КОМПАС ЗДОРОВЬЯ

[Fantominka]

Нужно ли бояться клинических испытаний

«В медицинских исследованиях,
с участием человека в качестве их объекта,
благополучие объектов исследования
должно иметь приоритет
над интересами науки и общества»
Хельсинкская декларация всемирной
медицинской ассоциации,
Хельсинки, 1964 г.

Тема клинических испытаний по-прежнему является дискуссионной. Порой звучит мнение, что их главная идея заключается в том, что «западные фармкомпании цинично обкатывают на российских пациентах недоделанные лекарства, пользуясь попустительством российских властей». Попробуем разобраться в вопросе, пользуясь открытыми источниками.

* * *

Любое лекарство, прежде чем оказаться на прилавке в аптеке, проходит сложный путь. Возникнув однажды в голове ученого в виде идеи или формулы, оно несколько лет в лаборатории проходит через различные метаморфозы, пока не примет окончательную форму и не приобретет желаемую активность и направленность.

Взять, к примеру, аспирин (ацетилсалициловую кислоту), который способен облегчить симптомы мигрени и лихорадки. Эти лечебные свойства связаны с тем, что молекула аспирина способна влиять на работу фермента циклооксигеназы, играющего важную роль в синтезе простагландинов и тромбоксанов. В результате приема аспирина выработка в организме простагландинов и тромбоксанов замедляется, что и приводит к уменьшению приступов боли. Хотя сама ацетилсалициловая кислота была впервые получена еще в середине XIX века, механизм действия аспирина был детально описан только в 1970-х годах.

Сегодня путь создания новых лекарств гораздо более рационален. Обмен научной информацией происходит практически мгновенно. Роботизированные станции способны одновременно проверять активность десятков тысяч соединений. Прогресс в биологических науках привел к созданию огромной, постоянно дополняющейся картины работы организма на уровне отдельных молекул. Тем не менее, в настоящее время путь успешного соединения от идеи до прилавка занимает в среднем 14 лет [ 1 ]. Из этих лет на исследования отводится только 4 года максимум. Остальное время занимает доклиническое тестирование, клинические испытания и регистрация готового препарата.

В результате более 99% многообещающих научно-исследовательских разработок оказываются отринуты на каком-либо этапе. Причин для выбраковывания может быть много: дороговизна производства, нестабильность или недостаточная эффективность или потенциальная опасность вещества для организма человека. Клинические испытания занимают в среднем не меньше половины всего времени, отведенному лекарству на рождение.

Необходимость клинических испытаний (этот же процесс известен под названием клинические исследования) стала очевидна в середине прошлого века. Широкую известность получила история талидомида.

Талидомид – лекарственное средство с успокаивающим и легким снотворным действием. В 1955 году, когда известная немецкая фармацевтическая компания начала его массовое распространение, талидомид получил много превосходных отзывов от людей, которые его принимали, за его способность без видимых побочных эффектов вызывать глубокий естественный сон. Главный акцент в рекламной компании этого препарата делался на его безопасности, что в то время было редкостью для снотворных.

Всего за 5 лет талидомид распространился по всему миру. И тогда разыгралась трагедия. Оказалось, что прием талидомида во время беременности, особенно на ранних сроках, провоцирует серьезные дефекты при развитии плода. За пять лет по различным оценкам во всем мире родилось от 8 000 до 12 000 детей с врожденными уродствами, из них около половины не погибли в раннем возрасте, оставшись инвалидами на всю жизнь.

Из этой истории человечество извлекло урок.
Во-первых, стало очевидно, что невозможно выпустить на открытый рынок лекарственное средство, не проверенное со всех сторон.
Во-вторых, стало ясно, что процесс создания нового лекарства необходимо регламентировать, и нужно внести порядок в хаотический процесс разработки и внедрения новых фармацевтических продуктов.
В третьих, все поняли, что при проверке новых лекарственных препаратов, после стадий исследований в пробирке и на животных, обязательны подробные исследования действия препарата на организм человека.
И, в-четвертых, исследования с участием людей как объектов, должны быть этически отрегулированы. В результате родилась Хельсинская декларация Всемирной медицинской ассоциации 1964 г.

