Часть первая. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

Выражение "иммунологическая реактивность" происходит от слова "иммунитет", которое пришло в медицину из древних юридических наук. В Древнем Риме "иммунный" означало "освобожденный от оплаты податей". Иммунными стали также называть людей, переболевших той или иной заразной болезнью и не восприимчивых к повторному заболеванию. Их использовали на эпидемиях чумы, холеры и других болезней для ухода за больными и уборки трупов.

Иммунологическая реактивность является важнейшим выражением реактивности вообще. Это понятие объединяет ряд взаимосвязанных явлений.

1. Невосприимчивость человека и животных к заразным (инфекционным) болезням, или иммунитет в собственном смысле слова.
2. Реакции биологической несовместимости тканей:
   • гетерогенные, или филогенные - при попадании тканей животных одного вида в организм другого вида (например, при введении лошадиной сыворотки кролику);
   • изогенные - при попадании тканей животного одной иммунологической группы в организм животного другой иммунологической группы в пределах данного вида (например, переливание иногрупной крови человеку, трансплантация органов) ;
   • индивидуальные - при попадании тканей одного животного в организм другого в пределах одного и того же вида иммунологической группы при образовании в организме патологически измененных тканей (опухоли, экссудаты и пр.);
   • реакции взаимодействия эмбриональных тканей с тканями взрослого организма или друг с другом.
3. Реакции повышенной чувствительности (анафилаксия и аллергия).
4. Явления привыкания к ядам различного происхождения.

Объединяют все эти на первый взгляд разнородные явления друг с другом следующие признаки.

1. Все указанные явления и реакции возникают в организме при попадании в него "чужеродных" живых существ (микробов, вирусов), нормальных или болезненно измененных тканей, более и менее денатурированных белков, различных антигенов, токсинов, алкалоидов и пр. Особое место занимают реакции между эмбриональными тканями, чужеродность которых друг для друга определяется стадией развития эмбриона.
2. Эти явления и реакции в широком понимании являются реакциями биологической защиты, направленной на сохранение и поддержание постоянства, устойчивости, состава и свойств каждого отдельного целостного организма животного. Даже тяжелые реакции повышенной чувствительности в виде анафилактического шока сопровождаются разрушением и очищением организма от вызвавшего шок агента. Местные реакции повышенной чувствительности всегда сопровождаются фиксацией болезнетворного агента в месте реакции, что защищает организм от попадания данного агента в кровь.
3. В механизме подавляющего большинства самих реакций существенное значение имеют процессы взаимодействия антигенов с антителами.

Практически наиболее важное значение имеют явления невосприимчивости к заразным болезням. Эти явления наиболее изучены и составляют основу учения об иммунитете.

§ 75. Иммунитет, его виды

По способу происхождения различают видовой и приобретенный иммунитет.

1. Видовой иммунитет является наследственным признаком данного вида животных. Например, рогатый скот не болеет сифилисом, гонореей, малярией и многими другими болезнями, заразными для человека, собаки не восприимчивы к коккобацилле, перипневмонии рогатого скота, лошади не болеют чумой собак и т. д.

   По прочности или стойкости видовой иммунитет разделяют на абсолютный и относительный.

   • Абсолютным называют такой иммунитет, который возникает у животного с момента рождения и является настолько прочным, что никакими воздействиями внешней среды его не удается ослабить или уничтожить. Так, например, никакими дополнительными воздействиями (голодание, утомление, охлаждение, травмы нервной системы и пр.) не удается вызвать заболевание полиомиелитом при заражении этим вирусом собак и кроликов.

     В масштабах геологического времени (т. е. миллионов лет) вместе с изменениями видов меняются и их отношения к различным микробам, изменяется и видовой "абсолютный" иммунитет. Несомненно, что в процессе эволюции абсолютный видовой иммунитет образуется в результате постепенного, наследственного закрепления иммунитета приобретенного.

