Предыдущая: Гормоны поджелудочной железы

Надпочечники состоят из двух индивидуальных в морфологическом и функциональном отношении частей - мозгового вещества и коркового слоя. Мозговое вещество относится к хромаффинной или адреналовой системе и вырабатывает гормоны, относящиеся по указанной выше классификации к производным аминокислот. Корковый слой состоит из эпителиальной ткани и секретирует гормоны стероидной природы.

ГОРМОНЫ МОЗГОВОГО ВЕЩЕСТВА НАДПОЧЕЧНИКОВ

О том, что экстракты из надпочечников обладают способностью повышать кровяное давление, было известно еще в XIX веке. Однако только в 1901 г. Такамине и соавт. из мозгового слоя надпочечников выделили активное начало, идентифицированное с адреналином. Это был первый гормон, полученный в чистом кристаллическом виде. Спустя 40 с лишним лет, в 1946 г., из мозгового вещества был выделен еще один гормон - норадреналин, который до этого был синтезирован химическим путем. В настоящее время установлено, что, помимо этих двух главных гормонов - адреналина и норадреналина, в надпочечниках в следовых количествах синтезируется еще один гормон - иэопропиладреналин; все они имеют следующее строение:

Как видно из этих структурных формул, все три гормона напоминают по строению аминокислоту тирозин, от которого они отличаются наличием дополнительных ОН-групп в кольце и у β-углеродного атома боковой цепи и отсутствием карбоксильной группы. И действительно, получены экспериментальные доказательства, что предшественником гормонов мозгового вещества надпочечников является тирозин, подвергающийся в процессе обмена реакциям гидроксилирования, декарбоксилирования и метилирования с участием соответствующих ферментов. Биосинтез катехоламинов (адреналин и норадреналин) может быть представлен в виде следующей схемы:

В мозговом веществе надпочечников человека с массой 10 г содержится около 5 мг адреналина и 0,5 мг норадреналина. Содержание их в крови составляет соответственно 0,4 и 2 мкг/л. В плазме крови оба гормона содержатся как в свободном, так и связанном (с сульфатом или глюкуроновой кислотой) состоянии. Также обнаружена связанная с белками крови, в частности с альбуминами, форма адреналина. В небольших количествах оба гормона откладываются в виде соли с АТФ в нервных окончаниях, освобождаясь в ответ на их раздражение.

Все три гормона относятся, как было указано, к катехоламинам, т. е. к классу органических веществ, обладающих сильным биологическим эффектом. Все они оказывают мощное сосудосуживающее действие, вызывая повышение кровяного давления, и в этом отношении действие их сходно с действием симпатической нервной системы. Кроме того, они оказывают большое влияние на обмен углеводов в организме, в частности введение адреналина вызывает резкое повышение уровня сахара в крови, что обусловлено ускорением распада гликогена в печени и мышцах, т. е. процесса гликогенолиза (см. Обмен углеводов), под действием фермента фосфорилазы. Адреналин, как и глюкагон, активирует фосфорилазу не прямо, а через систему аденилатциклаза - цАМФ-протеинкиназа (см. выше). Гипергликемический эффект норадреналина значительно ниже. Он составляет примерно 5% от действия адреналина. Параллельно отмечаются накопление гексозофосфатов в тканях, в частности в мышцах, падение концентрации неорганического фосфата и увеличение уровня ненасыщенных жирных кислот в плазме крови. Имеются данные, свидетельствующие о снижении окисления глюкозы в тканях под влиянием адреналина. Это действие некоторые авторы связывают с торможением скорости проникновения (транспорта) глюкозы внутрь клетки. По данным А. М. Утевского, метаболические эффекты катехоламинов обусловлены не столько их непосредственным действием, сколько влиянием продуктов их обмена.

