Часть третья. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

Можно выделить три основных патогенетических пути нарушения функции желез внутренней секреции:

1. нарушение центральных механизмов регуляции железы,
2. патологические процессы в самой железе
3. периферические (внежелезистые) механизмы активности гормонов.

§ 317. Нарушения центральных механизмов регуляции

Наиболее частыми причинами нарушений гипоталамической регуляции функций желез внутренней секреции являются инфекционные и воспалительные процессы, сосудистые и травматические повреждения, опухоли. Патологические процессы, первично развивающиеся в гипоталамусе, ведут к нарушению: а) гипофизарного и б) парагипофизарного путей регуляции функции желез внутренней секреции.

Деятельность гипоталамических центров может нарушаться и вторично в связи с нарушениями в ретикулярной формации и вышележащих этажах центральной нервной системы, которые тесно связаны с гипоталамусом. В этой связи необходимо указать на большую роль психических травм и других стрессовых состояний, в развитии эндокринных нарушений. Так, например, под их влиянием угнетается функция половых желез, что может выражаться в снижении половой потенции у мужчин и расстройствах менструального цикла у женщин.

§ 318. Нарушения гипофизарной регуляции

Секреция гипофизом того или иного гормона (адренокортикотропного, соматотропного, тиреотропного и др.) регулируется особыми факторами пептидной природы, которые образуются в гипоталамусе. Эти факторы получили название рилизинг-факторов (РФ) (от англ. release - освобождать). (В настоящее время РФ относят к продуцируемым гипоталамусом нейрогормонам, стимулирующим (либерины) или ингибирующим (статины) образование гипофизарных тропных гормонов.) Они образуются в определенных центрах гипоталамуса, а затем спускаются по аксонам нервных клеток и через капиллярную систему срединного возвышения и венозные сосуды ножки гипофиза достигают аденогипофиза, где стимулируют образование тропных гормонов. Для каждого тройного гормона аденогипофиза имеется свой один или даже два РФ.

Рилизинг-факторы представляют собой короткие полипептиды. Так, например, РФ для тиреотропного гормона (ТТГ) представляет собой трипептид, включающий остатки пироглутаминовой кислоты, гистидина и пролинамида. Он не обладает видовой специфичностью и действует в нано- и даже пикограммовых дозах. Кроме освобождающих факторов, установлено наличие и ингибирующих факторов. Однако они изучены хуже.

Нарушение образования в гипоталамусе того или иного РФ и, возможно, угнетающего фактора приводит к нарушению образования соответствующего тройного гормона в аденогипофизе. Так, например, недостаточное образование соответствующих РФ приводит к недостаточному образованию гонадотропных гормонов - фолликулстимулирующего (ФСГ) и гормона, стимулирующего интерстициальные клетки (ГСИК). Недостаточное образование ФСГ лежит в основе некоторых форм избирательного нарушения сперматогенеза. Это приводит к нарушению способности к оплодотворению. Во всех других отношениях такие лица здоровы. Клетки Лейдига при этом не страдают и продуцируют андрогены.

Угнетение образования ГСИК при адекватном образовании ФСГ нарушает функцию клеток Лейдига. Иногда они даже полностью отсутствуют. В результате выпадает образование андрогенов. Развивается евнухоидизм с сохранением частичной способности к оплодотворению, т. к. процесс созревания сперматозоидов и образования спермы мало нарушается. Одновременное снижение секреции ФСГ и ГСИК (рис. 78) приводит к одновременному снижению функции семенных канальцев и клеток Лейдига. Если этот процесс развивается до наступления полового созревания, появляются евнухоидизм с недоразвитием наружных половых органов и остальные признаки андрогенной недостаточности. Функцию половых желез можно восстановить введением соответствующих РФ. На образовании и выделении гормонов гипофиза в той или иной степени отражается и нарушение его непосредственной иннервации.

§ 319. Нарушения парагипофизарной регуляции

Парагипофизарный путь является главным образом нервно-проводниковым. Через этот путь осуществляется секреторное, сосудистое и трофическое влияние центральной нервной системы на функцию желез внутренней секреции. Для мозгового слоя надпочечников, островков Лангерганса и паращитовидных желез это основной путь регуляции. В функции других желез играют роль оба пути регуляции. Так, например, функция щитовидной железы определяется не только ТТГ, но и симпатической импульсацией. Прямое раздражение симпатических нервов увеличивает поглощение йода железой, образование тиреоидных гормонов и их освобождение. Денервация яичников вызывает их атрофию и ослабляет реакцию на гонадотропные гормоны.

