VII. Генетические механизмы гомеостаза организма

Генетический аспект общей проблемы гомеостаза можно рассматривать минимум с трех разных точек зрения:

1. особенности организации генетического материала, обеспечивающие его собственную структурно-функциональную стабильность, т. е. гомеостаз генотипа;
2. генетический контроль гомеостаза организма как целого;
3. механизмы длительного поддержания в поколениях относительного постоянства генетических характеристик,, т. е. механизмы генетического гомеостаза популяций.

В данной главе будут разобраны первые два из названных вопросов. Интересующиеся генетическим гомеостазом популяций могут найти сведения в специальной литературе (Тимофеев-Ресовский Н. В., 1958; Тимофеев-Ресовский Н. В., Свирежев Ю. М., 1967; Шмальгаузен И. И., 1968; Левонтин Р., 1978; Lerner J. М., 1954; Cavalli-Sforza L. L., Bodmer W. F., 1971; Ли Ч., 1978).

Прежде чем перейти непосредственно к обсуждению проблемы генетических механизмов гомеостаза, целесообразно рассмотреть в сжатой форме суть индивидуального развития высших организмов с точки зрения генетики.

У высших многоклеточных организмов, размножающихся половым путем, в том числе у млекопитающих, индивидуальное развитие организмов каждого очередного поколения начинается со стадии одной клетки - оплодотворенной яйцеклетки, или зиготы. В свою очередь зигота образуется в результате слияния при оплодотворении женской и мужской половых клеток (гамет) у формирующихся в половых органах материнского и отцовского организмов.

Независимо от того, происходит ли эмбриональное развитие организма внутриутробно (как у млекопитающих) или вне связи с материнским организмом (как у птиц, рыб и других животных), сформировавшийся организм проявляет не только весь комплекс признаков, свойственных своему виду, но и часто даже ряд индивидуальных отличительных черт своих родителей и более отдаленных предков и родственников. Это означает, что оплодотворенная яйцеклетка (зигота) несет в себе необходимую программу о предстоящем индивидуальном развитии или, выражаясь языком кибернетики, содержит в себе код наследственной информации, передаваемой от поколения к поколению. Следовательно, процесс индивидуального развития организма, с точки зрения генетики, представляет собой реализацию в определенных условиях среды кода наследственной информации, заложенной в зиготе.

Было бы, однако, неправильно понимать сказанное упрощенно-механистически и представлять себе, что в зиготе преформированы до деталей все признаки и свойства будущего организма и независимость их проявлений от условий среды. В действительности, наследственная информация (генотип) организма может реализоваться в его конкретные формы и функции (в его фенотип) лишь во взаимодействии с условиями среды, в которой развивается организм.

Необходимо обратить внимание на то, что оба пола - мужской и женский - равноправны в передаче наследственных признаков и свойств. Это положение твердо установлено и многократно подтверждено огромным материалом гибридологического анализа у животных и растений, а также обширными генеалогическими данными о передаче от предков к потомкам сотен наследственных признаков человека. Вместе с тем, будучи равноправными в наследственности, женская и мужская половые клетки, как правило, резко отличаются друг от друга во всех отношениях, кроме одного: хромосомные наборы их ядер совершенно одинаковы (если, несколько упрощая ситуацию, отвлечься от различий по так называемым половым хромосомам). Таким образом, и яйцеклетка, и сперматозоид приносят в зиготу одинаковые наборы хромосом, причем каждой хромосоме яйцеклетки строго соответствует гомологичная парная ей хромосома сперматозоида. Объединение хромосомных наборов при оплодотворении ведет к тому, что как зигота, так и все возникающие из нее путем митозов клетки содержат двойной (диплоидный) набор хромосом. И лишь при делениях созревших половых клеток в результате мейоза происходит редукция (уменьшение вдвое) числа хромосом, так что каждая зрелая половая клетка содержит одинарный (гаплоидный) набор хромосом. Примечательно, что распределение членов гомологичных пар хромосом в мейозе происходит случайно, так что каждая половая клетка может содержать в любом возможном соотношении хромосомы материнского и отцовского происхождения.

