Механизмы влияния половых гормонов на костную ткань чрезвычайно сложны и до конца не изучены. Установлено, что масса и качество костной ткани зависят от основных защитных факторов, к которым относятся физическая активность, полноценность питания и половые гормоны.

В периоде детства кости растут одинаково вне зависимости от пола. Ведущую роль играют физическая активность и питание с достаточным количеством кальция и витамина D.

В пубертатном периоде скелет становится мишенью для половых гормонов. Особенности его формирования в значительной степени зависят от преобладания женских или мужских половых гормонов. Активизация процессов костного метаболизма проявляется в прогрессирующем увеличении костной массы. Как преждевременное половое созревание, так и его задержка отражаются на массе и форме скелета.

В репродуктивном периоде пик костной массы достигается между 20 и 30 годами жизни. Сохранение трех основных защитных факторов (физическая активность, питание и половые гормоны) является необходимым условием для здорового старения костной ткани, которое начинается в возрасте около 40 лет.

В менопаузе происходит резкое снижение синтеза половых гормонов яичниками, и через 3-5 лет он практически прекращается. Снижение уровня эстрогенов ведет к ускорению костного обмена, что проявляется потерей костного вещества. Стартовая минеральная плотность костной ткани (МПКТ) и скорость потери костного вещества определяют риск развития остеопороза.

В старости сниженная мобильность, недостаточные инсоляция и потребление кальция и витамина D относятся к типичным факторам риска развития остеопороза. Дефицит витамина D приводит к ускоренному костному обмену в результате развития вторичного гиперпаратиреоза.

Таким образом, половые гормоны оказывают выраженное влияние на костную ткань в пубертатном и репродуктивном периодах. На тесную взаимосвязь половых гормонов и костной системы указывают:

• раннее закрытие "зон роста" трубчатых костей и остановка роста при преждевременном половом созревании;
• позднее закрытие "зон роста" трубчатых костей при задержке полового созревания;
• низкая МПКТ при дисгенезии гонад и первичной аменорее;
• снижение МПКТ при вторичной гипер- и гипогонадотропной аменорее, при гиперпролактинемии, после овариэктомии, в постменопаузе;
• высокая МПКТ у женщин с гиперандрогенией;
• снижение МПКТ на фоне лечения а-ГнРГ более 6 мес.;
• торможение процессов резорбции костей (по данным денситометрии) и повышение МПКТ на фоне ЗГТ половыми гормонами.

Ясно, что эстрогены у женщин и андрогены у мужчин чрезвычайно важны для формирования и поддержания достаточной костной массы.

До 1988 г. влияние эстрогенов на костную ткань объясняли различными опосредованными механизмами: снижением синтеза кальцитонина и всасывания кальция в кишечнике, а также снижением реабсорбции кальция почками и усилением синтеза паратгормона и др. В 1988 г. две независимые группы ученых обнаружили эстрогеновые рецепторы (ЭР) в остеобластоподобных клетках. В последующем ЭР были обнаружены на остеокластах, остеоцитах, на трабекулярных активных и неактивных остеобластах, а также на костных эндотелиальных клетках.

Такое разнообразие типов костных клеток, на которых представлены рецепторы эстрогенов, затрудняет выяснение механизма влияния эстрогенов на костную ткань. Некоторые исследователи говорят о прямом воздействии эстрогенов на кость, другие - одновременно о прямом и опосредованном влиянии. Существует также мнение, что убедительных данных о прямом влиянии эстрогенов на костную ткань нет.

Исследования последних лет выявили способность эстрогенов оказывать прямой тормозящий эффект на продукцию нескольких лизосомальных ферментов в остеокластах, тормозя таким образом резорбцию костной ткани. Непрямое влияние эстрогенов на остеокласты может осуществляться посредством стимуляции инсулиноподобных факторов роста и остеокальцина, способствующих формированию костей и даже использующихся для терапии остеопороза. Защитный эффект эстрогенов на костную ткань реализуется через активацию кальцитонина, оказывающего ингибирующее действие на остеокласты, а также через снижение чувствительности рецепторов костной ткани к паратгормону, который оказывает стимулирующий эффект на остеокласты. Эстрогены могут также ингибировать продукцию интерлейкина -6, тем самым снижая активность остеокластов.

В эксперименте показано, что после овариэктомии цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α) усиливают костную резорбцию вследствие отсутствия эстрогенов. Полное подавление потери костной ткани получено в эксперименте на овариэктомированных животных при комбинированном применении антагониста к рецепторам ИЛ-6 и протеина, связывающего ФНО-α. При постменопаузальном остеопорозе отмечается увеличение синтеза ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α клетками периферической крови.

Возможным фактором, ингибирующим остеокласты, является трансформирующий фактор роста - ТФР-β, синтез которого стимулируется эстрогенами. Выявлено несколько его изоформ. Установлено, что ТФР-β3 специфически активируется эстрогенами в остеокластных клетках. В эксперименте показано, что эстрогены и антиэстрогены в равной степени защищают кость посредством стимуляции синтеза ТФР-β3.

Для понимания прямого влияния эсрогенов селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР) на костные клетки крайне важным является недавнее открытие второго типа эстрогеновых рецеторов - ЭР-β. В настоящее время различают два типа эстрогеновых рецепторов: α и β. Т. Spelsberg с соавт. показал, что ЭР-α и ЭР-β играют различную роль в регуляции функции остеобластов и генной экспрессии в ответ на влияние эстрогенов и СМЭР. Установлено, что эстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов одинаково регулируют гены в клетках с ЭР-β, но по-разному в клетках с ЭР-α.