Нарушение транс- и парагипофизарной регуляции является важнейшим путем нарушения функции желез внутренней секреции и может приводить к развитию таких заболеваний, как болезнь Иценко-Кушинга, адипозогенитальная дистрофия, злокачественный экзофтальм, гипертиреоз, болезнь Симмондса и др.

§ 320. Роль механизма обратной связи

Независимо от патогенетического пути нарушения функции желез внутренней секреции, как правило, в той или иной степени страдает механизм обратной связи, и это нарушение может стать причиной других расстройств. Механизм обратной связи является обязательным звеном в саморегуляции деятельности желез. Сущность регуляции заключается в том, что регулируемый параметр оказывает обратное влияние на активность железы. По характеру регулируемого параметра механизмы обратной связи можно разделить на 2 типа.

Первый тип - регулируемым параметром является концентрация гормона в крови. Механизм саморегуляции заключается в том, что повышение концентрации гормона в крови тормозит активность гипоталамического центра, секретирующего РФ. Его образование уменьшается. Это приводит к снижению образования тропного гормона и, следовательно, к уменьшению образования гормона. При уменьшении концентрации гормона возникает обратная ситуация. Так осуществляется регуляция секреции кортизола, половых гормонов.

Второй тип - регулируемым параметром является не гормон, а какой-то метаболит, обменный показатель. Например, концентрация глюкозы в крови или ионов кальция. В этих случаях активность железы определяется концентрацией регулируемого вещества. Знание типа механизма обратной связи важно для патофизиологического анализа нарушений и выяснения их механизмов. Допустим, при обследовании двух больных с сахарным диабетом выявлено два вида изменений в механизме обратной связи. В первом случае в крови оказались увеличенными концентрация инсулина и глюкозы, а во втором - только глюкозы, а концентрация инсулина снижена. В обоих случаях увеличение концентрации глюкозы свидетельствует об инсулиновой недостаточности. Однако в первом случае нет признаков нарушения секреции инсулина и, следовательно, его действие блокируется на периферии (внепанкреатический диабет). У второго больного повышение концентрации глюкозы сопряжено со снижением концентрации инсулина, что дает основание говорить о недостаточной функции островков Лангерганса.

Механизм обратной связи включается и при лечении гормонами. В этих случаях вводимый извне гормон тормозит функцию соответствующей железы и при длительном введении приводит к атрофии железы. Об этом очень важно помнить при лечении кортикостероидными гормонами. Они применяются с лечебной целью очень широко и нередко длительно, что приводит к атрофии коры надпочечников. Известно, что стрессовые состояния в связи с действием на организм различных повреждающих факторов (операционная или бытовая травма, холод, токсины, аллергическая альтерация и др.) сопровождаются активацией функции коры надпочечников и усилением секреции кортикостероидов. Это позволяет организму приспособиться к новым условиям. Больные, которые лечились кортикостероидами и прекратили это лечение, также могут попасть в такую ситуацию, когда под влиянием повреждающих факторов у них разовьется стрессовое состояние. Однако в отличие от здоровых, у лечившихся кортикостероидами атрофированные надпочечники не ответят адекватным усилением секреции кортикостероидов. В результате разовьется острая надпочечниковая недостаточность, которая может закончиться гибелью больного.

При нарушении центральных механизмов регуляции также нарушается механизм обратной связи. Нередко этот механизм отключается и изменение концентрации гормона в крови уже не изменяет секреции рилизинг-фактoра. Считают, например, что при болезни Иценко-Кушинга снижается чувствительность гипоталамических центров, воспринимающих колебания концентрации кортизола в крови. В этих случаях обычная концентрация кортизола не тормозит образования кортикотро-пинстимулирующего РФ, а это ведет к увеличению его образования и тем самым к увеличению образования АКТГ. Важно определять концентрацию тропного гормона в крови. Это может помочь установить локализацию патологического процесса. Так, например, при гипотиреозе значительное увеличение концентрации ТТГ (в 4-10 раз) свидетельствует о поражении щитовидной железы, которая не реагирует на ТТГ, а снижение его концентрации до следовых количеств заставляет предполагать локализацию процесса в гипофизе или ЦНС.