Накопление данных о половых клетках, хромосомах и их поведении в митозе и мейозе привело к современным представлениям о роли хромосом как основных носителей наследственной информации. Позже определяющая роль хромосом в наследственности н развитии была неопровержимо доказана многочисленными и разнообразными опытами. Особенно изящны и убедительны были эксперименты Б. Д. Астаурова (1974) по получению межвидовых ядерно-цитоплазматических гибридов у тутового шелкопряда. Было показано, что такие "гибридные" особи во всех своих признаках следуют тому виду, который послужил донором ядерного материала.

Хромосомы представляют собой сложные нуклеопротеидные комплексы, основу которых составляет одна непрерывная двойная спираль ДНК, упакованная в сочетании со специфическими хромосомными белками и некоторыми другими компонентами (Захаров А. Ф., 1977; Георгиев Г. П., Бакаев В. В., 1978). Огромные линейные полимеры ДНК хромосом дифференцированы по длине на дискретные единицы наследственной информации - гены. Последние можно грубо подразделить на две группы - структурные гены, каждый из которых несет информацию о первичной структуре одной полипептидной цепи, и регуляторные гены, определяющие время, место и длительность "включения" в онтогенезе структурных генов. Таким образом, в структурных генах закодирована информация о всех белках, входящих в состав организма, а регуляторные гены выполняют роль координатора функционирования структурных генов.

В норме каждый онтогенез завершается идентичным воспроизведением видоспецифических частично индивидуальных признаков и свойств.

На уровне первичных генных продуктов существует прямая связь "один структурный ген - одна полипептидная цепь". Причем каждой последовательности нуклеотидов в ДНК соответствует одна и только одна последовательность аминокислот в кодируемой этой молекулой ДНК полипептидной цепи.

Подобные представления о роли генетического материала как матрицы для синтеза белков утвердилось в 40-60-е годы в связи с накоплением данных о наследственных дефектах обмена и о механизме синтеза белков. Между тем еще до того были получены убедительные данные, что на уровне конечных комплексных морфологических наследственных признаков однозначное соответствие "ген - признак" является скорее исключением, чем правилом. Уже тогда в опытах на дрозофиле, мыши, а затем и на других животных и растительных объектах было обнаружено, что, с одной стороны, один ген может влиять на большое число признаков (так называемое явление плейотропии), а с другой - один и тот же признак может находиться под контролем нескольких разных генов, занимающих в хромосомах самостоятельные локусы (так называемые гетерогенные группы, или генокопии);

В настоящее время оба эти явления широко известны и в генетике человека. Таким образом, между генами, входящими в состав генотипа, имеются взаимодействия разных типов. Несколько преувеличивая можно сказать, следуя М. Е. Лобашеву, что каждый ген влияет на все признаки организма, а каждый признак контролируется всем генотипом.

Сложное переплетение эффектов отдельных генов при формировании конечного фенотипа обеспечивает стабильность и в то же время адаптивность функционирования организма в разных условиях среды, т. е. его гомеостаз. Иными словами, любые явления гомеостаза организма можно рассматривать как часть его фенотипа, находящуюся, как и фенотип, в целом под генетическим контролем. В наследственной программе индивидуального развития организма, т. е. в его генотипе, предусмотрено формирование видоспецифических характеристик не в постоянных, а в меняющихся условиях среды, причем организмы каждого биологического вида реагируют на изменения условий среды, в которых протекает их развитие, вполне определенным образом в пределах некоторой наследственно обусловленной нормы - так называемой нормы реакции (Шмальгаузен И. И., 1968).

Каждый раз, когда рассматриваются какие-либо комплексные морфологические или физиологические признаки, приходится сталкиваться не с наследованием неких стабильных и инвариантных по отношению к условиям среды свойств, а с передачей от родителей к детям наследственных задатков, определяющих границы их нормы реакции на меняющиеся условия среды. Наличие такой пластичности и позволяет сохранять относительное постоянство видоспецифических характеристик, т. е. поддерживать гомеостаз, несмотря на неизбежные различия (температурные, тропические или иные), в которых протекает развитие отдельных особей.

