X. Детоксикация как один из механизмов гомеостаза и резистентности

Предыдущая: Детоксицирующая функция почек, легких и ретикулоэндотелиальной системы

Лизосомы являются клеточными органеллами, имеющими липо-протеидные мембраны и содержащими большое число гидролитических ферментов. Они играют важную роль в функционировании клетки, особенно в процессах лизиса. Впервые эти субклеточные частицы были описаны С. De Duve и соавт. в 1955 г. Лизосомы обнаружены во всех клетках млекопитающих, за исключением эритроцитов.

Как видно из табл. 27, лизосомы содержат большое число ферментов, способных разрушать нуклеиновые кислоты, белки, углеводы, липиды и другие компоненты клеточного содержимого. Не все перечисленные ферменты присутствуют во всех типах клеток. Например, лизоцим, воздействующий на клеточные мембраны бактерий, обнаружен в лизосомах лейкоцитов и клеток почек, но не в лизосомах клеток печени. Большинство ферментов лизосом "работает" в кислой области pH (3,0-6,5), но многие ферменты имеют два оптимума, один из которых близок к нейтральному. Это обеспечивает широкий спектр действия для лизосомных ферментов.

Наиболее общей функцией лизосом является переваривание продуктов некроза или аутолиза, сопровождающих травму, ишемию или другие повреждения тканей, а также имеющих место в ходе физиологических изменений, например при инволюции желтого тела, ряде процессов эмбриогенеза и т. д. Вторая важная функция лизосом - их участие в процессах внутриклеточного переваривания. Как впервые установил И. И. Мечников, фагоцитоз является общим свойством живых организмов - от одноклеточных до человека. Фагоцитоз, приводящий к разрушению бактерий и других чужеродных частиц, служит важным защитным механизмом в системе гомеостаза. Не менее важным аспектом функционирования лизосом следует считать участие их в обезвреживании ксенобиотиков с помощью ферментов, содержащихся в лизосомах. Установлено, что многие растворимые ксенобиотики могут проникать в лизосомы и там подвергаться разрушению при помощи гидролаз (Allison А. С., 1969).

При инкубации клеток с различными красителями или медикаментами в нетоксичных концентрациях обнаружено, что эти ксенобиотики проникали в лизосомы (Allison А. С., Young М. R., 1964). Аналогичные данные были получены in vivo после внутрибрюшинного введения тех же соединений животным, что было подтверждено с помощью флюоресцентной микроскопии при исследовании клеток брыжейки. A. J. Barett и J. Т. Dingle (1967) показали, что в лизосомах почек крыс содержится липофильный компонент, который быстро связывает акридиновый оранжевый и диметилбензантрацен. Этот компонент может играть важную роль во внутриклеточном связывании ксенобиотиков лизосомами. В настоящее время установлено, что в лизосомах может накапливаться большое число соединений, относящихся к белкам, красителям, лекарствам, канцерогенам и другим классам веществ (Allison А. С., 1969).

Большое значение имеет освобождение ферментов из лизосом при различных воздействиях, что может быть вызвано обработкой фракции лизосом детергентами, гипоосмией, повторным замораживанием и оттаиванием. Более "физиологическими" воздействиями являются гипервитаминоз А, облучение ультрафиолетовыми лучами или инкубация лизосом при 37° С и pH 5,0. Введение молодым кроликам внутривенно эндотоксина А. аеrоgenes значительно повышало освобождение двух лизосомных ферментов в печени - катепсина А и β-глюкуронидазы (Weissmann G., Thomas С., 1962). Если у животных создавали устойчивость к эндотоксину или вводили им глюкокортикоиды, то освобождения этих лизосомных ферментов не было. Выход β-глюкуронидазы из лизосом наблюдали и при инкубации лизосом in vitro с прометазином, причем оказалось, что низкие концентрации прометазина задерживали, а высокие усиливали выход β-глюкуронидазы из лизосом (рис. 64). Аналогичные факты установлены и в отношении кислой фосфатазы (Slater Т. F., 1969).

Интересные данные получены при исследовании освобождения ферментов лизосом в лейкоцитах человека при фагоцитозе (Wright D. Е., Malavista S. Е., 1972). В ходе активного фагоцитоза (использовали убитые прогреванием стафилококки) происходило постепенное увеличение выхода лизоцима (характерного лизосомного фермента) в среду, которое было выражено уже через 7 мин и достигало максимума через 30 мин инкубации. Аналогичное увеличение выхода из лизосом обнаружили также в отношении β-глюкуронидазы и в меньшей степени - для кислой фосфатазы и катепсина. В противоположность этому активность ЛДГ, не являющейся ферментом лизосом, в среде инкубации не увеличивалась.

