Предыдущая: Окисление жирных кислот

Под термином "кетоновые (ацетоновые) тела" подразумевают ацетоуксусную кислоту (СН₃СОСН₂СООН); β-гидроксимасляную кислоту, или β-гидроксибутират (СН₃СНОНСН₂СООН), и ацетон (СН₃COCH₃).

Ацетон в крови в норме присутствует в крайне низких концентрациях, образуется в результате спонтанного декарбоксилирования ацетоуксусной кислоты и, по-видимому, не имеет определенного физиологического значения.

Кетоновые тела образуются в печени. Прежние представления о том, что кетоновые тела являются промежуточными продуктами β-окисления жирных кислот, оказались ошибочными. Во-первых, в обычных условиях промежуточными продуктами β-окисления жирных кислот являются КоА-эфиры этих кислот: β-гидроксибутирил-КоА или ацетоацетил-КоА. Во-вторых, β-гидроксибутирил-КоА, образующийся в печени при β-окислении жирных кислот, имеет L-конфигурацию, в то время как β-гидроксибутират, обнаруживаемый в крови, представляет собой D-изомер. Именно β-гидроксибутират D-конфигурации образуется в ходе β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА пути. Кетоновые тела синтезируются в печени из ацетил-КоА (см. схему).

На первой стадии из двух молекул ацетил-КоА образуется ацетоацетил-КоА:

Реакция катализируется ферментом ацетил-КоА-ацетилтрансферазой (ацетоацетил-КоА-тиолазой). Затем ацетоацетил-КоА взаимодействует еще с одной молекулой ацетил-КоА. Реакция протекает под влиянием фермента гидроксиметилглутарил-КоА-синтазы:

Образовавшийся β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА способен под действием гидроксиметилглутарил-КоА-лиазы расщепляться на ацетоацетат и ацетил-КоА:

Ацетоуксусная кислота способна восстанавливаться при участии НАД-зависимой D-β-гидроксибутиратдегидрогеназы; при этом образуется D-β-гидроксимасляная кислота (D-β-гидроксибутират). Следует еще раз подчеркнуть, что фермент специфичен по отношению к D-стереоизомеру и не действует на КоА-эфиры:

Существует также и второй путь синтеза кетоновых тел. Образовавшийся путем конденсации двух молекул ацетил-КоА ацетоацетил-КоА способен отщеплять коэнзим А и превращаться в свободную ацетоуксусную кислоту. Этот процесс катализируется ферментом ацетоацетил-КоА-гидролазой (деацилазой):

Однако второй путь образования ацетоуксусной кислоты не имеет существенного значения, так как активность деацилазы в печени низкая. В крови здорового человека кетоновые тела содержатся лишь в очень небольших концентрациях. При патологических состояниях (например, у лиц с тяжелой формой сахарного диабета, при голодании, а также у животных с острым аллоксановым диабетом) концентрация кетоновых тел в крови увеличивается и может достигать 20 ммоль. Такое состояние, которое получило название кетоза, возникает в тех случаях, когда скорость образования кетоновых тел превышает способность периферических тканей их утилизировать.

В последние годы начали постепенно накапливаться данные, указывающие на важную роль кетоновых тел в поддержании энергетического гомеостаза. Кетоновые тела - своего рода поставщики топлива для мышц, мозга, почек и действуют, возможно, как часть регуляторного механизма с обратной связью, предотвращая чрезвычайную мобилизацию жирных кислот из жировых депо. Печень в этом смысле является исключением, она не использует кетоновые тела в качестве энергетического материала.

В периферических тканях β-гидроксимасляная кислота окисляется до ацетоуксусной кислоты, а последняя активируется с образованием соответствующего КоА-эфира (ацетоацетил-КоА).

Существует два ферментативных механизма активации ацетоуксусной кислоты. Первый путь -это использование АТФ и HS-КоА аналогично тому, как при активации жирных кислот:

Реакция катализируется ферментом ацил-КоА-синтетазой, или тиокиназой. Второй путь активации - это перенос КоА от сукцинил-КоА на ацетоуксусную кислоту:

Данная реакция катализируется ферментом сукцинил-КоА-ацетоацетат-трансферазой. Возможно, что биологически более важным является именно этот путь активации ацетоацетата.

Образовавшийся в ходе этих реакций ацетоацетил-КоА подвергается далее тиолитическому расщеплению с образованием двух молекул ацетил-КоА:

А уже ацетил-КоА, как это известно, окисляется в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса) до СО₂ и Н₂0.

Продолжение: Биосинтез липидов