Эстрогены, связываясь с ЭР, вызывают экспрессию раннего генного ответа, щелочной фосфатазы и макрофаг-колониестимулируещего фактора, но тормозят клеточную пролиферацию и продукцию остеокальцина, ИЛ-1 и ИЛ-6. СМЭР и тамоксифен также повышают продукцию макрофаг- колониестимулирующего фактора, но не влияют на синтез щелочной фосфатазы, остеокальцина и ингибируют продукцию ИЛ-6 и ИЛ-11. Эстрогены блокируют минерализацию матрикса через ЭР-α, чего не отмечено в клетках с ЭР-β. Следовательно, при преобладании остеобластов с ЭР-α возможно торможение минерализации матрикса под влиянием эстрогенов. Эти данные позволяют полагать, что ЭР-α и ЭР-β остеобластов могут детерминировать степень дифференцировки остеобластов и их функцию посредством изменения экспрессии генов под влиянием эстрогенов и СМЭР.

Установлено также, что эстрогены оказывают прямое влияние на почки, усиливая реабсорбцию кальция. Поэтому в постменопаузе на фоне дефицита эстрогенов реабсорбция кальция в почках снижается. В эксперименте на овариэктомированных крысах показано, что при добавлении эстрогенов эпителий клубочков и канальцев более выражен, чем у нелеченных животных.

Пути воздействия эстрогенов и их дефицита на костную ткань включают влияние на β-лимфопоэз в костном мозге и на различные варианты генных рецепторов к витамину D.

В эксперименте на мышах установлено, что дефицит эстрогенов после овариэктомии избирательно стимулирует β-лимфопоэз. Последний восстанавливался при назначении эстрогенов, фитоэстрогенов и СМЭР (ралоксифена). Поэтому полагают, что повышение β-лимфопоэза тесно связано с патогенезом остеопороза у овариэктомированных мышей. После овариэктомии заметно повышалась и экспрессия мРНК остеокласт- дифференциального фактора, который недавно клонирован как критический фактор для формирования остеокластов.

Поскольку при постменопаузальном остеопорозе процессы резорбции преобладают над процессами формирования кости, освободившийся кальций из костей может привести к повышению его уровня в крови. Гомеостаз кальция при постменопаузальном остеопорозе представлен на схеме.

Нарушение всасывания Са⁺⁺ в кишечнике и повышение его экскреции с мочой ведет к недостаточному поступлению кальция в костную ткань. Влияние эндогенного прогестерона на костную ткань изучено пока недостаточно. В эксперименте показано, что прогестерон оказывает прямой стимулирующий эффект на остеобласты, синтез цитокинов и ИПФР-II. В ответ на введение прогестерона костная масса увеличивается.

Таким образом, низкая пиковая масса костной ткани и ускоренная потеря ее в постменопаузе на фоне дефицита половых гормонов ведут к развитию постменопаузального остеопороза. В его патогенезе ведущим является дефицит половых гормонов, что приводит к ускорению процессов костного метаболизма со смещением равновесия в сторону процесса резорбции. Патогенетические механизмы, участвующие в этом процессе, включают повышенную продукцию цитокинов (ФНО и ИЛ) тканью костного мозга, что стимулирует резорбцию костной ткани остеокластами.

Возникает вопрос, почему же не у всех женщин развивается постменопаузальный остеопороз, хотя эндокринный статус у всех одинаков? В этом безусловно играет роль пиковая масса костной ткани к возрасту менопаузы и наличие факторов риска развития остеопороза.

В 1994 г. были открыты генетические основы остеопороза. В последующем были проведены исследования на моно- и дизиготных близнецах. Установлено, что 16% популяции обладают генотипом ВВ, который обусловливает риск развития остеопороза. Генетической детерминантой снижения костной массы и повышения частоты переломов является ген, контролирующий выраженность рецепторов 1,25 (ОН)₂D₃. Выявлено три варианта этого гена. Это один из первых генов, для которого обнаружена связь с МПКТ. Интенсивно изучается целый ряд генов, которые явно или предположительно участвуют в формировании костной массы и процессах ремоделирования кости. Скелет в целом является результатом согласованной работы множества генов, обеспечивающих его построение из поступающих из внешней среды веществ. По-видимому, важный вклад в этот процесс вносят накапливающиеся с возрастом соматические мутации генов.

В патогенезе сенильного остеопороза наряду с дефицитом половых гормонов и кальцитонина имеет место отрицательный баланс кальция, обусловленный дефицитом витамина D и снижением абсорбции кальция в кишечнике, что в итоге приводит к развитию вторичного гиперпаратиреоза и повышенной резорбции костной ткани или снижению костеобразования ("ленивая" кость).

Таким образом, начиная с пубертатного периода и до постменопаузы костная ткань находится под влиянием половых гормонов. Связь между эстрогенами и костной тканью чрезвычайно сложна и окончательно не установлена. Однако успехи в развитии фундаментальных наук позволили рассматривать различные влияния половых гормонов, как прямое (через специфические эстрогеновые рецепторы), так и опосредованное (через изменение синтеза стимуляторов и блокаторов процессов ремоделирования костной ткани). Преобладание процессов резорбции над процессами формирования кости ведет к развитию остеопении или остеопороза.

Содержание

1. Анатомо-физиологические особенности костной ткани
2. Ремоделирование костной ткани
3. Влияние половых гормонов на костную ткань
4. Остеопороз: введение
5. Факторы риска развития остеопороза
6. Классификация остеопороза
7. Клиника остеопороза
8. Диагностика остеопороза
9. Лечение и профилактика
10. Литература