V. Физиологически активные вещества и гомеостаз

Условием развития организма и его существования в меняющейся среде обитания является наличие в биологической системе большого числа регулируемых процессов. Интегративная и дифференцированная регуляция функций на уровне систем, органов, тканей и отдельных органелл клетки обеспечивается системой химических факторов, которая сформировалась в процессе эволюции как одна из форм специфической нейрогуморальной регуляции организма. Работа систем нейрогуморальной регуляции приобретает особые черты в условиях формирования и развития патологического процесса. В этих случаях нарушенная, нерегламентируемая деятельность регуляторных физиолого-биохимических систем может стать фактором прогрессирующего заболевания.

Химическая регуляция лежит в основе нервной, гормональной, специфической и неспецифической гуморальной регуляции, поэтому необходимо четко определить происхождение и функцию веществ, осуществляющих эту регуляцию. К сожалению, современная литература в этом отношении изобилует неточными определениями. Спорны чрезмерно широкое употребление и толкование понятий "гормон", "медиатор", "физиологически активное вещество". Неопределенность и путаницу вносят такие мало оправданные словосочетания, как "локальный гормон", "тканевый гормон", "медиатор воспаления", "медиатор стресса", "медиатор повреждения" и т. п.

Следует также уточнить, что понятие "физиологически активное вещество" и выражение "вещество с физиологической активностью" - это совсем не одно и то же. Поэтому вряд ли правомерно относить к числу физиологически активных веществ витамины, фармакологические соединения, продукты жизнедеятельности микроорганизмов и др. Основным критерием, вероятно, следует считать то, что данное соединение участвует в регуляции определенных физиологических функций организма. Определение "физиологически активное вещество" должно, на наш взгляд, содержать следующие признаки:

1. оно имеет эндогенное происхождение и является продуктом специфического метаболизма;
2. служит носителем определенной информации и имеет свой рецептор - связанную с исполнительным органом (клеткой) "мишень", где реализуется эта информация;
3. эффект химического регулятора ограничен в пределах клетки или группы клеток действием специфических ферментов или других форм инактивации;
4. веществу свойственна чрезвычайно высокая физиологическая активность.

В отличие от неспецифической химической регуляции продуктами метаболизма (транспорт кислорода и энергетических метаболитов, синтез нуклеиновых кислот и белков и т. п.), направленной всем доступным органам и тканям, физиологические регуляторы адресуются строго избирательно. Основное назначение этих веществ состоит в передаче и реализации специфической информации о необходимости изменения функций соответствующих систем, органов, регионов.

К физиологически активным веществам с некоторой оговоркой можно отнести гормоны - продукты специализированных тканевых образований, желез внутренней секреции. Гормоны имеют в организме соответствующие клетки-"мишени", которые воспринимают регуляторный сигнал. Однако, как правило, дистантное действие гормона адресовано большому числу тканей и органов и оказывает, скорее, модулирующее влияние на системы организма.

Классическое понятие о медиаторе - специфическом передатчике нервного импульса в синапсах нервной клетки - должно отвечать ряду признаков, из которых основными являются избирательная локализация вещества в нервном окончании и последующая секреция из везикул; присутствие в нервных окончаниях ферментов, участвующих в синтезе и распаде медиаторов; наличие высокоизбирательной системы обратного захвата секретированного медиатора в соответствующие терминалии. Однако при некоторых условиях - в зависимости от количества высвобождающегося трансмиттера, свойств инактивирующих его ферментов, градиента элиминирования, величины кровотока - действие медиаторов генерализуется и из местного превращается в дистантное. В этих случаях говорят о трофотропном влиянии таких веществ (Кассиль Г. Н., 1978).

Наконец, собственно физиологически активные вещества, именуемые иначе как гуморальные, или тканевые, субстанции. Изучение этой формы гуморальной регуляции привлекает большое внимание. Количество вновь открываемых физиологически активных веществ быстро растет. К ним относят вазоактивные кинины, ангиотензины, большую группу простагландинов и др. Гуморальные субстанции непосредственно участвуют в регуляции соматических функций, но в последние годы все больше накапливается сведений о их роли в процессах синаптической передачи. Они, возможно, выполняют функцию модулятора нейротрансмиттерного процесса, увеличивая или, наоборот, ослабляя обратный захват медиатора нервной клеткой (Глебов Р. Н., Крыжановский Г. Н., 1978). Таким образом, одни и те же вещества могут выполнять роль как медиаторов, так и гуморальных субстанций. И, следовательно, такое деление относится не к типу конкретного вещества, а к выполняемой им функции.

Сведения об основных физиологически активных веществах представлены в табл. 18. При рассмотрении этой таблицы следует выделить два существенных обстоятельства.

Представительство физиологически активных веществ в органах, тканях и отдельных клетках практически универсально: циркулирующие с кровью молекулярные комплексы; постоянно готовые к превращению в активную форму (кинины и ангиотензины в плазме крови, серотонин, тромбоксаны в тромбоцитах); вещества, обеспечивающие нервную регуляцию, представлены в терминалиях, пронизывающих все органы и ткани; повсеместно распределен гистамин в тканях; в мембранах и внутриклеточных органеллах большинства клеток локализованы соединения, готовые к синтезу простагландинов и циклических нуклеотидов. Таким образом, разнообразные регуляторные механизмы при посредстве физиологически активных веществ контролируют практически все системы организма, на всех уровнях его интеграции.