Проводя аналогию с законами химии можно сказать, что проявление нормы реакции организма в известном смысле следует принципу Лe Шателье, т. е. возникающие в организме изменения как бы противодействуют влиянию внешних причин, их вызывающих. Система в целом обнаруживает адаптивность и стремится сохранить равновесие, что на языке общей биологии и определяется как гомеостаз организма.

Как уже отмечалось, любое конкретное проявление гомеостаза организма, являясь одним из элементов фенотипа, находится под генетическим контролем. Вместе с тем лишь в отдельных случаях известны механизмы генетического контроля гомеостаза, когда дело касается его проявлений на уровне элементарных биохимических процессов, т. е. не слишком удаленных от первичного действия и взаимодействия генов (например, свертывание крови, имунные реакции и др.). В большинстве же комплексных проявлений гомеостаза на системном уровне организации регистрируемые физиологические показатели постоянства внутренней среды организма настолько удалены от элементарных молекулярно-генетических процессов и обусловлены действием и взаимодействием такого большого числа наследственных и средовых факторов, что о генетическом контроле таких проявлений гомеостаза организма можно говорить лишь в самом общем смысле.

Большое значение в поддержании онтогенетического гомеостаза высших организмов имеет, по-видимому, объединение генов, контролирующих отдельные этапы сложных онтогенетических процессов, в коадаптированные генные комплексы, в пределах которых легче достигается координация активности отдельных генов.

О биологии иногда говорят, что это "физика мягкого тела". В этом образном сравнении отражено универсальное и фундаментальное свойство всех форм жизни: в состоянии активной жизнедеятельности все организмы представляют собой сильно обводненные коллоидные системы. Несмотря на это, как отдельные клетки, так и построенные из них организмы отличаются большой стабильностью формы, строения и состава. Поддержание такой стабильности обеспечивается за счет ферментативных процессов метаболизма, каждая ступень которых контролируется генетически.

Другим фундаментальным свойством живого является способность к размножению, к идентичному (или почти идентичному) самовоспроизведению. Программа такого воспроизведения также заключена в генотипе.

Таким образом, функционирование генотипа должно обеспечить воспроизводимую стабильность жизненных процессов, протекающих в сильно обводненных коллоидных системах. Ясно, что это предъявляет повышенные требования к стабильности работы самого генотипа.

Не рассматривая детально строение и функционирование генотипа, остановимся на некоторых принципах и чертах его организации особенно существенных с точки зрения обеспечения стабильности его деятельности.

Как уже отмечалось, у высших организмов основная часть наследственной информации заключена в хромосомах клеточных ядер. Для дальнейшего изложения достаточно принять, что отдельный ген представляет собой участок линейного полимера ДНК, с которого колинеарно транскрибируется (переписывается) одна молекула РНК. В свою очередь информация с молекулы РНК может быть далее транслирована (переведена) на язык последовательности аминокислот или первичной структуры полипептидной цепи. Однозначное соответствие первичной структуры ДНК, РНК и полипептидов, которое обеспечивается матричным принципом транскрипции и трансляции, является важнейшим механизмом гомеостаза генотипа. Матричный принцип лежит в основе и репликации ДНК. Возможность гомеостаза генотипа связана с другой важной особенностью молекулярной структуры ДНК, а именно со строением макромолекул ДНК в виде двойной спирали, состоящей из строго комплементарных друг другу по последовательности нуклеотидов нитей. Двуспиральность ДНК имеет особенно существенное значение в процессах ее репликации и репарации. И то, и другое непосредственно относится к обеспечению стабильности функционирования генетического материала.

При репликации, обеспечивающей преемственность генетического материала, двойная спираль ДНК расплетается и около каждой из составляющих старых нитей по матричному принципу строится строго комплементарная ей вторая нить новой спирали. В итоге такой так называемой полуконсервативной репликации каждая из двух дочерних двойных спиралей состоит из одной старой нити и одной новой. Ясно, что такой способ репликации является оптимальным для передачи без искажений в ряду последовательных синтезов всей информации, заключенной в молекулах ДНК. Репликация ДНК осуществляется полуконсервативно в хромосомах клеток всех изученных в этом отношении организмов, включая человека (Захаров А. Ф., 1977).