§ 321. Патологические процессы в самой железе

• Инфекционные заболевания [показать]

  Инфекционные заболевания могут приводить к нарушению функции желез внутренней секреции. Так, например, менингококковая инфекция может сопровождаться кровоизлиянием в надпочечники, что приводит к разрушению ткани железы и развитию острой надпочечниковой недостаточности. Подобная недостаточность может возникать при дифтерии в связи с коагуляционными некрозами в надпочечниках. Эпидемический паротит у взрослых мужчин часто вызывает орхит, который в 30-50% случаев заканчивается одно- или двусторонней атрофией яичек. Тестикулы могут поражаться и при гонорее в связи с восходящей инфекцией уретры. Такие инфекционные заболевания как туберкулез и сифилис также поражают различные железы. При туберкулезе идет постепенное разрушение ткани железы в связи с творожистым некрозом туберкулезных бугорков, а при сифилисе - в связи с некрозом сифилитической гранулемы (гуммы).

  При локализации процесса в надпочечных железах развивается хроническая надпочечниковая недостаточность, которая называется аддисоновой болезнью по имени врача Аддисона, впервые описавшего это заболевание. При локализации процесса в тестикулах развивается гипогонадизм, характеризующийся снижением образования андрогенов и нарушением сперматогенеза. При локализации в паращитовидных железах развивается гипопаратиреоз и т. д.

• Опухолевые процессы [показать]

  Опухолевые процессы - один из частых патологических процессов в железах внутренней секреции. Опухоль может развиваться в любой железе. Клиника заболевания будет определяться характером и количеством секретируемых гормонов и влиянием опухоли на окружающую ткань железы. Есть опухоли, которые не секретируют гормона, а только сдавливают и приводят к атрофии нормальные участки железы. Клинически это будет выражаться в гипофункции соответствующей железы, как, например, при хромофобных аденомах гипофиза. Среди других опухолей гипофиза эта опухоль встречается чаще всего. Она не секретирует гормона, но сдавливает гипофиз и приводит к его гипофункции. Уменьшается секреция тропных гормонов, что приводит к гипофункции половых желез, щитовидной железы и надпочечников. Одновременно она может сдавливать зрительные нервы и хиазму. Это приводит к выпадениям полей зрения вплоть до полной слепоты.

  

  Чаще всего развитие опухоли сопровождается избыточным образованием гормона и клиникой гиперфункции. Так, например, при эозинофильной аденоме гипофиза - опухоли, происходящей из эозинофильных клеток, продуцируются избыточные количества соматотропного гормона (СТГ). В период роста организма это приводит к развитию гигантизма, а после окостенения эпифизарных хрящей - к акромегалии (от греч. akros - крайний; megas - большой). В последнем случае происходит непропорциональное увеличение и утолщение концевых частей скелета (кисти рук, стопы ног) и костей черепа вследствие периостального роста (рис. 79). Одновременно увеличиваются внутренние органы.

  При базофильной аденоме гипофиза - опухоли из базофильных клеток, продуцируется избыточное количество адренокортикотропного гормона (АКТГ). Это приводит к увеличению секреции кортизола надпочечными железами и развитию синдрома Иценко-Кушинга. Этот же синдром может быть вызван и опухолью пучковой зоны коры надпочечников, которая секретирует избыточные количества кортизола. Определенная роль в развитии изменений при этом синдроме принадлежит механизму обратной связи. Если при базофильной аденоме избыточная секреция АКТГ вызывает гиперплазию обоих надпочечников, то при опухоли пучковой зоны одного надпочечника механизм обратной связи выключает секрецию АКТГ и это ведет к тому, что второй, нормальный, надпочечник атрофируется.

  При опухолях тестикул, происходящих из клеток Лейдига, усиливается образование андрогенов. Если опухоль возникает у мальчиков до 9-летнего возраста, то это ведет к преждевременному половому созреванию, характеризующемуся быстрым ростом тела и развитием вторичных половых признаков. Однако опухолевый процесс не сопровождается сперматогенезом и непораженные участки железы остаются незрелыми.