Имеющиеся данные относительно судьбы катехоламинов в организме свидетельствуют о том, чго и адреналин, и норадреналин быстро разрушаются в организме, и с мочой выделяются неактивные продукты их обмена, главным образом в виде 3-метокси-4-оксиминдальной кислоты, оксоадренохрома, метоксинорадреналина и метоксиадреналина; эти метаболиты содержатся в моче преимущественно в связанной с глюкуроновой кислотой форме. Ферменты, катализирующие указанные превращения катехоламинов выделены из многих тканей и достаточно хорошо охарактеризованы. В частности, моноаминоксидаза, определяющая в известной степени скорость биосинтеза и распада катехоламинов и катехинметилтрансфераза, катализирующая главный путь превращения адреналина. Приводим основные пути превращения катехоламинов в организме человека:

ГОРМОНЫ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
(стероидные гормоны)

Со второй половины XIX века известно заболевание, названное бронзовой болезнью, или болезнью Аддисона, по имени автора, впервые описавшего ее. Заболевание характеризуется усиленной пигментацией кожи, развитием мышечной слабости, расстройством функции желудочно-кишечного тракта, резким нарушением водно-солевого обмена и обмена белков и углеводов. Как теперь установлено, в основе заболевания лежит туберкулезное поражение надпочечников, которое приводит к резкой недостаточности синтеза гормонов их коркового слоя. При болезни Аддисона расстройства обмена сводятся к резкому снижению концентраций ионов натрия и хлора и повышению ионов калия в крови и мышцах, к потере воды организмом и падению уровня сахара в крови. Нарушения белкового обмена проявляются как в снижении синтеза белков из аминокислот, так и в увеличении остаточного азота в крови. Раньше это заболевание считалось неизлечимым и больные, как правило, умирали. Сейчас, после выяснения этиологии болезни и внедрения в медицинскую практику антибиотиков и специфических средств терапии туберкулеза, болезнь Аддисона поддается лечению.

Химическое строение, биосинтез и биологическое действие кортикостероидов

К настоящему времени из надпочечников человека, свиньи и быка выделено 46 различных соединений, которым присвоено общее название - кортикостероиды. Общее число всех стероидов, которые синтезируются в надпочечниках многих животных, приближается к 100. Однако биологической активностью обладают не все выделенные из коры надпочечников кортикостероиды.

В зависимости от характера оказываемого биологического эффекта гормоны коры надпочечников условно делят¹ на глюкортикоиды (кортикостероиды, оказывающие влияние на обмен углеводов, белков, жиров и нуклеиновых кислот) и минералокортикоиды (кортикостероиды, оказывающие влияние на обмен солей и воды). К первым относятся кортикостерон, кортизон, гидрокортизон (кортизол), 11-дезоксикортизол и 11-дегидрокортикостерон, ко вторым - дезоксикортикостерон, альдостерон и 18-оксидезоксикортикостерон. В основе их структуры, так же как и в основе строения холестерина, эргостерина, желчных кислот, витаминов группы D, половых гормонов и ряда других веществ, лежит кольцо циклопентанпергидрофенантрена (см. Витамины группы D).

Для гормонов коры надпочечников, наделенных биологической активностью, общим свойством строения оказалось наличие 21 углеродного атома; вследствие этого все они являются производными прегнана или аллопрегнана (в зависимости от расположения водорода в α- или β-положении у 5-го углеродного атома).

Кроме того, для всех биологически активных гормонов коры надпочечников характерными оказались следующие структурные признаки: наличие двойной связи между 4-м и 5-м углеродными атомами, наличие кетонной группы (С = 0) у 3-го углеродного атома и α-кетольной боковой цепи (-СО-СН₂-ОН) у 17-го углеродного атома.

Ниже будут рассмотрены химическое строение, биосинтез и биологическое действие пяти гормонов коры надпочечников, наиболее распространенных в надпочечниках человека и большинства животных.

¹ В надпочечниках открыты, кроме того, неспецифическне половые гормоны: андро- и эстрокортикостероиды.

В настоящее время установлено, что у человека и большинства животных предшественником кортикостероидов является холестерин и что процесс стероидогенеза, как и нормальное гистологическое строение и масса надпочечников, регулируется и зависит от АКТГ гипофиза. Имеются неоспоримые доказательства быстрого кратковременного и медленного хронического действия АКТГ на надпочечник, причем в остром случае ткань железы отвечает кратковременным увеличением синтеза кортикостероидов, в то время как при хроническом воздействии АКТГ отмечается его трофический эффект, который сводится к стимулированию всех обменных процессов, обеспечивающих рост и размножение клеток железы, а также продолжительное увеличение секреции стероидных гормонов. Следует отметить, что действие АКТГ опосредовано через специфический рецептор и систему аденилатциклаза - цАМФ-протеинкиназа, как это показано на схеме (по Н. А. Юдаеву).

