ББК 52.81+56.12
УДК
Цитофлавин в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов: Метод, пособие / С. А. Бузунова, Г. С. Архипов, В. А. Исаков, К. О. Стуколкин, В. Д. Евграфов; НовГУ им. Ярослава Мудрого. — Великий Новгород, 2007. — 32 с.
ISBN 978-5-94542-197-4
Методическое пособие предназначено для врачей, интернов, клинических ординаторов и студентов медицинских факультетов старших курсов. Издается в авторской редакции.
Изготовлено ООО «Тактик-Студио». Подписано в печать 10.02.2007. Формат 60х88'/|(1.
Бумага офсетная. Печать офсетная. Гарнитура Minion. Уел. печ. л. 2. Тираж 5000 экз.
© Новгородский государственный университет, 2007 © С. А. Бузунова, Г. С. Архипов,
В. А. Исаков, К. О. Стуколкин,
В. Д. Евграфов, 2007 © «Тактик-Студио» — дизайн, оформление

В пособии изпожен метод совершенствования интенсивной терапии при серозных и гнойных менингитах путем использования в терапии комплексного препарата — цитофлавина. Новый отечественный препарат цитофлавин (ЦФН, НТФФ «Полисан») — комплексный препарат с выраженным нейропротективным, антиоксидантным и антигипоксантным действием, оказывает положительное влияние на энергообразование в клетке, уменьшает продукцию свободных радикалов и восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты. Цитофлавин обладает антиишемическим действием, улучшает мозговой кровоток, восстанавливает сознание, в т. ч. при нейроинфекциях. Показано, что использование ЦФЛ в комплексной терапии нейроинфекции оказывает положительное влияние на клинические, биохимические, иммунологические показатели, а также улучшает функциональную активность головного мозга (по данным ЭЭГ). В пособии предлагается схема назначения ЦФЛ в комплексной терапии нейроинфекции. Клиническая картина в группе больных с использованием ЦФЛ совместно с базовой терапией характеризовалась снижением частоты и тяжести неврологических осложнений у пациентов с бактериальными и серозными менингитами, а также сокращением количества койко-дней у данных пациентов и снижением процента летальности среди них.
Предложенные методические рекомендации могут быть использованы в лечебном процессе в инфекционных отделениях, в отделениях реанимации и интенсивной терапии, а также в качестве учебного пособия для врачей, интернов, клинических ординаторов и студентов старших курсов медицинских факультетов.

Содержание
Введение	 6
Методы диагностики и оценка тяжести серозных и гнойных менингитов	 13
Комплексная терапия серозных и гнойных менингитов	 14
Применение цитофлавина в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов	 18
Инструкция по применению препарата цитофлавин	 20
Методика проведенного клинико-лабораторного исследования
по изучению эффективности применения цитофлавина
в практике лечения нейроинфекций у взрослых пациентов	 21
Результаты проведенного исследования.
Эффективность использования цитофлавина	 23
Выводы	 30

Введение
Инфекционные заболевания нервной системы представляют собой особую область клинической медицины, находящуюся на стыке интересов инфекционистов, невропатологов и педиатров. В структуре общей патологии нервной системы удельный вес инфекции составляет около 40%. При этом менингиты и менингоэнцефалиты различной этиологии являются наиболее частыми клиническими формами нейроинфекционных заболеваний. Клиническая картина нейроинфекции различной этиологии характеризуется, как правило, выраженной тяжестью течения, частотой развития неотложных состояний, высоким процентом летальности. По определению В. С. Лобзина (1983), под термином «менингит» следует понимать полиэтиологичное инфекционное заболевание, характеризующееся воспалением мягкой мозговой оболочки и сопровождающееся явлениями общей инфекционной интоксикации, синдромом повышенного внутричерепного давления (ВЧД), менингеальным синдромом, а также воспалительными изменениями ликвора (цереброспинальной жидкости, ЦСЖ).
В силу традиционной отечественной клинической практики все менингиты и энцефалиты, с учетом прежде всего ликворологических данных, делятся на серозные и гнойные. Диагноз гнойного менингита (менингоэнцефалита) практически всегда подразумевает бактериальную природу заболевания, а диагноз серозного менингита — преимущественно вирусную.
Качественная диагностика бактериальных менингитов оказалась возможной по мере совершенствования бактериологических и бакте- риоскопических методов, а также благодаря широкому применению диагностических люмбальных пункций при появлении менингеальных симптомов. Этиологическая структура бактериальных менингитов характеризуется чрезвычайной пестротой, зависит от эпидемиологической обстановки в той или иной местности, социально-гигиенических условий жизни населения. На этиологическую структуру менингитов
6

Введение
большое влияние оказывает широкое, и, к сожалению, иногда бесконтрольное применение антибактериальных и химиотерапевтических препаратов.
К группе менингитов бактериального происхождения относятся менингококковый, пневмококковый, стафилококковый, стрептококковый, синегнойный, колибациллярный менингиты, а также менингиты, вызванные палочкой Афанасьева-Пфейфера. Ведущими по частоте и тяжести практически во всех возрастных группах являются гнойные менингиты, вызванные менингококком, пневмококком и палочкой Афанасьева-Пфейфера.
Тяжесть течения гнойных менингитов и их исход в определенной мере зависит от характера возбудителя, его устойчивости к антибиотикам и сроков госпитализации. Так, выздоравливание наступает более быстро при менингококковом менингите и значительно замедляется при менингите, вызванном кишечной палочкой (Лобзин В. С., 1983). Анализируя качество первичной диагностики, В. С. Лобзин подчеркивает, что частота летальных исходов при гнойных менингитах напрямую зависит от сроков начала лечения антибиотиками.
По мере увеличения срока от начала болезни до установления правильного диагноза и начала антибактериальной терапии с 0 до 15 дней частота летальных исходов возросла с 19 до 56%.
Нозологическая характеристика острых серозных менингитов стала возможной в результате подробных клинико-эпидемиологических исследований и благодаря бурному развитию медицинской вирусологии. По данным А. А. Смородинцева (1968), имеется более 200 различных вирусов и их серотипов, потенциальных возбудителей вирусных нейроинфекций. Вирусные менингиты в группе острых серозных менингитов составляют от 6 до 10% (Цукер М. Б., 1975; Богданов И. Л., Гебеш В. В., 1976). В связи с широким внедрением в клиническую практику вирусологических и серологических методов исследований во второй половине XX века группа острых серозных менингитов с уточненной этиологией значительно расширилась. Трудности этиологической расшифровки вирусных менингитов связаны со сложностью специальных
7