  Опухоли сетчатой зоны коры надпочечников продуцируют гормоны, обладающие андрогенными и эстрогенными свойствами, и приводят к развитию адреногенитальных синдромов. Развивающиеся изменения зависят в значительной степени от пола и возраста больного и характера секретируемых гормонов. Различают два основных адреногенитальных синдрома:

  1. гетеросексуальный, когда у данного пола избыточно образуются половые гормоны противоположного пола и
  2. изосексуальный - при раннем или избыточном образовании половых гормонов, присущих данному полу.

  Чаще развивается гетеросексуальный адреногенитальный синдром у женщин, при котором опухоль продуцирует избыточные количества андростендиона и адреностерона. Эти гормоны близки по своему биологическому действию к мужскому половому гормону. Образовавшиеся гормоны по механизму обратной связи тормозят образование гонадотропных гормонов. Это приводит к атрофии яичников и, как следствие, к атрофии вторичных женских половых признаков. Под влиянием андрогенов развиваются мужские вторичные половые признаки (маскулинизация), в частности рост волос по мужскому признаку (вирилизм). В связи с анаболическим действием этих гормонов на белковый обмен происходит усиленное развитие мускулатуры и женщина приобретает мужское телосложение. Соответствующим образом меняется и психика больных.

  Иногда опухоли поражают несколько эндокринных желез. Описаны аденомы, одновременно развивающиеся в аденогипофизе, паращитовидных железах и островках поджелудочной железы. Одна или все они могут быть гормонально активными и клиника будет зависеть от количества и вида секретируемых гормонов. Иногда этот синдром носит семейный характер и сопровождается развитием пептических язв. В таком случае его называют синдромом ульцерогенных аденом островков Лангерганса или синдромом Zollinger - Ellison.

  Железа внутренней секреции может быть не только источником опухоли, но и местом, куда метастазируют опухоли из других органов. В этих случаях растущая опухоль будет сдавливать железу, вызывать ее атрофию и гипофункцию. Так, при метастазе рака молочной железы в заднюю долю гипофиза нарушается выделение антидиуретического гормона (АДГ) и развивается несахарный диабет. Рак легкого, помимо костей, часто дает метастазы в надпочечники, а рак желудка - нередко в яичники.

• Аутоаллергические процессы [показать]

  Аутоаллергические процессы могут нарушать функцию желез внутренней секреции. Аутоаллергические механизмы повреждения лежат, очевидно, в основе так называемых идиопатических или эссенциальных форм атрофии паращитовидных и половых желез, коры надпочечников, щитовидной железы. Это случаи, когда не удается обнаружить какого-либо инфекционного, сосудистого или токсического повреждения железы. Однако иногда удается выявить циркулирующие комплементфиксирующие аутоантитела к ткани, например, надпочечников при идиопатической форме аддисоновой болезни.

  Известно, что в некоторых случаях бесплодного брака у мужчин в сыворотке крови обнаруживались аутоантитела к сперматозоидам, такие же антитела обнаруживались в сперме. Они обладали способностью агглютинировать и обездвиживать сперматозоиды, что затрудняло способность сперматозоидов проникать через слизистую пробку шейки матки. Было установлено, что такие аутоантитела обнаруживались обычно у лиц, имевших нарушение проходимости семявыносящих протоков. Считают, что такое нарушение ведет к задержке сперматозоидов в семявыносящих протоках и создает условия для проникновения их в интерстициальную ткань семенника, а это способствует аутосенсибилизации антигенами сперматозоида.

  

  Наиболее ярко аутоаллергический механизм повреждения выявляется при тиреоидите Хасимото. Это заболевание щитовидной железы было описано Хасимото в 1912 г. Оно встречается преимущественно у женщин в возрасте за 50 лет и сопровождается снижением функции железы - гипотиреоидизмом и увеличением ее объема, т. е. развитием зоба. Строение железы резко изменено (рис. 80). Она инфильтрирована главным образом лимфоцитами, поэтому это заболевание иногда называют "лимфоидным зобом". Инфильтрация носит диффузный и очаговый характер. Количество фолликулов постепенно уменьшается и они замешаются соединительной тканью. Это приводит к постепенному снижению функции железы, иногда вплоть до развития микседемы. Аутоантитела при тиреоидите Хасимото могут образовываться ко всем трем антигенам, имеющимся в фолликуле. Антигены находятся в тиреоглобулине, в коллоиде фолликулярного эпителия и в микросомах эпителия. Одновременно в повреждении участвуют аллергические реакции замедленного и немедленного типов.

