реальный консультативный прием ограничен.

Ранее обращавшиеся пациенты могут найти меня по известным им реквизитам.

Заметки на полях


навязывание услуг компании Билайн, воровство компании Билайн

Нажми на картинку -
узнай подробности!

Новости сайта

Ссылки на внешние страницы

20.05.12

Уважаемые пользователи!

Просьба сообщать о неработающих ссылках на внешние страницы, включая ссылки, не выводящие прямо на нужный материал, запрашивающие оплату, требующие личные данные и т.д. Для оперативности вы можете сделать это через форму отзыва, размещенную на каждой странице.
Ссылки будут заменены на рабочие или удалены.

Тема от 05.09.08 актуальна!

Остался неоцифрованным 3-й том МКБ. Желающие оказать помощь могут заявить об этом на нашем форуме

05.09.08
В настоящее время на сайте готовится полная HTML-версия МКБ-10 - Международной классификации болезней, 10-я редакция.

Желающие принять участие могут заявить об этом на нашем форуме

25.04.08
Уведомления об изменениях на сайте можно получить через раздел форума "Компас здоровья" - Библиотека сайта "Островок здоровья"

Островок здоровья

 
----
Чтобы сообщить об ошибке на данной странице, выделите текст мышью и нажмите Ctrl+Enter.
Выделенный текст будет отправлен редактору сайта.
----
 
Информация, представленная на данном сайте, предназначена исключительно для образовательных и научных целей,
не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения, и не может служить заменой очной консультации врача.
Администрация сайта не несёт ответственности за результаты, полученные в ходе самолечения с использованием справочного материала сайта
Перепечатка материалов сайта разрешается при условии размещения активной ссылки на оригинальный материал.
© 2008 blizzard. Все права защищены и охраняются законом.



 
----