Двуспиральное строение ДНК лежит в основе важных механизмов ее репарации. Действительно, хотя точность репликации ДНК очень высока, однако изредка с частотой, составляющей сотые или тысячные доли процента в расчете на один ген на одну репликацию, происходят ошибки репликации, приводящие к нарушению первичной структуры дочерних нитей. Кроме того, нарушения структуры ДНК могут возникать и вне связи с ее репликацией как спонтанно, так и под воздействием генетически активных экзогенных или эндогенных химических соединений (мутагенов), которые накапливаются в клетках и вступают во взаимодействие с ядерным материалом. Ясно, что какого бы происхождения ни были такие нарушения структуры ДНК (мутации), они могут существенно исказить ее информационное содержание и в конечном итоге привести к нарушению стабильности работы генотипа.

Нарушения структуры ДНК устраняют с помощью специальных механизмов репарации. Известны различные механизмы репарации ДНК (Дубинин Н. П., 1978). Одним из наиболее часто встречающихся видов ультрафиолетовых повреждений ДНК является димеризация соседних пиримидиновых радикалов в цепи ДНК. Ферменты фотореактивации, индуцируемые интенсивным освещением объектов в видимой части спектра, осуществляют обратную мономеризацию пиримидинов и восстановление способности ДНК к репликации и транскрипции. Характерной особенностью фотореактивации является то, что она может протекать как в двутяжевой, так и в однотяжевой молекуле ДНК. Этот вид репарации чаще встречается у низших организмов и не имеет универсального значения.

Наибольшая роль в поддержании гомеостаза генотипа у высших организмов, по-видимому, принадлежит механизмам репарации, связанным с удалением, "вырезанием" поврежденных участков в одной из нитей двуспиральной молекулы ДНК (Корогодина: Ю. В., Шахова И. В., 1978). После "вырезания" происходит репаративный синтез нормальных новых участков с использованием в качестве матрицы гомологичного неповрежденного участка комплементарной второй нити ДНК. Репарация такого типа имеет место в следующих случаях:

1. при выщеплении пиримидиновых димеров, образовавшихся в результате ультрафиолетового облучения;
2. при освобождении молекул ДНК от алкилированных продуктов, появившихся при действии химических мутагенов;
3. при восстановлении ДНК от повреждений, нанесенных ионизирующей радиацией (например, одиночные разрывы или модифицированные основания).

Частично доступны для репарации и повреждения, которые затрагивают обе нити двухцепочной ДНК, однако механизмы репарации этого типа, тесно связанные, по-видимому, с процессом рекомбинации, пока недостаточно ясны. Для них предложен ряд моделей, таких, как пострепликативная репарация пробелов, рекомбинационная репарация ДНК от поперечных сшивок и др.

Значительная роль отмеченных выше процессов выявляется особенно отчетливо при рассмотрении наследственных болезней, обусловленных мутационными нарушениями механизмов репарации (Жестянников В. Д., 1977; Корогодина 10. В., Шахова И. В., 1978; Cleaver J. Е. et al., 1975, 1977). Наиболее известным примером может служить пигментная ксеродерма, характерные проявления которой включают повышенную чувствительность к ультрафиолетовому облучению и повышенную частоту заболевания раком кожи. Показано, что фибробласты кожи от больных пигментной ксеродермой не содержат одного из ферментов, необходимых для репарации УФ-повреждений ДНК (Cleaver J. Е., 1977).

Другой врожденной болезнью, которая сопровождается повышенной чувствительностью кожи к солнечным лучам, задержанным ростом и повышенной частотой лейкозов и рака органон желудочно-кишечного тракта, является синдром Блума (Bloom D., 1966). При этом заболевании характерно специфическое повышение частоты хромосомных аберраций и сестринских хроматидных обменов.