• Генетически обусловленные дефекты биосинтеза гормонов [показать]

  Биосинтез любого гормона представляет собой сложный, многозвеньевой процесс, в котором участвуют многие ферменты. Образование же любого фермента, точнее его апофермента, определяется активностью соответствующего гена. Мутация гена может привести к выпадению образования апофермента или такому его изменению, при котором образующийся фермент теряет свою активность. В таком случае будет нарушен последовательный ход биосинтеза соответствующего гормона. Это приводит к следующим трем следствиям: 1) развивается гипофункция железы, 2) в железе накапливаются промежуточные продукты биосинтеза, образующиеся до места блокады; они, как правило, начинают выделяться в кровь и оказывают специфический патофизиологический эффект и 3) нарушается работа механизма обратной связи, что может приводить к развитию дополнительных патологических процессов.

  

  

  Иллюстрацией к этому положению служат следующие приемы. На схеме 19 в самых общих чертах представлен биосинтез кортизола. В настоящее время хорошо изучены два вида блокады образования кортизола в связи с дефицитом ферментов - 21-гидроксилазы (I) в одном случае и 11 β-гидроксилазы (II) в другом. При дефиците 21-гидроксилазы (I) процесс биосинтеза заканчивается образованием прогестерона и 17α-оксипрогестерона. Кортизол не образуется. Это по механизму обратной связи растормаживает секрецию кортикотропиносвобождающего фактора в гипоталамусе, что в свою очередь ведет к усилению образования АКТГ. АКТГ стимулирует стероидогенез до места блокады и так как кортизол не образуется, то вся эта стимуляция переключается на образование Δ⁴-андростен-3,17-диона, обладающего андрогенными свойствами. Его поступление в кровь значительно увеличивается. Образующиеся в надпочечниках андрогены включаются в механизм обратной связи, регулирующий развитие половых желез, и приводят к выключению этой регуляции, что сопровождается атрофией половых желез как у мальчиков, так и у девочек (рис. 81). Дефект выявляется уже в период эмбрионального развития. У эмбриона женского пола к этому периоду внутренние половые органы уже заложены, поэтому избыток андрогенов вызывает их гипоплазию и развитие вирилизма. Маскулинизация продолжается и после рождения. У мальчиков же появляются признаки преждевременного полового созревания.

  Подобный механизм включается и при дефекте фермента 11β-гидроксилазы (II). В этом случае кортизол также не образуется, но в отличие от предыдущего синдрома здесь накапливается избыточное количество 11-дезоксикортикостерона и 17α-окси-11-дезоксикортикостерона, первый из которых обладает выраженными минералокортикоидными свойствами. Это ведет к повышению кровяного давления. Всю эту патогенетическую цепь можно разорвать введением глюкокортикоидов. Они тормозят образование АКТГ и тем самым уменьшают образование андрогенов.

  

  Другой пример. Биосинтез тиреоидных гормонов, происходящий в клетках фолликулярного эпителия щитовидной железы, также является сложным многозвеньевым процессом. В общих чертах он представлен на схеме 20 и состоит из следующих основных процессов:

  1. захват йода железой и окисление его пероксидазой в молекулярный йод или йодид;
  2. йодирование тирозина тирозинйодиназой с образованием монойодтирозина (МИТ) и дийодтирозина (ДИТ); тирозин как и МИТ и ДИТ находятся в составе тиреоглобулина;
  3. конденсация молекул МИТ и ДИТ с образованием трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4);
  4. образование свободных МИТ и ДИТ и их дегалогенизация, выделяющийся при этом йод снова идет на йодирование тирозина.

  В связи с дефектами соответствующих ферментов каждый из указанных этапов может блокироваться.