Многие из отмеченных веществ (кинины, простагландины, гистамин, субстанция Р, ацетилхолин, серотонин) имеют сходные спектры физиологической активности: влияние на тонус кровеносных сосудов и гладкой мускулатуры, изменение проницаемости капилляров, воздействие на функцию секреторных органов, опосредование ноцицептивных реакций. Эти свойства у разных веществ выражены в разной степени, но они присущи всем указанным субстанциям, несмотря на существенные различия в химической структуре и локализации в тканях.

В последнее десятилетие были открыты и интенсивно изучались новые группы физиологически активных веществ, которые имеют принципиальное значение для понимания молекулярных механизмов регуляции гомеостаза. Следует выделить некоторые основные группы таких соединений.

Таблица 18. Физиологически активные вещества (кроме гормонов), участвующие в регуляции физиологических функций
Вещество	Химическая характеристика	Ферменты, участвующие		Форма локализации в организме	Физиологическое действие
		в синтезе	в инактивации
Ацетилхолин	Ацетилированное про изводное эфира холина. Мол. масса 142	Холинацетилтрансфераза	Ацетилхолинэстераза	Синапсы нервных клеток; эритроциты	Передача нервного импульса, сокращение гладких мышц, гипотензивное действие
Катехоламины: дофамин норадреналин	Продукты последовательного превращения тирозина. Мол. масса 154 и 203	ДОФА-декарбоксилаза, β-дофаминоксидаза	МАО, катехол-о-метилтрансфераза	Синапсы нервных клеток	Передача нервного импульса, повышение АД
Субстанция Р	Полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Мол. масса около 1300	Неизвестно Обнаружена в активной форме в ткани кишечника, структурах мозга, окончаниях чувствительных нервов			Гипотензивное действие; увеличение проницаемости мембран; секретогенная активность; медиатор чувствительных нервных влияний
Олигопептиды мозга: эндорфины энкефалины	Полипептидные про изводные β-липотропина: около 30 аминокислот тетра- и пента- пептиды	Неизвестно		Лимбическая часть мозга, гипофиз, подбугорье	Модуляторы нейрогенной активности: регуляторы сна, памяти, боли
Серотонин	5-Гидрокситриптамин. Мол. масса 176	Триптофан-5-гидроксилаза	МАО	Тромбоциты; хромаффинные клетки пищеварительных органов; структуры спинного и головного мозга - в свободной или связанной форме	Сокращение гладких мышц; активация свертывания крови; увеличение проницаемости капилляров; тормозящее или возбуждающее действие на структуры мозга
Гистамин	β-Имидазолэтиламин. Мол. масса 111	Гистидиндекарбоксилаза	Гистамин-N-Meтилтрансфераза	Тучные клетки, базофилы, везикулы нервных окончаний	Сокращение гладких мышц; гипотензивное действие; увеличение сосудистой проницаемости; участие в желудочной секреции
Брадикинин	Полипептид: арг-про-про-гли-фал-сер-про-фал-арг. Мол. масса 1060	Фактор Хагемана - калликреин, плазмин	Пептидилдипептидаза, карбоксипептидаза N	Синтезируемый в печени кининоген циркулирует в крови	Депрессорное действие (дилатация артериол); сокращение гладких мышц; увеличение проницаемости капилляров; болевой эффект
Ангиотензин II	Полипептид: N-acn-арг-вал-тир-иле-гис-про-фал-ОН. Мол. масса 1178	Ангиотензин-1-превращающий фермент (пептидилдипептидаза)	Ангиотензиназа	Плазма крови, подбугорье, ствол мозга	Повышение АД (сужение артериол); торможение синтеза катехоламинов; стимуляция секреции гормонов
Простагландин-тромбоксановая система: простагландины Е и F, А и В тромбоксаны, простациклины	Ненасыщенные оксикарбоновые жирные кислоты. Мол. масса около 350 Продукты циклизации эндоперекисей	Несколько видов простагландинсинтетазы	ПГ-кеторедуктазы	Предшественник - арахидоновая кислота, синтез в мембране клеток	Сокращение (расслабление) гладких мышц; нейротропное действие (опосредование эффекта медиаторов); болевое действие; вазомоторная активность; антиаритмическое действие; влияние на агрегацию тромбоцитов
Циклические нуклеотиды	Циклические производные 3',5-АМФ (или 3',5-ГМФ)	Аденил (гуанил) циклаза	Фосфодиэстераза	Практически во всех тканях	Внутриклеточный регулятор физиологического действия гормонов, медиаторов и др.

Олигопептиды, или эндогенные пептиды мозга. Благодаря разнообразию химических структурных вариантов олигопептиды обеспечивают специфическую связь малых групп нервных клеток между собой. Известно несколько десятков олигопептидов, которые выполняют функции нейромодуляторов - веществ, выделяемых нервными окончаниями, оказывающих влияние на соседние участки мозга. Эти соединения взаимодействуют со своими специфическими рецепторами. В настоящее время наиболее изучены пептиды - анальгетики, пептиды запоминания и долговременной памяти, пептиды-регуляторы сна (Ашмарин И. П., 1978).