Высокая частота хромосомных аберраций и злокачественных новообразований характерна также для анемии Фанкони (Cowdell R. Н. et al., 1955) и атаксии - телеангиэктазии (Бочков Н. П., Кулешов Н. П., 1977; Paterson М. С., 1976). Оба эти заболевания связаны с дефектами в системе репарации ДНК. При анемии Фанкони первичным молекулярным дефектом является нарушение синтеза экзонуклеазы - фермента, участвующего в процессе "вырезания" поврежденного участка ДНК (Poon Р. К. et al., 1975). В клетках больных атаксией - телеангиэктазией обнаружен дефект Y-эндонуклеазы, осуществляющей выщепление из ДНК модифицированных азотистых оснований. Клетки таких больных отличаются повышенной чувствительностью к γ-облучению.

Наконец, известно, что клетки от больных рецессивной прогерией обладают пониженной способностью восстанавливаться от одиночных разрывов ДНК (Epstein J. et al., 1973), но при этой болезни частота злокачественных новообразований не повышена.

На надмолекулярном и цитогенетическом уровне организации генотипа можно отметить ряд структурных особенностей, существенных для обеспечения стабильности его функционирования. Прежде всего это, как правило, диплоидное состояние соматических клеток высших организмов. Наличие двух геномов, получаемых зиготой от отцовского и материнского организмов, имеет на только эволюционное значение в смысле рекомбинации генетического материала, но и повышает надежность работы генотипа. Дефект какого-либо генетического локуса (или даже нескольких локусов) в одном из родительских геномов может быть компенсирован полноценным гомологом этого локуса (локусов), полученным от другого родителя. Значение диплоидности для сохранения гомеостаза хорошо видно у относительно простых организмов, например у дрожжей, у которых можно экспериментально получать как гаплоидные, так и диплоидные клетки одинакового генотипа. Диплоидные дрожжевые клетки оказываются значительно более резистентными к различным неблагоприятным воздействиям, а у гаплоидных полностью отсутствуют некоторые виды восстановления внутриклеточных повреждений (Корогодин В. Н., 1966).

С диплоидией (основным состоянием соматических клеток) связаны отношения доминантности - рецессивности между разными аллелями одних и тех же генов. Как известно, в надмолекулярных (а иногда и в молекулярных) проявлениях действия генов разные аллели одних локусов обычно бывают неравноправными. При сочетании разных аллелей у гетерозигот действие одного из них более или менее полно подавляет действие другого. Это относится как к нормальным, так и к патологическим наследственным признакам. В связи с рассматриваемой проблемой гомеостаза существенно, что действие "нормальных" аллелей, как правило, преобладает. Ясно, что это служит дополнительным механизмом обеспечения стабильности функционирования даже частично структурно неполноценного генотипа.

Значение диплоидии соматических клеток в обеспечении гомеостаза организма не ограничивается повышением помехоустойчивости за счет доминирования более благоприятных аллелей. Другим не менее важным следствием диплоидии (в сочетании с генетической рекомбинацией при половом размножении и мутационным процессом) является высокая степень гетерозиготности организмов по большому числу генетических локусов. Так, каждый человек гетерозиготен в среднем по 20-30% всех локусов (Харрис X., 1973).

Единственным известным источником новых мутаций является мутационный процесс, спонтанно протекающий у всех живых организмов. Известная доля вновь возникших мутаций может иметь адаптивное значение в тех или иных условиях существования. Причем мутации, снижающие приспособленность своих носителей к одним условиям существования, могут повышать их приспособленность к другим условиям. Например, мутации по гемоглобину повышают устойчивость индивидов к малярийному паразиту. Не отмеченные естественным отбором новые мутации закрепляются в популяции и достигают в ней определенной концентрации, зависящей от их относительной "ценности".

В мейозе в результате менделевского расщепления и кроссинговера исходные генотипы, в составе которых возникли мутации, образуют огромное число новых комбинаций. Так, у человека, кариотип которого содержит 23 пары хромосом, только за счет меделевского расщепления каждый индивид потенциально может дать 223 типов гамет. Следовательно, вероятность образования двух одинаковых гамет (женской и мужской) ничтожно мала. Поэтому формирующиеся при оплодотворении новые диплоидные особи, как правило, оказываются высокогетерозиготными.