Этот документ с тех пор претерпел несколько изменений и дополнений, но основополагающие его принципы остались незыблемы. В нем констатируется, что медицинский прогресс невозможен без исследований, которые на конечном этапе включают эксперименты с участием людей в качестве их объектов. При этом такие эксперименты должны быть основаны на глубоком знании научной литературы по данному вопросу, на данных лабораторных исследований, и экспериментах на животных.

И, пожалуй, главное. Медицинские исследования оправданы, только если важность поставленной цели оправдывает тот риск и дискомфорт, которым подвергнется объект исследования, а также, если вероятность того, что их результаты принесут пользу той категории лиц, с участием которой проводится исследование, достаточно высока.

Через непродолжительное время стандарты Хельсинкской декларации были приняты к руководству в большинстве развитых стран. Поскольку в этом документе содержатся в основном этические принципы проведения клинических исследований, возникла необходимость в практической стандартизации клинических исследований, и на свет появился «стандарт качества клинических испытаний» (ICH/GCP – Good clinical practice).

GCP – международный этический и научный стандарт качества планирования, подготовки, проведения, документирования и представления результатов клинических исследований с участием людей, принятый для обязательного руководства и в России (стандарт отрасли ОСТ-42-511-99, утв. Минздравом РФ 29 декабря 1998 г.)

Клинические исследования принято подразделять на фазы, с первой по четвертую. Фаза I имеет первичную цель проверить безопасность и переносимость препарата. Ее обычно проводят на небольшой группе (до 30 человек) здоровых мужчин старше 18 лет, которые дали добровольное согласие участвовать в исследовании. В России это самый редкий тип исследований, по данным Synergy Research Group [3], в 2007 г. всего 5% всех исследований, одобренных Росздравнадзором, относилось к этому типу. Если исследования первой фазы показали, что препарат безопасен и производит ожидаемый эффект, можно начинать исследования фазы II.

Во второй фазе уже участвуют десятки-сотни человек, в лечении которых исследуемый препарат может оказаться эффективным. Здесь проводится анализ побочных реакций, и оценка соотношения риска и эффективности в лечении. При благоприятном сочетании этих параметров лекарственное средство может быть одобрено для широких испытаний фазы III.

В этих исследованиях участвуют многие сотни – тысячи человек. Проводится детальная, статистически значимая оценка эффективности препарата, глубокий анализ всех обнаруженных побочных реакций. Именно для получения достоверной оценки эффективности и обнаружения побочных реакций, имеющих вероятность проявления меньше процента, и необходимо привлечь для таких исследований тысячи людей. Данные, полученные на этом этапе, обычно оказываются достаточны для получения лицензии на производство и внедрение препарата. Исследования III фазы в прошлом году составили 49% всех исследований, одобренных для проведения в России.

Наконец, IV фаза представляет собой исследования лекарственных средств, лицензированных и уже находящихся на рынке. В них могут участвовать десятки тысяч людей. Здесь препарат часто сравнивается с уже имеющимися на рынке аналогами с целью изучения экономической целесообразности его производства, проводится поиск редких побочных проявлений.

К слову сказать, побочные эффекты не обязательно представляют собой неприятности со здоровьем. Например, силденафил – ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа, был изначально синтезирован химиками из компании Пфайзер с целью устранения симптомов гипертонии. Но во время первой фазы испытаний оказалось, что действие препарата на сердце выражено не явно. В то же время обнаружилось явное действие на другой орган, и в результате в 1998 году силденафил вышел на рынок США под названием Виагра.

Для того, чтобы выявить специфическое действие исследуемого препарата, в клинических испытаниях обычно вводят контрольную группу.

Контрольная группа людей проходит все процедуры наравне с исследуемой группой, но принимает другой препарат. Исследование называется слепым, если препарат сравнения выглядит так же как исследуемый препарат, и человек не знает, что из них он принимает.