Сейчас получены экспериментальные доказательства индуцирующего действия стероидов на синтез специфических мРНК и соответственно на синтез белка. Предполагается, что механизмы этого действия стероидов включают образование стероид-рецепторного комплекса в цитоплазме клетки, последующее преобразование этого комплекса в цитоплазме, быстрый переход в ядро¹ и связывание его с хроматином. Считается, что в этом связывании участвуют как кислые белки хроматина, так и непосредственно ДНК. В настоящее время накапливаются данные в пользу концепции, выдвигаемой Н. А. Юдаевым, о существовании в организме определенной последовательности механизма гормональной регуляции обмена веществ:

Гормон --> ген --> фермент

¹ Следует напомнить, что белковые и пептидные гормоны, связанные со специфическими рецепторами иа мембране, не проникают внутрь клетки

Здесь следует обратить внимание на то обстоятельство, что гормональный контроль обмена веществ в первую очередь осуществляется путем регуляции скорости синтеза соответствующего белка - апофермента, не исключая специфического действия гормонов на активность ферментов и скорость их распада, на постсинтетические модификации молекулы фермента, синтез коферментов и т. д.

Основной путь биосинтеза кортикостероидов включает последовательное ферментативное превращение холестерина в прегненолон, 17-оксипрегненолон, 21-оксипрегненолон и прогестерон. Ферменты осуществляют минимум три последовательные реакции гидроксилирования и реакцию отщепления боковой цепи холестерина (в виде изокапроновой кислоты) под действием специфической десмолазы холестерина. Предполагается, что гидроксилирующая система митохондрий и микросом клеток коры надпочечников представляет собой сложную многокомпонентную систему, включающую НАДФН-зависимую флавопротеин-редуктазу, белок типа ферредоксина (адренодоксина) и цитохрома Р-450. Однако эта система отличается по составу в микросомах и митохондриях. Нет также ясности в вопросе о природе десмолазы холестерина; предполагается, что в ее состав входят две гидроксилазы (22 α- и 22 R-гидрокcилазы) и С_20-22-лиаза. Следует отметить, что обе эти ферментативные реакции - гидроксилазную и десмолазную - удалось осуществить в опытах in vitro под действием высокоочищенных препаратов цитохрома Р-450 (мол. м. 48 000). Таким образом, если синтез самого холестерина, включающий более 20 химических реакций, катализирующихся специфическими ферментами, раскрыт почти полностью (см. Обмен липидов), этого нельзя сказать в отношении последовательности химических реакций и ферментных систем синтеза гормонов коры надпочечников. Данные о синтезе стероидных гормонов представлены в виде схемы по Н. А. Юдаеву и С. А. Афиногеновой:

Глюкокортикоиды оказывают разностороннее влияние на обмен веществ в разных тканях. В частности, в мышечной, лимфатической, соединительной и жировой тканях глюкокортикоиды, оказывая катабалический эффект, вызывают снижение проницаемости клеточных мембран и соответственно торможение поглощения глюкозы и аминокислот; в то же время в печени они дают противоположный эффект. Конечным итогом действия глюкокортикоидов является развитие гипергликемии, обусловленной главным образом глюконеогенезом (образование глюкозы из безазотистых остатков аминокислот). Механизм развития гипергликемии после введения глюкокортикоидов включает, кроме того, снижение синтеза гликогена в мышцах, снижение окисления глюкозы в тканях и усиление распада жиров (соответственно сохранение запасов глюкозы, так как в качестве источника энергии используются свободные жирные кислоты).

В ткани печени доказано индуцирующее действие кортизона и гидрокортизона на синтез некоторых белков-ферментов (триптофанпирролаза, тирозинтрансаминаза, серин- и треониндегидратаза и др.), свидетельствующее о том, что гормоны действуют на первую стадию передачи генетической информации - стадию транскрипции, способствуя синтезу мРНК (см. Синтез белка).