Цитофлавин в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов
лабораторных исследований. Для выделения вирусов с помощью культур тканей и серологической лабораторной диагностики требуется значительное время, в течение которого больной поправляется либо погибает. Эти методы позволяют судить о перенесенной инфекции ретроспективно, а поэтому малоинтересны для врача, занятого лечением больного. Установление этиологической роли конкретного возбудителя при остром вирусном заболевании нервной системы является непростой задачей даже в условиях хорошо оснащенной лаборатории. По данным М. А. Дадимовой, В. В. Кузьменко и Л. М. Зайцевой (1980), проводивших обследование на базе Ленинградского НИИ детских инфекций с помощью вирусологических и серологических методов, этиология документирована в 53% наблюдений; в том числе, менингиты, вызванные вирусом эпидемического паротита, составляли 46,8%, вызванные вирусами ECHO и Коксаки — 34,5%, вирусом клещевого энцефалита — 11,1%, вирусом простого герпеса — 3,9%. Заслуживает отдельного внимания вопрос о смешанных этиологических формах менингитов. Встречаются бактериально-бактериальные ассоциации, бактериально-вирусные и вирусно-вирусные. Доказано, что у больных ме- нингококковыми менингитами и менингоэнцефалитами наблюдалось ухудшение состояния при присоединении гриппозной и активизации эндогенной герпетической инфекции (Ващенко М. А. и др., 1974, 1976, 1980). Клинически смешанные вирусно-вирусные инфекции протекают с преобладанием симптомов одной какой-либо инфекции или с одновременными признаками двух разных инфекций, но всегда течение смешанных вирусных заболеваний оказывается более тяжелым, с большим числом осложнений и медленной реконвалесценцией (Кетиладзе Е. С., 1975, 1979).
О частоте менингитов без учета эпидемических вспышек судить сложно, так как истинное значение этой проблемы проявляется во время эпидемий. Развившаяся в 1967-1976 годах пандемия менинго- кокковой инфекции охватила около 155 стран и унесла огромное количество человеческих жизней. В периоды вне эпидемических вспышек число больных менингитами, поступающих в общесоматические
8

Введение
стационары (по данным В. С. Лобзина, 1983), составляет 1-2 на 1000 госпитализированных в неврологические отделения; из поступающих в инфекционные стационары — 22-23 на 1000 госпитализированных. Исключая годы эпидемических вспышек менингококковой инфекции, среди госпитализированных больных с менингитами наибольший удельный вес составляют серозные (62%) и реже гнойные (38%) менингиты (Лобзин В. С., 1983). Соотношение серозных и гнойных менингитов может меняться в разные годы и зависит от эпидемиологической обстановки в конкретной местности.
Многообразие форм, острота и тяжесть течения менингитов, наклонность к эпидемическим вспышкам, вероятность неблагоприятного исхода представляют сложную задачу для практического врача в плане диагностики и неотложной терапии. Это лишний раз подчеркивает актуальность изучения воспалительных заболеваний мозговых оболочек.
Проблемой поражений нервной системы по типу менингеального синдрома являются поздняя диагностика менингитов, высокие показатели летальности, частота неврологических осложнений, расширение спектра этиопатогенов, вызывающих менингиты и энцефаломиелит. Причиной этих явлений, по-видимому, является несбалансированность лечения. Необходимость этиотропной терапии не вызывает сомнений, однако, на первых этапах лечения судьба больного менингитом часто зависит от неотложной патогенетической помощи, так как она предупреждает метаболические процессы, происходящие в тканях головного мозга.
Многолетние клинико-лабораторные исследования показали, что тяжелые формы вирусных и бактериальных инфекций однотипны и характеризуются выраженной интоксикацией и развитием гипоксии, нарушениями микроциркуляции с поражением различных органов и систем, снижением иммунобиологической резистентности и метаболической активности нейтрофилов, сенсибилизацией лейкоцитов периферической крови к бактериальным и вирусным аллергенам. Это во многом связано с образованием активных форм кислорода (АФК) и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), нарушением
9

Цитофлавин в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов
равновесия в системе протеолитического контроля. Указанные механизмы могут быть причиной развития осложнений и затяжного течения болезни, обострений хронических сопутствующих заболеваний.
Дефицит кислорода при разной степени тяжести гипоксии может приводить к ограниченному либо полному подавлению аэробного образования энергии в результате нарушения энергосинтезирующей функции дыхательной цепи митохондрий (Меерсон Ф. 3. и соавт., 1984, 1994). Ишемические воздействия на головной мозг приводят к деструкции клеточных мембран нейронов и глиальных элементов, а также капиллярного русла за счет нарушения внутриклеточного ионного гомеостаза и метаболизма макроэргических соединений.
Другим фактором, имеющим важное значение в патогенезе ишемии головного мозга, является активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) и мембраноповреждающее действие свободных радикалов (Чухловина М. Л., 1995).
Жизнеспособность клеток, попавших в ишемическую зону, определяется множеством факторов, главным из которых является баланс целого ряда высокоэнергетических процессов — обеспечение функциональной активности клеток, сохранение (восстановление) мембранных структур и ядерного состава. В связи с этим следует ожидать, что терапевтические усилия, позволяющие снизить энергозатраты нейронов, помогут им пережить неблагоприятный период и сохранить свою структуру. Очевидно, что основное место в лечении острой ишемии в период реперфузии должна занимать метаболическая и нейропротективная терапия.
Для инактивации негативного воздействия АФК на клетки и ткани организма в последнем имеется система антиоксидантной защиты (АОЗ), состоящая из неферментных и ферментных систем (Говорова Н. Ю. и др., 1989; Halliwell В. et al., 1986; Kimbel P., 1984; Jenkinson S. G., 1984). Компонентами неферментной АОЗ являются как низкомолекулярные соединения (аскорбиновая кислота, мочевая кислота, токоферол и др.), так и высокомолекулярные соединения (белки плазмы крови) (Говорова Н. Ю. и др., 1989; Halliwell В. et al., 1986).
10