Двойное слепое исследование означает, что этой информацией не обладает даже врач, который проводит исследование. Распределение участников исследования по этим группам часто проводится случайным образом в процессе рандомизации.

Проведение слепых рандомизированных клинических исследований во многих центрах (а лучше и во многих странах) одновременно позволяет исключить влияние огромного числа субъективных факторов и получить достоверные данные по эффективности препарата.

Препаратом сравнения может оказаться плацебо. Плацебо выглядит так же, как исследуемый препарат, но абсолютно нейтрально по составу и не обладает никаким собственным действием.

Применение плацебо вызывает наибольшую этическую озабоченность. Прежде чем обсуждать плацебо, следует обратиться к Хельсинкской декларации.

В примечании к параграфу 29 написано следующее: «Использование плацебо-контролируемых исследований требует крайней степени осторожности, и по общему правилу эта методология должна применяться только в отсутствие терапии с доказанной эффективностью. Она может быть приемлема в случае, если в силу веских или научно обоснованных методологических причин его использование необходимо, либо если речь идет об исследовании незначительного заболевания и пациенты, получающие плацебо, не подвергнутся дополнительному риску серьезного или необратимого ущерба для здоровья».

На практике эти требования означают, что если есть возможность, плацебо не используется, а в качестве препарата сравнения оказывается лекарственное средство с уже описанными свойствами, весьма вероятно, лицензированное для использования. Использование препаратов сравнения по ходу клинических исследований гарантирует появление в аптеках лекарств, более эффективных и менее рискованных с точки зрения возможных побочных эффектов, чем те, что уже находятся в продаже.

* * *

Для проведения международных многоцентровых рандомизированных исследований требуются значительные финансовые ресурсы. Как правило, ими обладают фармацевтические компании-гиганты. В последние 15 лет большая фарминдустрия открыла Россию как перспективное поле для клинических исследований.

По данным Росздравнадзора, с января 2004 по июль 2007 года 305 иностранных компаний инициировали в России 1003 многоцентровых исследования (данные есть на сайте http://www.roszdravnadzor.ru ).

В первом полугодии 2007 года Управление по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США одобрило восемь лекарственных препаратов, которые прошли испытания в России.

Проведение клинических испытаний регулируется федеральным законом о лекарственных средствах и приказами министерства здравоохранения. На 9 января 2008 года общее число медицинских учреждений, аккредитованных для проведения клинических исследований, составило 854 [4], причем за год прирост этого показателя составил 21%.

В основном исследовательские центры находятся в Москве и Санкт-Петербурге, но также значительное их количество присутствует в Казани, Новосибирске, Воронеже, Нижнем Новгороде, Екатеринбурге. Заболевания, которые подвергаются изучению, в основном относятся к онкологии (21%), заболеваниям сердечно-сосудистой системы (13%) и к эндокринным нарушениям (11%). Общий объем рынка клинических исследований в России составляет до 300 млн долларов США.

Крупные фармкомпании расширяют бизнес клинических исследований в России. С одной стороны, этому способствует либерализация экономики. С другой, Россия – страна с высокой численностью населения, высококвалифицированными врачами, огромным числом больниц, но неповоротливой системой здравоохранения и лекарственного обеспечения.

В России приблизительно 9500 больниц, суммарно на 1,6 млн. больничных коек. Из них приблизительно 800 учреждений участвовали когда-либо в клинических исследованиях. В 2006 г. в клинические исследования было вовлечено 42000 больных [5]. Увеличение количества исследовательских центров выгодно фармкомпаниям, потому что это ускоряет поиск и набор пациентов в исследования, а значит, уменьшает время получения лицензии на препарат. В условиях острой конкуренции, которая наблюдается на фармацевтическом рынке, этот фактор может стать решающим в выживании компании, если вспомнить, что в рождении лекарства основное время отводится клиническим испытаниям.