Простагландины. Известно около 20 типов простагландинов. Многие из них обладают высокой биологической активностью (Ажгихин И. С., 1978). Простагландины быстро синтезируются в мембранах клетки-мишени под воздействием вазоактнвных полипептидов, катехоламинов, гормонов и имеют прямое отношение к реализации физиологического действия этих веществ; простагландины могут высвобождаться в сосудистое русло и оказывать модулирующее влияние на другие ткани. Весьма эффективная инактивация простагландинов происходит в легочной циркуляции.

В процессе биосинтеза простагландинов в результате воздействия определенных ферментов могут возникать короткоживущие эндоперекисные соединения, обладающие особыми свойствами и высокой активностью. В мембранах микросом тромбоцитов образуются, например, тромбоксаны А₂ и В₂ - вещества с исключительно выраженными адгезивными и склеивающими свойствами.

В микросомах артериальных сосудов из эндоперекисей могут возникать простациклины - вещества с сильным антиадгезивным и дезагрегирующим действием, в десятки раз превосходящим антитромботический эффект простагландинов E₁ и D₂. Следует обратить внимание, что в пределах одного класса биологически активных соединений есть вещества со свойствами противоположно действующих физиологических регуляторов. Подобные примеры мы можем видеть в группе циклических нуклеотидов (соотношение цАМФ/цГМФ) или вазоактивных полипептидов (кинины и I ангиотензины).

Системе циклических нуклеотидов придается большое значение в качестве механизма гомеостаза (Дорофеев Г. И. и др., 1978). Уровень цАМФ, основного активного продукта системы, контролируется синтезирующим и инактивирующим ферментами - аденалциклазой и фосфодиэстеразой. Универсальное физиологическое действие цАМФ заключается в реализации физиологического ответа клетки. Эффекторная клетка, получающая сигнал от внеклеточного регулятора (гормон, медиатор, гуморальная субстанция), трансформирует этот сигнал в специфическую реакцию клетки; цАМФ выполняет, таким образом, функцию "вторичного посредника" между внеклеточными регулирующими воздействиями и эффекторной ферментной системой клетки.

Наряду с цАМФ в эффекторных клетках функционирует сходная система, работающая, однако, по реципрокному принципу, - система цГМФ. Возможно, что особенности физиологической реакции определенных типов клеток зависят от соотношения в них активности этих двух систем циклических нуклеотидов. Концентрация их значительно возрастает в клетке (или отдельных органеллах клетки), получившей гормональный сигнал. Ингибиторы аденилциклазы и фосфодиэстеразы могут менять физиологическую реакцию клетки в соответствии с изменением уровня циклонуклеотида.

В регуляции сократительной активности клеток важную роль играют цАМФ и цГМФ. Участие этих веществ в реализации регуляторно обусловленных процессов сокращения и расслабления было доказано для клеток сосудистой мускулатуры (артерии, вены), других гладких мышц (бронхи, матка, кишечник, диафрагма зрачка и т. п.) и миокарда. Роль циклических нуклеотидов в осуществлении сократительного ответа клетки заключается в том, что связанное с цАМФ- и цГМФ-зависимой протеинкиназой фосфорилирование легкой цепи молекулы трономиозина меняет его структурную конфигурацию и определяет характер взаимодействия актомиозинового комплекса.

Циклические нуклеотиды тесно связаны также с медиаторными процессами в нервной системе (Глебов Р. Н., Крыжановский Г. Н., 1978; Nathanson J. А., 1977), так как участвуют в регуляции проницаемости синаптических мембран и Са²⁺-зависимой секреции веществ из нервной клетки.

Для некоторых типов регуляции эффекторного акта циклические нуклеотиды являются по сути дела "третичным посредником", тогда как функцию "вторичного посредника" выполняют простагландины. Такого рода реакции свойственны определенным структурам нервной ткани, эндометрию матки, тучным клеткам бронхиального дерева и др.

Значение этих двух групп физиологически активных веществ для механизмов регуляции гомеостаза несомненно, и поэтому важно отметить закономерную этапность формирования системы циклических нуклеотидов в процессе онтогенеза. Реактивность аденилатциклазы (цАМФ-синтезируюгцего фермента) впервые проявляется в тех органах, которые в эмбриогенезе начинают функционировать раньше, т. е. в сердце, печени. В тканях с поздним функциональным созреванием (скелетные мышцы, головной мозг) этот фермент приобретает способность реагировать на гормон лишь при переходе к постнатальной жизни (Перцева М. Н., 1978). Таким образом, одним из основных механизмов становления регулируемых физиологических процессов является степень зрелости (готовности) системы циклических нуклеотидов к приему и трансформации сигнала, получаемого с помощью гормонов, медиаторов и "гуморальных субстанций".

Продолжение: Вазоактивные полипептиды и регуляция циркуляторного гомеостаза

К оглавлению

Литература [показать]