Введение
Основным ферментом специфической АОЗ является супероксид- дисмутаза (СОД).
Наряду с СОД активными компонентами ферментной системы являются церулоплазмин (ЦП), селеносодержащий фермент глютатионпероксидаза, каталаза, а также метионинсульфоксиредуктаза, восстанавливающая метиониновый остаток в активном центре ингибитора протеиназ (Kimbel Р., 1984; Jenkinson S. G., 1984). Интенсивная генерация АФК может приводить к истощению АОЗ, несмотря на синергизм действия ее отдельных компонентов. Поэтому при глубоком оксидативном стрессе включается ферментативная АОЗ, активность которой в норме довольно низкая (Дубинина Е. Е. и др., 1989, 1998).
Антиоксиданты (АО) используются при лечении различных заболеваний. Природные и синтетические АО предупреждают активацию свободнорадикальных реакций, играют существенную роль в активации эффекторных клеток, опосредующих иммунные реакции, поэтому АО могут обладать иммуномодулирующими свойствами (Дубинина Е. Е., 1998; Смирнова Л. Д. и др., 1989). Показано, что основные металлоферменты обеспечивают защиту организма от вирусных и бактериальных инфекций (Дробот И. В., 1992; Туркин В. В., 1994).
С целью уменьшения выраженности ишемических и гипоксических повреждений в лекарственной терапии острой постгипоксической энцефалопатии и сосудистых поражений головного мозга применяются лекарственные препараты, обладающие антиоксидантными и цитопро- текторными свойствами.
В последние годы в клинической практике используются биологически активные вещества с широким спектром фармакологического действия — соединения янтарной кислоты (ЯК) (Ивницкий Ю. Ю. и др., 1998; КондрашоваМ. Н., 1996). Производные ЯК обладают антиоксидантными (АО) и цитопротекторными свойствами (Малюк В. И. и др., 1979; Косенко Е. А. и др., 1994.
Показано, что экзогенная ЯК корригирует метаболический ацидоз и интенсифицирует утилизацию кислорода тканями, что позволяет
11

Цитофлавин в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов
характеризовать действие производных ЯК при циркуляторной гипоксии как антигипоксическое (ВаизовХ. В. и др., 1994; Гуляева Н. В., 1986).
Препарат цитофлавин (ЦФЛ) — комплексный препарат с нейропро- текторным действием. Содержит янтарную кислоту (10%), рибоксин (2%), никотинамид (1%), рибофлавина мононуклеотид натрия (0,2%). Цитофлавин обладает антиоксидантным и антигипоксическим действием, оказывая положительный эффект на энергообразование в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной (АО) защиты.
Цитофлавин активирует окислительно-восстановительные ферменты дыхательной цепи митохондрий, ресинтез макроэргов, способствует утилизации глюкозы и жирных кислот. Препарат обладает антиишеми- ческим действием, улучшает коронарный и мозговой кровоток, ограничивает зону некроза и улучшает метаболические процессы в ЦНС, восстанавливает сознание, рефлекторные нарушения и расстройства чувствительности.

Методы диагностики и оценка тяжести серозных и гнойных менингитов
Методы оценки тяжести поражений головного мозга при серозных и гнойных менингитах
Оценка спонтанной биоэлектрической активности головного мозга по стандартной методике при помощи компьютерной 16-канальной ЭЭГ трехкратно в динамике. Электроэнцефалографическое (ЭЭГ) обследование проводится перед назначением ЦФЛ, через 5-6 дней после начала терапии, после окончания лечения ЦФЛ (11-й день терапии), перед выпиской (выборочно) и при ухудшении состояния.
Методы оценки биохимических и иммунологических показателей
Определение уровня билирубина, креатинина, мочевины, активности трансфераз, клинический анализ крови, анализ мочи производились по стандартным методикам. Антиоксидантный потенциал сыворотки крови (ЦП, ТФ, ЛФ, СОД плазмы, SS/SH-группы) определялся иммуноферментными методами. Определение основных показателей ЦСЖ-цитоз, белок, сахар и определение уровня металлопротеидов ликвора.
Методы оценки клинического состояния пациентов с нейроинфекцией
В период осмотра больного врач-исследователь ежедневно отмечает в медкарте жалобы и объективные данные с оценкой выраженности интоксикации, лихорадки, головных болей, тошноты, рвоты, менингеальных симптомов, наличие побочных реакций на ЦФЛ. Оценка неврологического статуса с помощью шкал неврологического дефицита — ежедневно с 1-го по 21-й день, перед выпиской и при ухудшении состояния.