Иногда можно встретить мнение, что суть бизнеса в том, что «западные фармкомпании цинично обкатывают на российских пациентах недоделанные лекарства, пользуясь попустительством российских властей». Попробуем разобраться в вопросе, пользуясь открытыми источниками.

Возьмем для примера Интернет ресурс clinicaltrials.gov. На главной странице сайта написано, что база данных объединяет более 56 000 клинических испытаний, проводимых в 155 странах мира. Поиск сочетания «Рак и США» выдает 12643 отклика. «Рак и Россия» – 242. Вообще, дизайн ресурса прозрачно намекает на то, что предназначен он, прежде всего, для пациентов.

На сайте кратко обрисовывается сфера клинических исследований, и подробно – поиск исследований, которые проводятся в настоящее время с описанием критериев набора пациентов. Нетрудно догадаться, что нацелен он на то, чтобы человек мог найти исследование для себя и своего заболевания, где он сможет бесплатно попробовать последние медицинские разработки, и, быть может, у него появится дополнительный шанс. Кроме того, очевидно, что в США эта сфера развита намного лучше, чем в России.

Бесплатный доступ к лекарствам последнего поколения – вопрос, не менее актуальный в России. Взять, например, инфликсимаб (рыночное название ремикейд). Это иммунодепрессант, эффективный при псориазе, ревматоидном артрите, язвенном колите. Упаковка 100 мг стоит в Интернет аптеках примерно тысячу евро. Посмотрим, например, тут: eapteka.ru/goods/drugs/immunology/immunodepressant/?id=204642

Пишут, что «Начальная разовая доза препарата Ремикейд 3 мг/кг веса, через 2 и 6 недель вводят повторно в той же дозе, затем – каждые 8 недель, общее число введений – 5-6.

При болезни Крона – однократно 5 мк/кг веса, повторно препарат Ремикейд вводят через 2 и 6 нед после первой инъекции».

Считаем на человека массой 60 кг, получаем 180 мг за одно введение, всего 6 введений, необходимо примерно 1000 мг. Там же написана цена: 34 239 рублей за 100 мг. Значит, полный курс стоит примерно 342 000 рублей.

Поиск по блогам в blogs.yandex.ru выдает дневник пользователя, который участвовал в России в клинических испытаниях этого препарата.

Поиск «Инфликсимаб и Россия» на clinicaltrials.gov показывает одно завершенное исследование. Скорее всего, список не полный, потому что этот Интернет ресурс поддерживается американской организацией здравоохранения. К сожалению, пока нет общеизвестного российского ресурса с аналогичной функцией.

Во время клинического исследования все лечебные процедуры предоставляются пациентам бесплатно. Стандарт качественной клинической практики подразумевает, что любой человек, который будет участвовать в исследовании, до приема исследуемого лекарственного средства пройдет полное медицинское обследование. Затем, по окончании исследования, полное медицинское обследование повторяется. Это позволяет оценить, каким образом участие в клиническом испытании повлияло на здоровье пациента.

Типичная процедура вовлечения пациента в клиническое испытание такова. Пациент приходит с жалобой к врачу, а врач, убедившись на основе описания симптомов, что пациент отвечает определенным критериям, предлагает ему участие в исследовании.

Важнейший элемент этого предложения оговорен в Хельсинкской декларации, в стандарте качественной клинической практики и в российском законодательстве и состоит в получении информированного согласия.

Интересно, что процедура получения информированного согласия появилась в результате Нюрнбергского процесса в 1947 году. Тогда перед судом предстали 20 нацистских врачей, ответственных за опыты над узниками концентрационных лагерей, проводимых против их воли. С тех пор участие людей в любых медицинских экспериментах возможно только после их добровольного согласия.

По стандарту качественной клинической практики, на руки пациенту для ознакомления выдается информация, посвященная исследованию. Она должна быть написана простым понятным языком, с минимумом терминов, и должна содержать описание целей исследования, задач, вероятных рисков и компенсаций за возможный ущерб. В форме информированного согласия должно быть указано, является ли исследование плацебо-контролируемым, слепым и рандомизированным, и к какой фазе относится.