Минералокортикоиды (дезоксикортикостерон и альдостерон) регулируют главным образом обмен натрия, калия, хлора и воды; они способствуют удержанию ионов натрия и хлора в организме и выведению с мочой ионов калия. По-видимому, происходит обратное всасывание ионов натрия и хлора в канальцах почек в обмен на выведение других продуктов обмена, в частности мочевины. Альдостерон получил свое название на основании наличия в его молекуле альдегидной группы у 13-го углеродного атома взамен метильной группы у всех остальных кортикостероидов (см. выше химическое строение). Альдостерон является наиболее активным минералокортикоидом среди других кортикостероидов, в частности он в 50-100 раз активнее дезоксикортикостерона по влиянию на минеральный обмен.

Известные данные относительно судьбы гормонов коры надпочечников свидетельствуют о том, что период полураспада кортикостероидов составляет всего 70-90 мин. Кортикостероиды подвергаются или восстановлению за счет разрыва двойных связей и присоединения атомов водорода, или окислению, сопровождающемуся отщеплением боковой цепи у 17-углеродного атома, теряя в обоих случаях биологическую активность. Образовавшиеся продукты окисления гормонов коры надпочечников получили название 17-кетостероидов, экскретируемых с мочой в качестве конечных продуктов обмена. Определение 17-кетостероидов в моче имеет большое клиническое значение у мужчин они являются также конечными продуктами обмена мужских половых гормонов. В норме в суточной моче 17-кетостероидов содержится от 10 до 25 мг у мужчин и от 5 до 15 мг у женщин. Повышенная экскреция их наблюдается, например, при опухоли интерстиции testis. При других тестикулярных опухолях имеются нормальные величины. При опухолях коры надпочечников резко увеличивается экскреция 17-кетостероидов с мочой; содержание их доходит до 600 мг в сутки. Простая гиперплазия коркового слоя сопровождается умеренным повышением уровня кетостероидов в моче. Для дифференциальной диагностики опухолей или простой гиперплазии обычно пользуются раздельным определением α- и β-17-кетостероидов . Пониженное выделение 17-кетостероидов с мочой наблюдается при евнухоидизме, гипофункции передней доли гипофиза. При болезни Аддисона у мужчин экскреция 17-кетостероидов резко снижена (от 1 до 4 мг в сутки), а у женщин при этом заболевании она практически не наблюдается. Этот факт подтверждает указанное выше положение, что 17-кетостероиды образуются не только из гормонов коры надпочечников, но и из мужских половых гормонов. При микседеме (гипофункция щитовидной железы) суточное количество экскретируемых 17-кетостероидов близко к минимальному уровню (2-4 мг). Следует указать, однако, что применение гормонов щитовидной железы, хотя и дает хороший эффект при лечении основного заболевания, оказывает небольшое влияние на количество экскретируемых с мочой 17-кетостероидов.

Гормоны коры надпочечников в настоящее время широко используются в клинической практике в качестве лекарственных препаратов. Применение кортизона с лечебной целью явилось следствием случайного наблюдения. Было замечено, что при беременности тяжесть симптомов ревматоидного артрита резко снижается, однако все эти симптомы вновь появляются после родов. Оказалось, что во время беременности происходит ускорение секреции гормонов коры надпочечников и поступление их в кровь. Параллельное гистологическое исследование надпочечников доказало резкое усиление роста и пролиферации клеток коркового слоя. Эти наблюдения навели на мысль об использовании гормонов коры надпочечников вообще и кортизона в частности при лечении ревматоидных артритов. Результаты лечения оказались настолько эффективными, что в первые годы применения кортизона некоторые авторы наблюдали почти 100% излечение артритов ревматического происхождения. Обладая противовоспалительной, антиаллергической и антииммунной активностью, глюкокортикоиды нашли широкое применение при лечении таких заболеваний, как бронхиальная астма, ревматоидный артрит, красная волчанка, пузырчатка, сенная лихорадка, различные аутоиммунные болезни, дерматозы и др.

Продолжение: Половые гормоны