Комплексная терапия серозных и гнойных менингитов
Необходимыми условиями для успешного лечения больного с менингитом являются:
—	 своевременная и полная диагностика заболевания на момент поступления и в динамике;
—	 комплексность при проведении этиотропной и патогенетической терапии, симптоматической и восстановительной терапии, а также реабилитационных мероприятий.
Этиотропная терапия бактериальных менингитов (антибиотико- терапия) направлена на устранение этиологической причины менингита. Необходимым условием выбора антибиотика для лечения бактериального менингита является проницаемость через гематоэнцефалический барьер. Рациональная антибиотикотерапия предполагает установление этиологии заболевания и определение чувствительности выделенной культуры возбудителя к антибактериальным препаратам. Бактериологические методы позволяют идентифицировать возбудителя по истечении лишь 48-72 ч от момента забора материала, а результаты определения чувствительности культуры возбудителя к антибиотикам — еще через 24-36 ч. Экспресс-диагностические методы не всегда доступны и имеют недостаточную чувствительность. В целом же, по мнению Лобзина Ю. В. с соавторами, «золотой диагностический стандарт», предусматривающий проведение бактериологического исследования, постановку реакции латекс-агглютинации с использованием ЦСЖ и проведение ПЦР-исследования, лишь в 85% случаев позволяет установить этиологическую природу возбудителя бактериального менингита. Все вышеизложенное является убедительным основанием для назначения стартовой эмпирической антибиотикотерапии, основанной на анализе конкретной клинико-анамнестической ситуации. Абсолютное большинство исследователей рекомендуют назначение цефалоспоринов III—IV поколения, а также меропенема в качестве пре
14

Комплексная терапия серозных и гнойных менингитов
паратов стартовой эмпирической антибиотикотерапии. В тех случаях, когда этиология заболевания известна, рекомендуется придерживаться общепризнанных схем рациональной антибиотикотерапии.
Проведение этиотропного лечения предусматривает соблюдение основных его правил — адекватности дозы, длительности и непрерывности курса, сочетаемости антибиотика с другими препаратами. Эффективность антибактериальной терапии повышается при сочетанном использовании препаратов, улучшающих микроциркуляцию и реологические свойства крови в мягкой мозговой оболочке и тканях головного мозга и тем самым повышающих проницаемость гематоэнцефалического барьера для антибиотиков. К ним относятся гепарин, эуфиллин, трентал, лазикс, реополиглюкин и другие.
Учитывая активное развитие вирусологии в последнее время, расширяются возможности этиотропной терапии в группе серозных менингитов, широко применяется этиотропное лечение с использованием специфических противовирусных препаратов, интерферонов и их индукторов. Так, например, в качестве этиотропной терапии при лечении клещевого энцефалита в настоящее время широко используется серотерапия. Наибольшим лечебным эффектом обладает гомологичный иммуноглобулин, титрованный против вируса клещевого энцефалита. Отчетливый терапевтический эффект при своевременном введении наблюдается уже через 12-24 ч.
Препаратом выбора при герпетических менингоэнцефалитах является ацикловир (зовиракс, виролекс). Наилучший эффект наблюдается в том случае, если терапия начата не позднее 3 суток от начала заболевания. Учитывая высокую терапевтическую эффективность ацикловира, особенно на ранних стадиях заболевания, лечение целесообразно начинать, не дожидаясь вирусологического подтверждения диагноза.
Специфическими противовирусными препаратами для лечения ЦМВ-инфекции являются ганцикловир и фоскарнет.
Этиотропной терапии паротитных, энтеровирусных менингитов и менингоэнцефалитов, а также паралитических форм полиомиелита в настоящее время не существует. Приоритетным для лечения этих форм
15

Цитофлавин в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов
менингитов и менингоэнцефалитов является комплекс патогенетических и симптоматических средств.
Основной целью проведения патогенетической терапии при нейроинфекции является восстановление основных жизненно важных функций, купирование синдрома внутричерепной гипертензии и защита центральной нервной системы от гипоксии.
Антигипоксическая терапия при неосложненных формах заболевания заключается в ингаляции увлажненного кислорода. В случаях появления признаков отека мозга — показана интубация больного и перевод на ИВЛ в режиме умеренной гипервентиляции. В случай развития комы только адекватная ИВЛ прежде всего способствует восстановлению кровообращения и перфузионных процессов в головном мозге.
Противошоковая терапия направлена на восстановление остро нарушенного кровотока. Это достигается инфузионной терапией в объеме
4-	6 л при соотношении кристаллоидов и коллоидов 3:1, под контролем ЦВД, осмолярности и электролитного состава плазмы. Обязательным является введение кортикостероидов, в зависимости от тяжести состояния и веса больного дозируется введение допамина.
Дезинтоксикационная терапия проводится для купирования синдрома системного воспалительного ответа, коррекции реологических нарушений и расстройств микроциркуляции. С этой целью в объем ин- фузий, определяемый с учетом водноэлектролитного баланса больного, включают полиионные растворы, реополиглюкин, гемодез, свежезамороженную плазму, альбумин, гепарин, контрикал, инстенон, трентал.
Дегидратационная терапия направлена на купирование синдромов внутричерепной гипертензии и отека и набухания головного мозга. Она проводится с использованием различных групп препаратов — осмодиуретиков, салуретиков, онкодегидротантов, глицерина. Противоотечная терапия помимо дегидратационных препаратов предусматривает использование кортикостероидов, действующих как стабилизаторы гематоэнцефалического барьера.
Метаболическая и нейровегетативная защита мозга направлена на купирование оксидантного стресса и восполнение энергодефицита
16

Комплексная терапия серозных и гнойных менингитов
мозговой и оболочечной ткани. С этой целью, независимо от тяжести состояния, показано раннее назначение антиоксидантной схемы «унитиол + витамин Е + витамин С», витаминов группы В, ноотропила. Для купирования расстройств микроциркуляции и улучшения агрегатных свойств крови назначают кавинтон, трентал, актовегин.
Восполнение энерготрат организма и активация восстановительных процессов являются обязательным условием борьбы с белковокатабо- литными нарушениями, всегда осложняющими течение тяжелых инфекционных заболеваний, в том числе нейроинфекцию. Основной способ восполнения энерготрат — налаживание адекватного энтерального и парентерального питания.
В комплекс лечебных мероприятий входит и иммунокорригирующая терапия. Сопоставление результатов иммунологического обследования и состояния больного определяет показания для назначения иммунотропных препаратов. В клинической практике используют препараты интерферона, индукторы интерферона, иммуномодуляторы и другие.