Значение гетерозиготности в расширении онтогенетической пластичности и соответственно гомеостатических возможностей организма можно проиллюстрировать на примере белков мультимерного строения, макромолекулы которых состоят из нескольких агрегированных полипептидных цепей. Таких белков уже известно достаточно много, и число их все возрастает (Сойдла Т. Р., 1976). В случае так называемых миссене-мутаций структурных генов полипептидные цепи синтезируются как на исходных, так и на мутантных матрицах и, объединяясь в мультимеры, образуют несколько типов белков, содержащих в разных соотношениях полипептидные субъединицы исходного и мутантного строения. Если это ферментные белки, то образуется серия изоферментов, отличающихся друг от друга тем, что максимальная их активность проявляется при разных условиях. Ясно, что в условиях меняющейся среды это значительно повышает адаптивную пластичность организма.

Стабилизации функционирования генотипа как целого способствуют также "специализации" генов, наличие среди них не только структурных, но и регулирующих генов, которые контролируют время и место (в каких именно клетках) включения отдельных локусов. Обусловленная этим дифференциальная и координированная активность генов в разных клетках и в разное время лежит в основе не только гомеостаза самого генотипа, но и упорядоченного протекания всего онтогенеза (Девидсон Э., 1972). Есть основания полагать, что в регуляции активности генов у высших организмов большое значение имеет организация их генетического материала в виде нуклеопротеидных комплексов, т. е. хромосом.

Кратко рассмотренные некоторые особенности организации генотипа, обеспечивающие его структурно-функциональный гомеостаз, являются результатом длительной эволюции, отдельные этапы которой могут быть прослежены на примитивных и промежуточных ныне существующих формах жизни. Характерно, что более примитивная организация генотипа, например гаплоидная, или отсутствие нуклеопротеидного хромосомного аппарата не только сказывается на более низкой структурно-функциональной стабильности самого генотипа, но и ограничивает степень автономности организма от колебаний факторов внешней среды.

Те же особенности структурно-функциональной организации наследственного аппарата, которые поддерживают его гомеостаз, имеют непосредственное отношение и к обеспечению гомеостаза во время онтогенетического развития, т. е. канализованного воспроизведения видоспецифических черт организации на фоне широкой индивидуальной наследственной изменчивости. Не вызывает сомнения, что развитие организма как саморегулирующейся системы и относительно автономной от колебаний условий среды на всех этапах детерминировано генетически. Эволюция видов основывалась на этом неотъемлемом свойстве живой материи.

Гомеостаз организма в целом складывается нз определенных частных проявлений, генетическая основа которых не всегда подвергается анализу. Разные формы гомеостаза неравномерны по степени комплексности и по уровням организации, на которых они проявляются. С генетической точки зрения можно различать (в известной мере условно) элементарные и системные проявления гомеостаза.

Примерами элементарных проявлений гомеостаза могут служить свертывание крови и имунные реакции, в том числе гистонесовместимость. Квалификация этих проявлений гомеостаза как элементарных определяется тем, что их осуществление можно проследить на молекулярно-биохимическом уровне, вследствие чего они относительно легко расчленяются на дискретные составные факторы. Это облегчает в свою очередь выявление и анализ относительно простых генетических механизмов, контролирующих формирование каждого отдельного фактора такого элементарного гомеостатического процесса.

В настоящее время уже известен ряд генов у человека, некоторых млекопитающих и птиц, контролирующих образование соответствующих факторов системы свертывания крови. Мутация в любом гене, контролирующем один из 13 факторов свертываемости крови у человека, может приводить к нарушению этого процесса, и организм не может поддерживать гомеостаз. В этих случаях развивается гемофилия. Наиболее хорошо изучена генетическая детерминация антигемофильного глобулина (фактор VIII). Мутация в этом локусе приводит к развитию классической гемофилии (тип А). Если же мутация возникает в гене, определяющем синтез тромбопластического компонента свертываемости крови (фактор IX), то развивается другой тип гемофилии (тип В). Таким образом, изменение первичной структуры гена является основой нарушения гомеостаза в отношении свертываемости крови.