   • Относительный видовой иммунитет является менее прочным, зависящим от воздействия внешней среды на каждого животного. Так, например, птицы (куры, голуби) в обычных условиях содержания невосприимчивы к сибирской язве. Однако стоит только ослабить организм этих птиц путем их охлаждения, голодания или нанесения травмы центральной нервной системе (удаление больших полушарий головного мозга и др.), как они заболевают сибирской язвой.

2. Приобретенный иммунитет делят на естественно приобретенный и искусственно приобретенный. Каждый из них по способу возникновения разделяется на активный и пассивный.
   • Естественно приобретенный активный иммунитет возникает после перенесения соответствующего инфекционного заболевания.
   • Естественно приобретенный пассивный иммунитет, или, как его иногда называют, врожденный, или плацентарный, иммунитет, обусловлен переходом защитных антител из крови матери через плаценту в кровь плода. Защитные антитела вырабатываются в организме матери, плод же получает их готовыми. Пассивным путем получают иммунитет новорожденные дети по отношению к кори, скарлатине, дифтерии и другим инфекциям. Через 1-2 года, когда антитела, полученные от матери, разрушаются и частично выделяются из организма ребенка, восприимчивость его к указанным инфекциям резко возрастает. Пассивным путем иммунитет может (в меньшей степени) передаваться и с молоком матери.

     Искусственный иммунитет воспроизводится человеком в целях предупреждения заразных заболеваний.

   • Активным искусственным иммунитетом называют иммунитет, достигаемый путем прививки здоровым людям и животным культур убитых или ослабленных патогенных микробов, ослабленных бактерийных токсинов (анатоксинов) или вирусов.

     Впервые искусственная активная иммунизация была воспроизведена Дженнером путем прививок коровьей оспы детям. Эта процедура была названа вакцинацией, а прививочный препарат - вакциной (от. лат. vacca - корова).

   • Пассивный искусственный иммунитет воспроизводится путем введения человеку сыворотки, содержащей антитела против микробов и их токсинов.

     Особенно эффективны антитоксические сыворотки против дифтерии, столбняка, ботулизма, газовой гангрены. Применяют также сыворотки против змеиных ядов (кобра, гадюка и др.). Сыворотки получают главным образом от лошадей ("продуцентов"), которых иммунизируют соответствующим токсином.

Антитоксический и антимикробный иммунитет. Различают антитоксический иммунитет, направленный на нейтрализацию микробных ядов, и антибактерийный иммунитет, направленный на уничтожение самих микробных тел. В наиболее чистом виде антитоксический иммунитет проявляется при токсических инфекциях (дифтерия, столбняк, ботулизм, газовая гангрена и др.).

В механизме антитоксического иммунитета имеет значение не только наличный титр антитоксинов в крови иммунного человека или животного, но и способность организма к их выработке.

Антибактерийный иммунитет проявляется в ряде защитных механизмов (антитела, фагоцитоз, тканевая реактивность), среди которых антителам принадлежит значительная роль. Антитела вызывают растворение или агглютинацию бактерий или способствуют их фагоцитозу, или, наконец, в их присутствии совершается переход вирулентных форм микробов в невирулентные.

При различных инфекциях механизм антибактерийного иммунитета различен.

Противовирусный иммунитет. В механизме иммунитета против вирусных инфекций имеет значение:

1. Выработка противовирусных антител. Во многих случаях, однако, накопление вируснейтрализующих антител далеко не исчерпывает механизма иммунитета к вирусной инфекции.
2. Вирусные частички фагоцитируются подобно бактериям и другим поглощаемым объектам. Процессы фагоцитоза вирусных частиц, однако, часто сочетаются с активным внедрением вируса в клетки инфицированного организма, в том числе и в лейкоциты. Так обстоит дело, например, при кори и некоторых других вирусных инфекциях. По современным представлениям, фагоцитоз не является ведущим механизмом невосприимчивости организма к вирусным инфекциям.
3. Внутриклеточные факторы подавления размножения вируса инфицированной клетки. Природа и механизм их действия изучены пока еще недостаточно.
4. Интерферон. Вирусные инфекции вызывают образование в клетках лимфоидного ряда особого белка - интерферона, подавляющего размножение вирусов. Действие интерферона неспецифично. Применение интерферона в качестве неспецифического противовирусного препарата привлекает в настоящее время большое внимание.