Применение цитофлавина в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов
Цитофлавин представляет собой сбалансированный комплекс из двух метаболитов (янтарная кислота, рибоксин) и двух коферментов- витаминов — рибофлавина-мононуклеотида (витамин В2) и никотинамида (витамин РР).
В последние годы в клинической практике используются биологически активные вещества с широким спектром фармакологического действия — соединения янтарной кислоты (ЯК) (Ивницкий Ю. Ю. и др., 1998; Кондрашова М. Н., 1996). Производные ЯК обладают антиоксидантными (АО) и цитопротекторными свойствами (Малюк В. И. и др., 1979; Косенко Е. А. и др., 1994). В качестве АО производные ЯК (сукцинат натрия, янтарный эликсир и др.) используются при лечении и профилактике заболеваний сердечно-сосудистой и эндокринной систем, органов дыхания, при экзогенных интоксикациях (Гуляева Н. В. 1996; Джарвис Д. С., 1981; Ивницкий Ю. Ю. и др., 1998; Domingo J. L. et al, 1988; Zhang Т. M. et al., 1994).
Показано, что экзогенная ЯК корригирует метаболический ацидоз и интенсифицирует утилизацию кислорода тканями, что позволяет характеризовать действие производных ЯК при циркуляторной гипоксии как антигипоксическое (Ваизов X. В. и др., 1994; Гуляева Н. В., 1986).
У рибофлавина установлено прямое антигипоксическое действие, связанное с увеличением активности флавинредуктаз и восстановлением уровня макроэргов — АТФ и креатинфосфата, и антиоксидантные свойства, обусловленные восстановлением окисленного глутатиона (Boxles Н., 1997).
Рибофлавин стимулирует утилизацию сукцината, активируя систему митохондриального транспорта дикарбоновых кислот цикла Кребса через глицерофосфатный «челночный» механизм, а янтарная кислота
18

Применение цитофлавина в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов
повышает трансмембранный потенциал, стимулируя транспорт рибофлавина через мембраны.
Известно, что при гипоксии для восстановления дыхательной цепи митохондрий необходима активация всех звеньев, как флавинат-, так и никотинамидадениндинуклеотид-зависимых путей. Введение одного из фрагментов NAD — никотинамида активирует NAD-зависимые ферменты клеток, в том числе и антиоксидантные системы, защищающие мембраны клеток от разрушения радикальными частицами (Kishi Т., Takashi Т., Usiu A., Okamoto Т., 1999).
Никотинамид также является селективным ингибитором образующегося при ишемии фермента поли-АДФ-рибозилсинтетазы, приводящего к дисфункции внутриклеточных белков и последующему апопто- зу клеток (Thiermermann С., Bowes J., Myint F. P., 1997).
Антиоксидантное действие рибоксина реализуется целым рядом взаимосвязанных метаболических путей: 1) активацией синтеза NAD в митохондриях из никотинамида, где рибоксин выступает в качестве донора рибозы; 2) стимуляцией анаэробного гликоза с образованием лактата и NAD; 3) ингибированием фермента ксантаноксидазы и подавлением радикальных процессов (Дунаев В. В., Тишкин В. С., Евдокимов Е. И., 1989).
Таким образом, можно сделать вывод, что цитофлавин обладает механизмами лечебного действия, которые делают его перспективным препаратом в терапии гипоксических состояний головного мозга различной этиологии, в том числе и при нейроинфекции. Принципы биохимической коррекции тканевого компонента транспорта кислорода и последствий гипоксических нарушений, таких как активация перекисного окисления липидов, дезинтоксикационные свойства цитофлавина свидетельствуют о перспективности его использования.

Инструкция по применению препарата цитофлавин
Цитофлавин применяют у взрослых в терапии:
1)	 дисциркуляторной энцефалопатии 1-2-й стадии,
2)	 токсической и постгипоксической энцефалопатии при острых и хронических отравлениях и эндотоксикозах.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Цитофлавин применяется только внутривенно капельно в разведении на 200-400 мл 5-10% раствора глюкозы, 0,9% раствора натрия хлорида или очень медленно струйно в разведении с 10 мл воды для инъекций.
1.	 При дисциркуляторной энцефалопатии препарат вводится в объеме 10 мл на введение один раз в сутки в течение 10 дней.
2.	 При токсической и постгипоксической энцефалопатии препарат вводится в объеме 10 мл на введение два раза в сутки через 8-12 часов в течение 5 дней. При коматозных состояниях разовую дозу препарата увеличивают до 20 мл на введение.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Возможно снижение уровня глюкозы в крови. При быстром струйном введении возможно появление чувства жара и быстро проходящего чувства сухости во рту.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Индивидуальная непереносимость компонентов препарата. У больных, находящихся в критическом состоянии на искусственной вентиляции легких, не рекомендуется введение препарата при снижении парциального напряжения кислорода в артериальной крови менее 60 мм рт. ст.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
У лиц, предрасположенных к снижению уровня глюкозы крови (сахарный диабет, острый и хронический панкреатит) применение препарата должно проводиться под контролем глюкозы крови.