Мутации генов, которые определяют разные типы гуморального иммунитета, приводят к развитию иммунодефицитных состояний (Петров Р. В., 1976). Примерами единичных мутаций подобного рода являются агаммаглобулинемия, атаксия - телеангиэктазия (Kiran О. et al., 1974). У таких лиц нарушается гомеостаз организма в случаях развития иммунологической реакции. Наиболее полно проанализированы генетические механизмы гистосовместимости вплоть до расшифровки тонкой структуры сложных генов, определяющих эти реакции у человека и мыши (Dausetl, J., Legrand L., 1972; Nossal G. J., 1974).

Хорошо известна роль эндокринных желез в поддержании гомеостаза организма. Наследственные заболевания эндокринных желез, обусловленные генными мутациями, приводят к резкому нарушению развития организма и соответственно гомеостаза. Таких мутаций известно уже много (Давиденкова Е. Ф., Либерман И. С., 1975; Rimoin D. L., Schimke R. N., 1971; Sorsby A., 1973).

Выше были приведены примеры наследственных заболеваний, приводящих к нарушению гомеостаза в отношении определенных физиологических функций, только для иллюстрации наследственной обусловленности элементарных этапов каждой реакции гомеостаза. В принципе каждая реакция контролируется генетическими и средовыми факторами и поэтому не может быть наследственно необусловленных или не зависящих от среды проявлений гомеостаза.

При системных проявлениях гомеостаза (например, постоянство температуры тела или АД) установление лежащих в их основе генетических механизмов методически затруднено, так как соответствующие интегральные показатели гомеостаза трудно разложить на дискретные менделирующие признаки. Это скорее связано с тем, что системные проявления гомеостаза обусловлены не только координированным взаимодействием большого числа генов и их первичных продуктов на молекулярно-биохимическом уровне (Александров В. Я., 1969), но и физиологическими механизмами регуляции функций на более высоких уровнях организации.

О наследственной обусловленности регуляции АД свидетельствуют исследования на близнецах. Конкордантность по уровню АД у однояйцевых близнецов намного выше, чем у двуяйцевых (Мартынова Р. П., Рывкин И. А., 1970). Наследственная обусловленность подобных реакций представляет собой полигенную систему, поэтому пока невозможна детализация контроля на уровне генных продуктов.

Примером нарушения системного гомеостаза за счет взаимодействия средовых и генетических факторов являются болезни с наследственным предрасположением. Это большая группа болезней (атеросклероз, гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, язва желудка), которая возникает под влиянием факторов внешней среды у лиц с особым сочетанием наследственных признаков. Чем больше будет тех и других факторов, тем выше вероятность для индивида заболеть. Схематически значение соотношения средовых и наследственных факторов в развитии болезней представлено на рис. 42. Условно взяты три степени средовых воздействий: слабая, умеренная н сильная, чему соответствуют разные стрелки. При слабой наследственной предрасположенности и небольших средовых воздействиях организм поддерживает гомеостаз и болезнь не развивается. При усилении воздействий вредных факторов среды определенный процент особей заболевает. При увеличении степени наследственной предрасположенности одни и те же факторы среды приводят к возрастанию числа заболевших.

Физиологические механизмы разных типов гомеостаза рассмотрены в соответствующих главах. К генетическим механизмам системных проявлений гомеостаза, по-видимому, в первую очередь относится сбалансированное взаимодействие генов в составе генотипа. В пользу такого представления свидетельствует известная неспецифичность нарушений гомеостаза организма при так называемых хромосомных болезнях, в частности при моно- и трисомиях. При этих формах хромосомной патологии генный состав генотипа качественно не изменяется, а изменяются лишь "доза" отдельных генов и количественный генный н хромосомный баланс. Тем не менее практически все совместимые с жизнью формы хромосомных болезней (подавляющее большинство возможных форм хромосомных болезней вообще детальны) ведут к серьезным расстройствам онтогенетического гомеостаза (множественные пороки развития), тяжелым нарушениям функций многих органов и систем, ослаблению защитных механизмов организма и т. д. (Прокофьева-Бельговская А. А., 1969; Бочков Н. П., 1978), Все это указывает на первостепенное значение точного генного н хромосомного баланса для поддержания гомеостаза организма.