  Установлена возможность блокады йодзахватывающей системы (I). Для этого случая характерна неспособность железы поглощать ¹³¹I при соответствующем исследовании. Исправление этого дефекта достигается введением в организм небольших доз йодида калия, который в связи с повышением его концентрации в крови вследствие диффузии проникает в щитовидную железу и, таким образом, компенсирует дефект йодзахватывающей системы.

  II - блокада йодирования тирозина. Поглощенный йод сохраняется в железе в неорганической форме и не включается в тирозин. Этот дефект пока компенсируется введением готовых тиреоидных гормонов.

  III - дефект конденсации йодтирозинов. Характеризуется накоплением промежуточных продуктов - МИТ и ДИТ и следовыми количествами Т3 и Т4. Компенсация дефекта проводится также введением гормонов.

  IV - дефект йодтирозин-дегалогеназы. Характеризуется угнетением дегалогенизации МИТ и ДИТ. Эти продукты накапливаются, выделяются в кровь и выводятся из организма. Организм теряет йод, развивается йодная недостаточность. Компенсация дефекта может быть обеспечена введением в организм йодистого калия.

  Каждый из указанных дефектов приводит к недостаточному образованию тиреоидных гормонов. В результате возникает гипофункция щитовидной железы, сопровождаемая развитием зоба (увеличением щитовидной железы) и кретинизма. Последнее объясняется тем, что эти дефекты возникают еще до рождения или в детском возрасте.

§ 322. Периферические (внежелезистые) механизмы нарушения активности гормонов

Большую роль в развитии эндокринных и ряда других заболеваний играют периферические механизмы, определяющие активность уже выделившихся в кровь гормонов. Эта активность может изменяться либо в сторону ее повышения, либо снижения, что клинически будет выявляться как гипер- или гипофункция соответствующей железы. Чтобы ясно представить себе возможные механизмы нарушения активности гормонов, разберем в общих чертах судьбу выделившихся гормонов и механизм их действия.

Все выделившиеся из желез гормоны связываются в крови в той или иной степени с определенными белками и циркулируют в крови в двух формах - связанной и свободной. Биологической активностью обладает только свободная форма гормона, которая и оказывает физиологическое действие на клетки-мишени. Концентрация свободной формы гормона всегда много меньше, чем концентрация связанной. Так, например, в физиологических условиях в плазме крови кортизол и кортикостерон связаны белками более чем на 90%. Общее количество циркулирующего связанного тироксина составляет 1 мг, свободного - 0,001 мг (концентрации последнего в сыворотке крови 0,013 нмоль/л).

По современным представлениям все гормоны по механизму их действия на клетки-мишени можно разделить на две группы. Одна группа гормонов в клетку не проникает, а управляет различными обменными процессами в клетке с ее поверхности, как бы на расстоянии. Поэтому данную группу гормонов можно назвать гормонами "дистантного" действия. Сюда входят белковые и пептидные гормоны, катехоламины, а также ряд биогенных аминов. Эти гормоны связываются на поверхности клетки-мишени с соответствующим рецептором, что приводит к активации аденилциклазной системы и накоплению циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Последний в свою очередь запускает последующую цепь процессов, важнейшими звеньями которой являются активация протеинкиназ и фосфолирование белковых субстратов. По такому механизму, в частности, катехоламины регулируют интенсивность гликогенолиза. Специфичность ответа клетки на тот или иной гормон определяется специфичностью рецептора, который связывается только со своим гормоном, а также природой специфических для к летки протеинкиназ и белковых субстратов.

Другая группа гормонов проникает в клетку, где оказывает свое действие. Эту группу можно обозначить как группа гормонов "непосредственного" действия. Сюда входят андрогены, эстрогены, прогестины и кортикостероиды. Главным в действии стероидных гормонов является активация того или иного гена, что сопровождается усилением образования соответствующего фермента. Однако ряд эффектов осуществляется другими путями, не связанными с влиянием на активность генов. В механизме доставки стероида к генетическому локусу можно выделить три звена. Первое звено - связывание поступившего в клетку гормона с белком, находящимся в цитоплазме и выполняющим роль специфического рецептора для данного гормона. Второе звено - модификация комплекса "стероид + рецепторный белок". Эта модификация дает возможность осуществления следующего - третьего звена. Третье звено - проникновение стероида в ядро клетки и избирательное соединение со специфическим участком хроматина.