Методика проведенного клиниколабораторного исследования по изучению эффективности применения цитофлавина в практике лечения нейроинфекций у взрослых пациентов
Сотрудниками кафедры микробиологии, иммунологии и инфекционных болезней НовГУ проведено открытое, рандомизированное исследование с клиническим контролем (в сравнении с препаратом ноотропилом) на базе ММУ «Новгородская инфекционная больница». В исследованиях участвовали больные с тяжелым и среднетяжелым течением нейроинфекций (менингиты, менингоэнцефалиты). Группы больных:
1-я группа (основная) — 30 человек, больных нейроинфекциями, получающих на фоне базисной терапии инфузии ЦФЛ;
2-я группа (контрольная) — 30 больных нейроинфекциями на базисной терапии в сочетании с парентеральным введением но- отропила.
Лекарственный препарат цитофлавин применялся в лечении больных с серозными и гнойными менингитами для коррекции токсических и гипоксических энцефалопатий. Оценку эффективности применяемых препаратов проводили под контролем динамики клинической картины серозных и гнойных менингитов, функционального состояния ЦНС, клинико-биохимических показателей крови и ликвора, антиоксидант- ного потенциала сыворотки крови.
В период осмотра больного врач-исследователь ежедневно отмечал в медкарте жалобы и объективные данные с оценкой выраженности интоксикации, лихорадки, головных болей, тошноты, рвоты, менингеальных симптомов, наличие побочных реакций на ЦФЛ. Оценка неврологического
21

Цитофлавин в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов
статуса с помощью шкал неврологического дефицита — ежедневно с 1-го по 21-й день, перед выпиской и при ухудшении состояния.
Функциональное состояние ЦНС оценивали по параметрам спонтанной биологической активности головного мозга (ЭЭГ-исследование) при помощи компьютерной 16-канальной ЭЭГ. Исследования ЭЭГ проводили трехкратно в динамике. Исходные данные ЭЭГ при поступлении в стационар, перед назначением ЦФЛ; затем через 5-6 дней после начала терапии; после окончания лечения ЦФЛ (11-й день терапии); перед выпиской (выборочно) и при ухудшении состояния. Анализ амплитудно-частотных параметров спонтанной активности проводили по стандартной процедуре. Оценивали среднюю амплитуду и спектральный состав ЭЭГ в каждом отведении.
Определение уровня билирубина, креатинина, мочевины, активности трансфераз, клинический анализ крови, анализ мочи производились по стандартным методикам. Антиоксидантный потенциал сыворотки крови (ЦП, ТФ, ЛФ, СОД плазмы, SS/SH-группы) определялся иммуно- ферментными методами.
Производилось определение основных показателей ЦСЖ — цитоз, белок, сахар (стандартные методики) и определение уровня металлопротеидов ликвора (метод иммуноферментного анализа).
Забор крови для исследований производили из центральных вен при поступлении больных в стационар до введения цитофлавина, на 5-й день терапии ЦФЛ, на следующий день после окончания курса ЦФЛ (10-11-й день), перед выпиской из стационара.
Цитофлавин вводился внутривенно капельно по 10 мл стерильного раствора на 5% глюкозе (200-300 мл) 2 раза в день в течение 10 дней подряд.
Базисная терапия включала: парентеральное введение антибиотиков (пенициллин или левомицетин сукцинат), инфузионную терапию (физ. раствор, 5% раствор глюкозы), витамины В1, В6 и С, эуфиллин, при необходимости мочегонные (лазикс, маннитол), глюкокортикоидные гормоны (преднизолон), 5% раствор ноотропила внутривенно капельно по 10 мл 2 раза в день в течение 10 суток.

Результаты проведенного исследования. Эффективность использования цитофлавина
Среди основной группы (леченные цитофлавином) больных нейроинфекциями 11 человек были с серозным менингитом (СМ), 8 — с бактериальным (гнойным) менингитом (ГМ), клещевой энцефалит (КЭ), менингеальная форма — у 6 больных. По тяжести: тяжелое течение — 7 (2 — умерло, в т. ч. 1 — с менингеальной формой КЭ, 1 — с ГМ), средней тяжести — 16 и легкое течение у 2 больных. Сходное распределение было и среди больных контрольной группы.
Инъекции ЦФЛ хорошо переносились больными, аллергических реакций не было. На фоне лечения ЦФЛ у 25 больных нейроинфекциями быстрее проходили основные клинические симптомы болезни по сравнению с контрольной группой: симптомы интоксикации (слабость, нарушение сна, снижение аппетита) и менингеальные знаки достоверно быстрее проходили на фоне лечения ЦФЛ, меньше сказался прием ЦФЛ на продолжительности лихорадки и тошноты, рвоты (табл. 1). Через 7 дней после госпитализации интоксикация сохранялась у 20% больных, леченных ЦФЛ и у 50% лиц в контрольной группе; менингеальные симптомы сохранялись в 15 и 45% соответственно.
При анализе гемограммы оказалось, что назначение ЦФЛ не влияло на содержание эритроцитов, гемоглобина, СОЭ в ОГ и КГ и после лечения их значения были сопоставимы. Содержание лейкоцитов до лечения в ОГ было 12,010/л, КГ — 13,МО/л после лечения — 7,2 и 9,5-10/л, соответственно. Продолжительность госпитализации больных составила для ОГ — 51 койко-день, для КГ — 59 койко-дней.
Интерес представляла динамика санации ЦСЖ у больных нейроинфекциями в зависимости от вида терапии (табл. 2). Так, в группе больных с бактериальными (ГМ) менингитами цитоз до лечения составлял 3453 клетки в 1 мкл ЦСЖ (100% нейтрофилы), белок — 3,3 г/л. После курса ЦФЛ на 10-12-й день от начала лечения цитоз у больных
23