Наряду с этим нарушения системных проявлений гомеостаза организма могут возникать не только при количественных изменениях генотипа, но и в результате отдельных генных мутаций. Наиболее известные примеры - мутации, нарушающие обмен аминокислот, углеводов и липидов (Stanburi J. В. et al., 1972). Нарушения системного гомеостаза при таких наследственных болезнях выражаются не только в специфических проявлениях самой болезни, но и в неспецифическом ослаблении сопротивляемости организма, повышенной заболеваемости (и даже фатальной) сопутствующими формами ненаследственной патологии и т. д. Нарушение гомеостаза при наличии генных мутаций приводит к возникновению хронических заболеваний (Бочков Н. П., 1975).

Мутации или их сочетания в большинстве случаев уменьшают способность организма выдерживать повреждающее влияние среды. Нарушение гомеостаза у лиц с наследственными аномалиями наступает быстрее, а выздоровление затягивается. Процесс выздоровления в этих случаях осуществляется через иммунный ответ иной интенсивности, при изменении биохимических реакций, изменении гормонального профиля организма. Если же любая из этих реакций нарушена за счет мутации, то поддержание гомеостаза организма нарушается. Так, при наследственных иммунодефицптных состояниях развиваются хронические воспалительные заболевания носоглотки, верхних дыхательных путей, а при отсутствии каталазы в крови - хронические воспаления слизистых оболочек.

Гетерозиготные состояния по рецессивным патологическим мутациям, как известно, не приводят к заболеванию. Однако они могут способствовать переходу другого, неспецифического для данной мутации заболевания из острой формы в хроническую, а при действии экстремальных факторов проявляться как основное заболевание. Например, у лиц, гетерозиготных по одной из аномалий гемоглобина, при уменьшении содержания кислорода в воздухе развиваются гемолиз эритроцитов и анемия, тогда как при нормальном содержании кислорода у них не наблюдается никаких симптомов декомпенсации функции эритроцитов. При другой форме гемоглобинопатии - талассемии - у геторозигот анемии могут возникать во время беременности.

Анализ данных литературы показывает, что элементарные и системные проявления гомеостаза организма, являющиеся частью фенотипа, в широком смысле слова можно рассматривать как норму реакции генотипа на изменения условий среды. Чем шире наследственная норма реакции, тем больше возможностей у организма поддерживать гомеостаз. Даже в случае заболевания в этих условиях не будет широкого клинического полиморфизма.

Известны факты повышенной смертности лиц мужского пола по сравнению с женским. Пониженная норма реакции мужского пола делает его фенотипическую дисперсию шире, а чувствительность к факторам среды, в том числе смертность, выше, чем у женщин. Возможно, что в основе этого феномена лежит гемизиготность лиц мужского пола по генам единственной у этого пола Х-хромосомы, в то время как соматические клетки женщин представляют собой мозаику: в части из них инактивирована Х-хромосома материнского, а в части - отцовского происхождения (эффект Лайона). В результате создается своего рода функциональная гетерозиготность, значение которой для расширения гомеостатических возможностей организма отмечалось выше.

Таким образом, можно говорить о том, что все проявления гомеостаза организма генетически детерминированы, хотя выявление конкретных генетических механизмов, лежащих в основе того или иного проявления гемеостаза, может быть очень затруднено. Нарушения гомеостаза организма могут возникать как в результате количественных изменений в генотипе, так и вследствие отдельных мутаций. Соответственно для поддержания гомеостаза на уровне организма в качестве одного из обязательных условий требуется поддержание стабильности структуры и функционирования генотипа. Комплексная и высокостабильная организация генотипа современных высших организмов, обеспечивающая гомеостаз, является продуктом эволюции.

Несмотря на эволюционно закрепленную стабильность наследственных структур, изменения в них постоянно возникают с определенной частотой в зародышевых и соматических клетках. Хотя организм человека приспособлен к спонтанному уровню таких изменений, вряд ли они проходят бесследно. Предполагают (Burnet М., 1965; Harnden D. G., 1977), что мутации в соматических клетках лежат в основе злокачественных новообразований, преждевременного старения и других нарушений гомеостаза организма.

К оглавлению

Литература [показать]