§ 76. Механизмы невосприимчивости к заразным болезням

Патогенные микробы проникают через кожу и слизистые оболочки в лимфу, кровь, нервную ткань и другие ткани и органы. Для большинства микробов эти "входные ворота" являются как бы закрытыми. При изучении механизмов защиты организма от инфекции мы встречаемся с явлениями различной биологической специфичности. Действительно, организм защищают от микробов как покровные эпителии, специфичность которых весьма относительна, так и антитела, специфичность которых превосходит все известные в биологии явления. Наряду с этим существуют защитные механизмы, специфичность которых относительна (например, фагоцитоз) и разнообразные защитные рефлексы.

Защитная деятельность тканей, препятствующая проникновению микробов в организм, обусловлена разнообразными механизмами:

1. механическое удаление микробов с кожи и слизистых оболочек;
2. уничтожение микробов с помощью естественных (слезы, пищеварительные соки, отделяемое влагалища) и патологических (экссудат) жидкостей организма;
3. фиксация микробов в тканях и уничтожение их фагоцитами;
4. уничтожение микробов с помощью специфических антител;
5. выделение микробов и их ядов из организма.

Учение И. И. Мечникова о фагоцитозе. Фагоцитозом (от греч. phago - пожираю и cytos - клетка) называется процесс поглощения и переваривания микробов и животных клеток различными соединительно-тканными клетками - фагоцитами. Учение о фагоцитозе создал великий русский ученый - эмбриолог, зоолог и патолог И.И. Мечников, которого следует считать основоположником учения не только о фагоцитозе, но и об иммунитете.

Впервые И. И. Мечников подошел к вопросу о фагоцитозе на основании наблюдений над поглощением клетками эндо- и мезодермы низших беспозвоночных животных (губок, кишечнополостных, бескишечных турбеллярий) частичек пищи и микробов. В фагоцитозе он видел основу воспалительной реакции, выражающей защитные свойства организма.

Защитную деятельность фагоцитов при инфекции И. И. Мечников впервые показал на примере инфекции дафнии дрожжевым грибком. В дальнейшем И. И. Мечниковым было убедительно показано значение фагоцитоза как основного механизма иммунитета при различных инфекциях человека и животного. Для человека правильность своей теории И.И. Мечников доказал при изучении фагоцитоза стрептококков при роже. В дальнейшем фагоцитарный механизм иммунитета был установлен для туберкулеза, возвратного тифа и многих других инфекций.

Патофизиологическое действие антител и продуктов их реакции с антигенами. Появление или введение в организм антител сопровождается рядом явлений, не ограничивающихся изменением свойств и состоянием того антигена, с которым соединяется антитело. Так, например, действие антитоксина в организме не ограничивается нейтрализацией соответствующего ему токсина, но вызывает ряд изменений деятельности нервной, сосудистой и других систем пораженного организма.

Антитоксические белки (гамма-глобулины) и продукты их реакции с токсинами являются раздражителями чувствительных нервных окончаний кровеносных сосудов (интерорецепторов), а по мнению некоторых исследователей, и других рецепторных аппаратов. Это вызывает ряд рефлекторных реакций защитно-физиологического и патологического характера в организме. Защитно-физиологическая реакция выражается, например, в том, что иммунные глобулины или продукты их реакции с токсинами вызывают защитно-охранительное торможение в коре головного мозга, увеличивают сопротивляемость (резистентность) нервной ткани к интоксикации путем инактивации ее ферментных систем (хо-линэстераза и др.). Она выражается также в том, что продукты реакции токсин - антитоксины вызывают стимуляцию выработки антител, т. е. действуют как специфический антигенный раздражитель. Она заключается, наконец, в том, что эти продукты стимулируют разрушение их макрофагами и выделение почками. Это способствует освобождению организма от токсинов в виде соединений их с антителами.