Общий механизм влияния гормонов "непосредственного" действия можно проиллюстрировать на примере глюкокортикоидов (рис. 82). Гормон свободно проникает в клетку и связывается со специфическими рецепторными белками цитоплазмы. Очевидно, связывается неметаболизированный гормон, так как из стероидно-белкового комплекса удается выделить глюкокортикоид как таковой. Связывание стероида со своим рецептором приводит к трансформации белковой молекулы. После связывания гормон быстро передается в ядро. В ядре комплекс глюкокортикоид + белок активирует работу оперона, т. е. группы структурных генов и тесно связанных с ними контролирующих генов. В результате усиливается процесс транскрипции (списывание генетического кода) со структурных генов. Это приводит к усилению образования информационной РНК (иРНК) и, как следствие, - к усилению синтеза соответствующего белка. Таким путем, например, стимулируется образование фермента тирозин-аминотрансферазы и ряда других ферментов. Это один механизм действия глюкокортикоидов. Существуют и другие механизмы действия этих гормонов, которые изучены меньше и объединяются под названием посттранскрипционных. Сюда входят все звенья, начиная со стабилизации и транспорта образовавшихся иРНК и до окончания синтеза белка. Во многих точках этого многозвеньевого процесса глюкокортикоиды оказывают свое влияние.

Одним из важных механизмов в действии глюкокортикоидов является так называемое пермиссивное действие. Оно означает, что некоторые метаболические эффекты гормонов дистантного действия, о которых указывалось выше, реализуются только в присутствии физиологических концентраций глюкокортикоидов. Все гормоны, циркулирующие в организме, в конечном счете метаболизируются и выводятся из организма. В основном метаболизм гормонов происходит в печени. Однако ряд гормонов метаболизируется и в других тканях.

В организме для каждого гормона существует подвижное равновесие между его секрецией, связыванием белками, действием в тканях-мишенях и метаболизмом в тканях. В поддержании такого равновесия большую роль играет механизм обратной связи. Нарушение любого из внежелезистых компонентов этого равновесия может приводить к таким изменениям, которые будут клинически проявляться как нарушение функции соответствующей железы.

• Нарушение связывания кортикостероидов белками плазмы крови [показать]

  Нарушение связывания кортикостероидов белками плазмы крови может стать патогенетическим фактором либо сниженной, либо повышенной физиологической активности кортикостероидных гормонов. Так, например, при синдроме Иценко-Кушинга выявляются случаи, сопровождаемые снижением связывания кортизола белками плазмы крови, что приводит к увеличению свободной фракции кортизола. При снижении способности белков плазмы крови связывать кортизол обнаруживали также признаки диабета или преддиабета, нарушения менструального цикла, гепертензию и др. Нарушение связывания тиреоидных гормонов может приводить к таким изменениям, которые определяются как гипо- или гипертиреоз. Усиление связывания инсулина может приводить к картине инсулиновой недостаточности.

• Блокада циркулирующего гормона [показать]

  Активность циркулирующих полипептидных гормонов может быть блокирована в результате изменений их активного центра. Механизмы таких изменений различны, но общим результатом будут такие изменения в организме, которые соответствуют картине гипофункции соответствующей железы. Возможны следующие механизмы инактивации:

  • инактивация в связи с образованием аутоантител к тому или иному гормону. Такая возможность хорошо известна при лечении экзогенными гормональными препаратами. Показано образование антител к инсулину, СТГ, АКТГ, что сопровождается снижением лечебного эффекта этих препаратов. Вне всякого сомнения возможно образование аутоантител и к полипептидным гормонам, образующимся в самом организме;
  • изменения в активном центре или конформация молекулы гормона. Возможность таких изменений вытекает из клиничексих наблюдений. Есть группа больных с карликовым ростом с очень высокой концентрацией СТГ в плазме крови, однако эффекта этот гормон на рост организма не оказывает. Гормон определяется иммунологически, следовательно, его антигенные свойства не нарушены. Больные отвечают увеличением роста на введение экзогенного СТГ, следовательно, рецептор для СТГ есть, и его функция также не нарушена. Сопоставление этих двух фактов дает основание сделать заключение о биологической неактивности эндогенного СТГ в связи с каким-то нарушением в активном центре.