Таким образом, существует тесная связь ферментативной активности лизосом с механизмами фагоцитоза. Такого рода данные позволяют считать, что для функционирования лизосом особенно большое значение имеет состояние мембраны этих частиц. В табл. 28 приведены факторы, вызывающие повышение или понижение проницаемости лизосомных мембран (Allison А. С., 1969; Slater Т. F., 1969). Следовательно, многие агенты и воздействия способны изменять проницаемость лизосом и таким образом влиять на выход ферментов в цитоплазму.

Необходимо отметить, что стабилизирующее и дестабилизирующее влияние может быть вызвано одним и тем же соединением в зависимости от его дозы. Особенно важно стабилизирующее воздействие на лизосомы таких кортикостероидов, как кортизон и гидрокортизон. Этим можно в определенной мере объяснить защитный эффект глюкокортикоидов против эндотоксинов, которые, возможно, действуют путем освобождения лизосомных ферментов.

Взаимодействие между глюкокортикоидами и разными токсическими агентами также может быть причиной предупреждения с помощью кортикостероидов аутоинтоксикации, возникающей за счет протеиназ лизосом. Эта концепция подтверждается многими модельными исследованиями и в какой-то мере объясняет развитие вызываемой глюкокортикоидами резистентности in vivo. Однако имеется также значительное число фактов, не поддающихся такой трактовке (Selye Н., 1971).

Очень интересным аспектом функционирования лизосом является возможная их роль в качестве медиаторов действия гормонов. С этой точки зрения лизосомы участвуют не только в патологических процессах, но и в нормальном функционировании клетки. В последние годы получены данные о том, что лизосомы органов, являющихся мишенями для половых гормонов, активно связывают эти гормоны in vivo (Szego С. М., 1974). Это хорошо согласуется с результатами исследований при инкубации высокоочищенных лизосом, выделенных из чувствительных к стероидам тканей, с гормонами в физиологических концентрациях. О специфичности связывания свидетельствует тот факт, что лизосомы печени связывают эстрадиол примерно в 9 раз слабее, чем лизосомы препуциальных желез (Hirsch Р. С., Szego С. М., 1974). При морфологическом исследовании тканей половых органов крыс нашли, что через 1-2 мин после введения половых стероидов в физиологических дозах ядра клеток были окружены гроздьями лизосом, находящихся в различных стадиях дезинтеграции (Szego С. М., Seeler D. J., 1973). Другие органеллы клетки, например митохондрии, не контактировали с ядром в этих условиях. Кроме того, нуклеотропная миграция лизосом в ответ на введение гормона наблюдалась только в органах-мишенях и только после введения биологически активных стероидов. Аналогичные данные получены для лизосом клеток коры надпочечников после введения АКТГ крысам (Szego С. М., 1974).

Биохимическими и цитохимическими методами показано, что вслед за приближением лизосом к ядру и лабилизацией лизосомных мембран происходит транслокация (перемещение) ферментов и других макромолекулярных соединений, в частности гликопротеидов, внутрь ядра (в нуклеоплазму). Возможно, что мигрирующие в ядро компоненты лизосом и являются рецепторами гормонов или предшественниками рецепторов. Комплексирование этих рецепторов с гормоном представляет собой важный этап в реализации действия гормона на генетический аппарат.

В. В. Роговин и соавт. (1977) выдвинули гипотезу о наличии в клетках животных особых, еще не идентифицированных органелл - пероксидазосом. Эти органеллы, содержащие пероксидазу, систему генерации Н₂О₂ и кофактор пероксидазной системы, обнаружены в нейтрофилах, но, по мнению авторов, присутствуют и в других тканях. Пероксидазосомы играют в первую очередь защитную антимикробную роль, но участвуют также в метаболических и пищеварительных функциях.

Превращение ксенобиотиков, попадающих в организм через желудочно-кишечный тракт, может происходить при участии микрофлоры кишечника. Реакции, осуществляемые таким путем, чаще всего приводят к гидролизу, восстановлению и расщеплению ксенобиотиков, причем активность микрофлоры в отдельных случаях может быть сравнима с активностью превращения чужеродных соединений в печени (Scheline R. R., 1973). Особенно важно учитывать роль микроорганизмов при хроническом введении лекарственных препаратов, так как при этом могут индуцироваться ферменты бактерий, в результате чего возможно образование токсических метаболитов.

Продолжение: Антитоксическая резистентность при некоторых физиологических и патологических состояниях

К оглавлению

Литература [показать]