Патогенное действие комплексов токсин - антитоксин на организм. Установлено, что продукты реакции дифтерийного токсина с антитоксином участвуют в картине некоторых форм сывороточной болезни при гипертоксической дифтерии. Соединение преципитинов с антигеном или агглютининов с бактерийными или животными клетками также не ограничивается процессом осаждения или склеивания антигена. Продукты реакции, воздействуя на нервную систему, вызывают ряд бурных реакций, известных под названием коллоидо-клазического шока, агглютинационного шока и пр. При этих патологических состояниях раздражителями являются белковые осадки (преципитаты) или комки склеенных бактерий или животных клеток.

Особенно много внимания было уделено в патофизиологии изучению патогенеза гемагглютинационного шока.

Установлено, что комки склеенных эритроцитов являются сильными раздражителями разнообразных чувствительных нервных окончаний, а также эндотелия капилляров. Воздействие склеенных эритроцитов на интерорецепторы сосудов вызывает двухфазные рефлекторные изменения кровообращения.

Сначала кровяное давление повышается (раздражение сосудодвигательных центров), потом падает вследствие перераздражения и торможения сосудодвигательных центров.

Одновременно включаются защитно-физиологические процессы, освобождающие организм от продуктов реакции агглютинин - эритроциты путем активации фагоцитоза их макрофагами и выделения продуктов распада этих клеток почками (гемоглобинурия, гематурия) и другими путями.

Патофизиологическое действие цитолизинов и цитотоксинов. Механизм действия этих веществ на ткани более сложен. Он требует участия дополнительно ферментоподобного вещества- комплемента. Комплемент присоединяется (связывается) при помощи цитотоксина к ткани и в дальнейшем осуществляет токсическое действие.

Ближайший механизм токсического действия цитотоксина на ткани малоизвестен. Есть данные, что при этом резко угнетается процесс тканевого дыхания. В малых дозах цитотоксины оказывают стимулирующее действие на соответствующие ткани. Например, антиретикулярная цитотоксическая сыворотка в малых дозах стимулирует заживление ран, костных переломов, кроветворение, выработку антител и пр. В больших дозах цитотоксины резко угнетают деятельность ткани и вызывают так называемый цитотоксический шок. Картина его весьма напоминает анафилактический шок (см. ниже) и не имеет особо специфических черт. Нервная система является объектом действия цитотоксинов независимо от того, против какой ткани они были выработаны, ибо специфичность цитотоксинов относительна. Они обладают двойной специфичностью: видоспедифичностью и органоспецифичностью. Видоспецифичность (сыворотка кролика против, например, органов человека) сохраняется одинаково, независимо от того, к какому органу (селезенка, почка, печень и пр.) вырабатывались цитотоксины.

Цитотоксины получены по отношению ко многим органам и тканям. Цитотоксин по отношению к ткани печени - гепатотоксин, к почкам - нефротоксин, к ткани желудка - гастротоксин, к нервной ткани -невротоксин, к сперме - спермотоксин, к соединительной ткани - антиретикулярная цитотоксическая сыворотка (А. А. Богомолец).

С помощью нефротоксинов удавалось получить экспериментальный нефрит, с помощью гастротоксинов - язву желудка, с помощью спермотоксинов - остановку движений сперматозоидов и т. д. И. И. Мечников полагал, что цитотоксинам принадлежит большая роль в жизни животных.

§ 77. Иммунологическая толерантность

Иммунологической толерантностью называют состояние неспособности организма животного к иммунологическому ответу.

Примером специфической приобретенной иммунологической толерантности является потеря способности тканей взрослой мыши одной какой-либо чистой линии, например, А, отторгать трансплантат кожи мыши другой чистой линии (например, Т6), если мышь-реципиент (линия А) в эмбриональном или неонатальном периоде жизни получила клетки селезенки взрослой мыши-донора (линия Т6). Это состояние называют еще "трансплантационным иммунитетом" и объясняют как следствие введения в организм плода или новорожденного животного с клетками селезенки антигенов (трансплантационных антигенов). Эти антигены блокируют клеточную реакцию, отторгающую трансплантат. Организм теряет способность опознавать трансплантат как чужеродный и наступает приживление гомотрансплантата.