Цитофлавин в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов
ОГ составил 21 кл./мкл (100% лимфоциты), белок — 0,33 г/л, в группе больных КГ — 47 кл./мкл (лимфоциты 93%, нейтрофилы 7%), белок — 0,4 г/л.
Таблица 1
Продолжительность клинических симптомов
у больных нейроинфекциями на фоне лечения цитофлавином
Симптомы	Число больных и сроки исчезновения симптомов (день госпитализации)	
	1-3-й день	4-6-й день	7-й день и позже	
	ОГ	КГ	ОГ	КГ	ОГ	КГ	
Лихорадка	11 (45%)	6 (30%)	9 (35%)	10 (50%)	5 (20%)	4 (20%)	
Симптомы интоксикации	8 (30%)	3 (15%)	12 (50%)	7 (35%)	5 (20%)	10 (50%)	
Головная боль	6 (20%)	2(10%)	13(55%)	8 (40%)	6 (25%)	10 (50%)	
Тошнота, рвота	19 (75%)	15(75%)	6 (25%)	4 (20%)	0	1 (5%)	
Менингеальные симптомы	7 (25%)	3 (15%)	14(60%)	8 (40%)	4(15%)	9 (45%)	
Обозначения: ОГ — основная группа (ЦФЛ); КГ — контрольная группа.
Таблица 2
Динамика санации ЦСЖ у больных нейроинфекциями с учетом вида терапии
Показатели ЦСЖ в норме	Показатели ЦСЖ после лечения	
	Серозные менингиты	Гнойные менингиты	
	ОГ (ЦФЛ)	КГ	ОГ (ЦФЛ)	КГ	
Цитоз (до 5 кл./мкл)	21 кл./мкл	47 кл./мкл	19 кл./мкл	53 кл./мкл	
Белок (0,16-0,33 г/л)	0,33 г/л	0,4 г/л	0,33 г/л	0,33 г/л	
Обозначения: ОГ — основная группа (ЦФЛ); КГ — контрольная группа.
Следовательно, содержание клеток в 1 мкл ЦСЖ в ОГ было достоверно ниже и ЦСЖ санировалась быстрее по сравнению с КГ лиц. Причем у одного больного ОГ повышенный цитоз сохранялся после 10-го дня лечения (190 кл./мкл, лимфоциты — 82%, нейтрофилы — 8%), в то время как повышенный цитоз в КГ был у 3 больных.
24

Результаты проведенного исследования. Эффективность использования цитофлавина
При вирусных менингитах цитоз до лечения был 120 кл./мкл ЦСЖ (лимфоциты — 92%, нейтрофилы — 8%), белок 0,33 г/л. После лечения ЦФЛ на 10-12-й день у больных ОГ лимфоцитарный цитоз был 19 кл./мкл, в КГ (базисная терапия) — 53 кл./мкл, белок в обеих группах был 0,33 г/л. В целом в ОГ (получали ЦФЛ) после 10-12-го дня терапии повышенный цитоз сохранялся у 2 больных (8%), а в КГ — у 6 больных (30%). Таким образом, назначение ЦФЛ способствовало более доброкачественному клиническому течению нейроинфекций, быстрее нормализовался качественный и количественный состав ЦСЖ.
Клинико-электроэнцефалографические сопоставления у больных нейроинфекциями с учетом вида терапии ЭЭГ-исследования проведены 17 больным (ОГ), которым в лечении использовали внутривенное капельное введение цитофлавина, и 20 больным, получавшим только базисную терапию (КГ).
Летальность в ОГ больных (получавших ЦФЛ) - 2 пациента с крайне тяжелым течением менингоэнцефалита (они умерли, соответственно, на 4-й и 7-й день болезни). На фоне коматозного состояния у обоих больных на ЭЭГ регистрировались грубые общемозговые нарушения электроактивности в виде распространенной синхронизированной дельта-активности, свидетельствующей о дисфункции бульбарных отделов ствола мозга, отсутствие реакции на функциональные нагрузки, низкая амплитуда.
17 больных ОГ с СМ, средний возраст 25 лет, поступили в стационар на 1-5-е сутки болезни. Сознание было сохранено у 15, сопор у 2 (поступили в поздние сроки болезни, умерли). При люмбальной пункции у всех больных ликворологическое давление было повышено (ЦСЖ вытекала частыми каплями). Неврологический статус: у 8 больных отмечалась неврологическая микросимптоматика в виде нистагма, симптомов орального автоматизма, симптома Бабинского, повышение рефлексов и анизорефлексия, у одного больного - легкий нижний парапарез, у 1- периферический парез лицевого нерва.
На фоне лечения ЦФЛ состояние улучшилось на 5-й день герапии, неврологическая симптоматика исчезла на 5-6-й день (за исключением
25

Цитофлавин в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов
одного больного со стойким симптомом пареза VII пары черепно-мозговых нервов), что коррелировало с улучшением функционального состояния головного мозга по ЭЭГ. Каждому пациенту выполнена компьютерная 16-канальная ЭЭГ трехкратно в динамике. Анализ ЭЭГ позволил выделить 3 типа изменений ЭЭГ.
1.	 Гиперсинхронный тип ЭЭГ с большим количеством синхронных патологических медленных и острых форм активности, преимущественно высокой амплитуды, свидетельствующих о дисфункции и ирритации стволовых структур средних и нижних отделов ствола мозга, — наиболее тяжелые случаи менингоэнцефалитов у 6 больных.
2.	 Снижение амплитуды, десинхронизация, отсутствие ритма, распространенная частая и острая активность — как свидетельство ирритативных процессов в ЦНС (4 больных).
3.	 Дезорганизованная низкоамплитудная активность, чередующаяся с пароксизмальными билатеральными вспышками синхронной, заостренной высокоамплитудной подобной активности, полиморфной активности — как проявление дисфункции срединностволовых структур, синхронизированная активность — признак ликвородинамических нарушений (5 больных).
Аналогичные соотношения нарушений ЭЭГ отмечались и в контрольной группе больных.
При сопоставлении записей ЭЭГ в динамике на фоне лечения ЦФЛ отмечалась отчетливая положительная ЭЭГ-динамика уже на 5-й день терапии и дальнейшее улучшение функционального состояния головного мозга на 10-й день лечения ЦФЛ в виде уменьшения медленноволновой и пароксизмальной активности, появления и увеличения индекса ритма, восстановления его пространственного распределения, адекватных реакций на функциональные нагрузки.
В контрольной группе улучшение ЭЭГ-показателей происходило достоверно медленнее и в меньшей степени (10-12-е дни базисной терапии), что соответствовало полученным клиническим результатам.
26