Здесь полезно вспомнить, что чем позднее фаза, тем безопаснее препарат. В ней обязательно есть пункт о том, что на любой стадии исследования участник может от него отказаться.

Форму информированного согласия подписывает врач, отвечающий за проведение исследования в данной организации, и один экземпляр данной формы обязательно остается в руках у пациента, в качестве доказательства.

Если, например, пациенту просто предлагают за деньги или бесплатно попробовать в лечении новый экспериментальный препарат, и не дают на руки никаких документов, это главный признак недобросовестного подхода к клинической практике. К сожалению, такое бывает.

Лекарство должно быть сертифицировано, либо нужны гарантии возмещения возможного вреда, которые предоставляет имеющийся на руках экземпляр формы информированного согласия. В ней, кстати, обязательно содержится пункт о том, в какой компании застрахована ответственность врача и здоровье пациента, который вовлечен в исследование.

Недопустимо участвовать в неконтролируемых экспериментах!
К сожалению, в странах Восточной Европы и в России врач обладает непререкаемым авторитетом, пациенты недостаточно осведомлены о своих правах, да и, как правило, сильно обеспокоены своим недугом, чтобы задуматься о подобных «мелочах». Это создает почву для возможных злоупотреблений.

По мере прочтения формы информированного согласия внимание часто отвлекает описание возможных побочных реакций. Здесь по закону обязательно перечислено все, что когда-либо было отмечено при приеме данного препарата. Список обычно неприятно поражает. В таком случае полезно держать перед глазами аннотацию к какому-нибудь распространенному препарату, где часто также приводится большой список различных побочных действий.

Тем не менее, лицензированными препаратами пользуются миллионы людей. В случае, если пациент обеспокоен чем-либо, необходимо прямо спросить врача, к примеру, какова частота развития анемии в аналогичных исследованиях?

Врач обладает максимумом информации по изучаемому препарату, и обязан на этот вопрос ответить. Если исследование плацебо-контролируемое, не лишним будет также поинтересоваться, какова вероятность попасть в группу, принимающую плацебо, и каким образом в таком случае будет обеспечиваться лечение.

Дополнительным тонким моментом, неочевидным на первый взгляд, является так называемый скрининговый период. Во время этого периода пациент проходит различные медицинские тесты, предназначенные для выяснения, соответствует ли он критериям исследования.

В это время часто полагается, чтобы организм очистился от веществ, с помощью пациент лечился ранее. Это делается для того, чтобы сопутствующая терапия не влияла на интерпретацию результатов исследования. Но это предполагает отсутствие лечения в течение какого-то времени, и хоть такое бывает далеко не всегда, этот факт необходимо учитывать при разговоре с врачом и подписании согласия на исследование.

При разумном подходе участие в клиническом исследовании способно принести пользу. Хотя получение пользы никто не гарантирует, и гарантировать не имеет права.

В законе о лекарственных средствах написано, что «Реклама не должна содержать утверждений о том, что действие лекарственного средства гарантировано». То есть даже при рекламе сертифицированных лекарственных средств с известным действием их эффект не гарантирован.

Зато участнику клинического исследования гарантировано (и это проверяют многие органы, российские и международные) самое пристальное внимание и бережное отношение к его здоровью, что в России до сих пор очень и очень актуально.

Если же рассмотреть всю деятельность по клиническим исследованиям в целом, то кажется несомненным плюсом, что в России больше не испытывают лекарства на подневольных людях [6], что наша страна стала участницей многих соглашений, которые регулируют этическую сторону испытаний с участием людей, что медицина, основанная на доказательствах, вытесняет шарлатанские и лженаучные лечебные подходы. Остается только пожелать, чтобы все стороны клинических исследований относились к ним добросовестно и осознанно.


Дмитрий Лесняк
_________________
...мираж сети, рожденный мерцанием голубого льда экрана и пламенем сердца...