Как следует из всего изложенного, механизм данного вида иммунологической толерантности является процессом изменения клеточной реактивности или клеточной формой иммунологической толерантности.

Антигены тканевой совместимости, так называемые "антигены Н", изучаются как иммунологически, так и биохимически. Различают антигены совместимости с более сильными (Н₂) или с более слабыми антигенными свойствами (антигены H₁ и Н₃). "Сильные" антигены в большем количестве содержатся на поверхности клеток, чем "слабые" антигены. Антигенные различия у животных (мышей) разных чистых линий, вызываемые "сильными" антигенами, несколько менее активны для воспроизведения иммунологической толерантности, чем антигенные различия, вызывамые слабыми антигенами H₁ и Н₃. Биохимически антиген Н₂, по-видимому, представляет собой липоид, содержащийся в клеточных мембранах клеток печени мышей многих чистых линий.

Антигены тканевой совместимости содержатся не только в клетках селезенки. Толерантность может быть вызвана также клетками лимфатических узлов, костного мозга, зобной железы, лейкоцитами крови, а также клетками печени, почек и других органов. Наиболее активно вызывают толерантность клетки селезенки, лимфатических узлов и лейкоциты крови. Менее активны клетки тимуса.

В основе потери организмом способности отторгать трансплантат при толерантности лежат процессы предварительного аллергического разрушения клеточного аппарата, ответственные за самый процесс отторжения.

§ 78. Гомологическая болезнь

Явление специфической иммунологической толерантности смыкается с другим иммунологическим явлением под названием "гомологическая болезнь", или "болезнь малорослости". Она вызывается у новорожденных мышей путем введения им внутривенно (не подкожно и не внутриперитонеально!) 5-15 млн. клеток селезенки взрослого животного. Через 6-7 дней после введения наступают задержка роста, выпадение волос, шелушение кожи, понос. Иногда развиваются асцит, увеличение печени и селезенки. В печени наблюдаются желтые пятна некротических очагов.

Особое значение имеет резкое уменьшение в числе и объеме лимфоидных элементов, лимфатических узлов. Одновременно отмечается пролиферация гистиоцитарно-макрофагальных элементов лимфоидной ткани и в других тканевых территориях. Причина заболевания - иммунологический конфликт между введенными клетками и тканями реципиента; важнейшим выражением этого конфликта является разрушение важных органов и тканей растущего животного.

Если при иммунологической толерантности происходит разрушение и инактивация клеток, отторгающих гомотрансплантат, то при "болезни малорослости" мы встречаемся с разрушением клеток реципиента введенными "иммунологически компетентными" клетками селезенки взрослой мыши.

Животные, получившие гомологичную ткань, например клетки селезенки, и ставшие толерантными, становятся как бы иммунологическими химерами. Такими химерами являются двуяйцевые близнецы с различными группами крови, причем каждый близнец имеет, помимо собственной группы, также группу другого близнеца. Это состояние возникает во внутриутробном периоде развития, когда оба близнеца имеют обмен кровяными клетками через плацентарное кровообращение.

Состояние, подобное иммунологической толерантности, может быть вызвано также путем различных неспецифических воздействий на иммуногенный аппарат животного. Хорошо известным способом подавления иммунологической активности является облучение лучами Рентгена в дозах, разрушающих клетки, вырабатывающие антитела. У облученных животных наблюдается улучшение приживления гомотрансплантата и другие проявления толерантности. У животных, находящихся в состоянии иммунологической толерантности, вызванной специфическим путем, облучение рентгеновыми лучами может вызвать реактивацию иммуногенного аппарата.

Введение 6-меркаптопурина кроликам или собакам также вызывает состояние толерантности к альбумину крови человека, к гомологичной крови или ткани почки. Механизм действия 6-меркаптопурина связывают с неспецифическим истощающим влиянием на иммуногенный аппарат.

Продолжение: Глава 4. Механизмы реактивности

К оглавлению