Результаты проведенного исследования. Эффективность использования цитофлавина
Одним из показателей оценки эффективности терапии больных с нейроинфекциями являлось изучение состояния АОС по содержанию основных металлопротеидов в сыворотке крови и ЦСЖ — трансферрина (ТФ), церулоплазмина (ЦП), лактоферрина (ЛФ) и СОД. Эти же показатели были использованы для оценки эффективности проводимой специфической АО терапии при лечении больных.
Показано, что до лечения уровень сывороточного ТФ был снижен, а остальных МП значительно повышен. После терапии ЦФЛ ТФ повышался до нормы, а содержание ЛФ, ЦП и СОД оставалось несколько выше нормы. Учитывая, что между двумя обследованиями больных прошло всего 10-12 дней, такие показатели МП в сыворотке крови возможны только благодаря выраженному антигипоксическому и антиоксидантному действию цитофлавина, который, являясь производным янтарной кислоты, оказывает положительный эффект на систему мононуклеарных фагоцитов (СМФ), уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты.
В контрольной группе больных на фоне базисной терапии (на 10- 12-е дни) отмечались разнонаправленные изменения содержания сывороточных МП. Так, уровень ТФ понизился еще на 6,7%, ЛФ — повысился на 11,3%. Незначительно снизилось содержание ЦП, а СОД плазмы повысилась на 3,5%. При исследовании содержания МП в ЦСЖ до лечения выявлены те же закономерности, что в сыворотке крови. Так, уровень ТФ был пониженным, а остальных МП повышенным по сравнению с нормой. После курса ЦФЛ содержание ТФ повысилось до нормы, а уровни остальных МП понизились до нормальных величин. Следует отметить, что средние концентрации изученных МП в ЦСЖ были значительно выше, чем в сыворотках крови, за исключением ЦП, уровень которого был таким же, как в сыворотке крови, а после лечения снижался. Повышенное содержание МП в ЦСЖ можно объяснить более высокой степенью защиты ЦНС как наиважнейшего органа жизнеобеспечения человека. Полученные данные свидетельствуют о том, что основным антиоксидантом сыворотки крови является ЦП в отличие от ЦСЖ, где эта функция принадлежит СОД плазмы.
27

Цитофлавин в комплексной терапии серозных и гнойных менингитов
Динамика МП в ЦСЖ после базисной терапии существенно отличалась от показателей МП у больных после лечения ЦФЛ. Уровень ТФ повысился всего на 13,5%, ЛФ и ЦП — понизился на 3%, а СОД плазмы повысился на 2,4%. Полученные результаты свидетельствуют о сохраняющемся воспалении и оксидативном стрессе на уровне основных структур ЦНС, что коррелировало с клиническим течением болезни.
Механизм снижения ТФ тот же — развитие острой фазы воспалительного ответа. Увеличение уровня ИЛ-1 способствует освобождению ЛФ нейтрофилами, именно ЛФ захватывает железо и ведет к гипосидеремии. Можно предположить, что снижение уровня сывороточного железа, сопровождающее развитие многих воспалительных заболеваний, и приводит к уменьшению концентрации трансферрина. Возможно, и медьсвязывающий белок участвует в этом процессе, так как обладает выраженными ферроксидазными свойствами: он окисляет Fe2+ Fe3+, которое и встраивается в молекулу апотрансферрина (Дробот И. В., 1992).
Лактоферрин играет важную роль в межклеточной кооперации фагоцитирующих клеток. Рецепторы к ЛФ обнаружены на моноцитах, макрофагах, нейтрофилах, активированных Т-лимфоцитах, а также В- лимфоцитах (Naidu А., 1991). Поглощение ЛФ мононуклеарными фагоцитами угнетает их способность к образованию гидроксильного радикала и защищает клетки от аутопероксидации мембраны. ЛФ является маркером специфических гранул нейтрофилов, на внутренней мембране которых находится набор рецепторов этих клеток (Кокряков В. Н., 1988). Секреция ЛФ из специфических гранул сопровождается активацией рецепторного поля клетки за счет встраивания белков-рецепторов в наружную мембрану нейтрофильных гранулоцитов. В то же время нарушение бактерицидной функции нейтрофилов связывают со снижением активности ЛФ. Недостаток железа и железосвязывающих белков (ТФ, ЛФ) затрудняет иммунный ответ и функции лимфоцитов.
Включение цитофлавина в комплексную терапию нейроинфекций способствовало достоверному и более значительному по сравнению с базисной терапией повышению ТФ, снижению ЛФ, ЦП и СОД. Иными
28

Результаты проведенного исследования. Эффективность использования цитофлавина
словами, цитофлавин (внутривенно капельно) оказывал выраженное корригирующее влияние на содержание металлопротеидов, способствовал более выраженной стабилизации антиоксидантного потенциала сыворотки крови и ЦСЖ (по сравнению с базисной терапией), что сопровождалось улучшением клинического статуса больных.
Предложенный комплекс лабораторных показателей не только характеризует состояние системы антиоксидантной защиты организма, но и позволяет объективно оценить результаты проводимой специфической антиоксидантной терапии.

Выводы
Таким образом, отмечена хорошая клиническая переносимость и безвредность, а также высокая терапевтическая эффективность нового отечественного препарата цитофлавина при лечении нейроинфекций.
1.	 Инфузии цитофлавина хорошо переносятся больными нейроинфекциями, сочетаются с основными лекарственными средствами. На фоне цитофлавина отмечается достоверное сокращение продолжительности основных клинических синдромов нейроинфекций.
2.	 Цитофлавин способствовал ускоренной нормализации (на 5-й день лечения) изменений ЭЭГ (по сравнению с базисной терапией, после 10-12-го дня), а именно: появлялся и увеличивался индекс альфа-ритма и достоверно уменьшалось количество патологических дельта- и тета-форм, что коррелировало с клиническим улучшением.