  В некоторых случаях у больных с сахарным диабетом обнаружен инсулин, у которого С-терминальный конец β-цепи связан с С-пептидом. В обычных условиях С-пептид соединяет α- и β-цеии инсулина и вся молекула называется проинсулином. Это одноцепочный белок с молекулярным весом 10 000, физиологически неактивный. В островках Лангерганса или даже на периферии от проинсулина в результате протеолиза отщепляется С-пептид и проинсулин превращается в активный инсулин. Нарушение отщепления С-пептида, очевидно, не дает инсулину возможности принять такую конформацию, в которой он наиболее активен.

• Блокада гормонального рецептора [показать]

  Блокада гормонального рецептора - довольно распространенный механизм, приводящий к картине гормональной недостаточности. Сюда войдут все случаи, когда активный гормон не находит своего рецептора на клетке или в ней, или в связи с потерей рецептора, или в связи с фиксацией на его поверхности антагонистов, конформационными изменениями и другими факторами, препятствующими соединению с гормоном. Обычно концентрация гормона в таких случаях нормальна, либо увеличена. Введение таким больным с лечебной целью гормонов не сопровождается соответствующим эффектом. Для получения некоторого эффекта нужно вводить большие дозы препарата.

  Описаны случаи вазопрессинрезистентных форм несахарного диабета, сопровождающихся значительным увеличением антидиуретического гормона в крови и отсутствием эффекта на его введение извне. В ряде случаев карликового роста концентрация СТГ в крови нормальна и больные не отвечают на экзогенный СТГ. Введения СТГ не стимулируют соматомедина, как в норме, через который СТГ оказывает свое влияние на рост. При псевдогипопаратиреозе развивается синдром, сходный с гипопаратиреозом, сопровождающийся гипокальциемией, гиперфосфатемией и даже развитием тетании. Такие больные не реагируют на введения экзогенного паратгормона.

  Блокада кортизолового рецептора возможна при аллергических процессах, что приводит к развитию вненадпочечниковой глюкокортикоидной недостаточности.

• Нарушение пермиссивного действия глюкокортикоидов [показать]

  Как указывалось выше, эффекты ряда гормонов "дистантного действия" и, в частности, катехоламинов реализуются на фоне физиологических концентраций кортизола. Эту роль кортизола называют пермиссивной. Поэтому снижение концентрации кортизола ведет к уменьшению, а иногда и извращению эффекта катехоламинов. Так, например, адреналин вызывает гликогенолиз в печени и липолиз в жировой ткани в присутствии кортизола. У адреналэктомированных животных с пониженной концентрацией кортизола оба эти эффекта адреналина значительно снижены.

  Очевидно механизм пермиссивного действия кортизола может реализоваться на разных уровнях в зависимости от характера стимулируемой обменной реакции и вида клеток. Кортизол не влияет на связывание адреналина с его рецепторами на лейкоцитах, в том числе и на лимфоцитах. В определенных случаях кортизол в физиологических концентрациях оказывает непосредственное активизирующее влияние на аденилциклазу, что ведет к увеличению цАМФ. В других случаях он, фиксируясь на мембране, изменяет ее проницаемость таким образом, что позволяет катехоламинам достичь аденилциклазы. Помимо этого, глюкокортикоиды воздействуют и на другие звенья процесса активации катехоламинами гликогенолиза.

• Заболевания печени [показать]

  Метаболизм гормонов угнетается при гепатитах и циррозах печени. Замедление метаболизма кортизола приводит к задержке его в организме. Это включает механизм обратной связи и угнетает функцию коры надпочечников, что приводит к некоторой их атрофии. Снижение инактивации в печени эстрадиола у мужчин приводит к включению механизма обратной связи, в результате чего угнетается образование гонадотропных гормонов в гипофизе и, как следствие, снижение функции тестикул и развитие импотенции. Одновременно при циррозах печени тестостерон легче превращается в эстрогены.

Таким образом, причины и механизмы нарушения функции желез внутренней секреции многообразны. Они могут действовать как изолированно, так и в различных комбинациях, приводя к сложному переплетению обменных, функциональных и структурных нарушений.

Продолжение: Глава 2. Патологическая физиология гипофиза

К оглавлению