XVI. Стресс. Система крови в механизме гомеостаза. Стресс и болезни

Предыдущая: Стресс как адаптивный механизм восстановления гомеостаза

В главе VIII разобраны общие закономерности морфологического гомеостаза. Здесь мы рассмотрим некоторые общие вопросы регуляции клеточного состава органов кроветворения.

Известное постоянство состава периферической крови и кроветворных органов выдвигает проблему регуляции состава крови. В современной гематологии этому вопросу уделяется большое внимание. В нашу задачу не входит разбор этой литературы. Укажем лишь, что в ряде капитальных трудов можно найти исчерпывающие данные по указанной проблеме (Федоров Н. А., 1976; Burch Ph. R. J., 1969; Gordon A. 1970; Pearsall N. N., Weiser R. S., 1970; Metcalf D., Moore M. A. S., 1971). Имеются специальные работы по регуляции эритропоэза и синтеза гемоглобина (Рябов С. И., 1971; Федоров Н. А., Кахетелидзе М. Г., 1973; Travniсеk Т., Neuwirt J., 1971).

Исходным элементом образования различных клеточных форм крови является стволовая клетка, которая морфологически не идентифицирована и определяется пока функциональными методами. Она полипотентная, т. е. является единым предшественником для всех видов клеток крови. Стволовая клетка костного мозга под влиянием других клеточных элементов в результате так называемой клеточной кооперации, например с макрофагами или лимфоидными клетками (тимоцитами), а также под влиянием гуморальных факторов приобретает способность дифференцироваться и созревать. Кроме костного мозга, селезенки и периферической крови возможно наличие стволовых клеток в лимфатических узлах и в соединительной ткани. Гомеостатическая роль стволовых клеток разобрана в главе IX.

В настоящее время твердо установлено действие эритропоэтина, который образуется в основном в почках, на эритропоэтин-коммитированные клетки. Как уже было показано выше, под влиянием эритропоэтина в первые часы происходит развитие неспецифических реакций в системе крови, затем наступает стимуляция эритропоэза, в результате чего увеличиваются число эритроидных клеток в костном мозге, количество ретикулоцитов периферической крови и общее количество эритроцитов. Что же касается гранулоцитов и тромбоцитов, то вопрос о существовании лейкопоэтинов и тромбопоэтинов не сходит со страниц специальной печати. Однако наличие таких стимуляторов кроветворения не может считаться вполне доказанным ввиду отсутствия очищенных препаратов и надежной идентификации механизмов их действия. Таким образом, гомеостатические механизмы системы крови еще не изучены.

Роль системы крови проявляется при многих процессах восстановления гомеостаза. В предыдущих главах уже говорилось о значении крови в дыхании, обмене веществ, кровообращении. В главе IX подробно изложен вопрос о значении лимфоидной ткани в иммунитете и сохранении генетических свойств клеток. Здесь мы остановимся на значении лимфоидной ткани в регенерации и росте количества различных клеточных элементов. Впервые R. G. Burwell (1963) в экспериментах с трансплантацией кожи установил, что по лимфатическим сосудам происходит перемещение гуморальных компонентов в различных направлениях от трансплантата в окружающую ткань и из тканей хозяина в трансплантат, причем состав гуморальных веществ различен. При наличии несовместимости ткани возникают антитела, атакующие антигены трансплантата. К собственным тканям организма поступают продукты лимфоидных клеток (не антитела), которые стимулируют митотическую активность тканей, контролируя их рост. R. G. Burwell пришел к заключению, что основной функцией лимфоидной системы (вернее, ее части, так как в понятие лимфоидной ткани включаются фенотипически разнородные клетки) является не что иное, как контроль роста тканей. Ph. R. J. Burch (1969), развивая идею R. G. Burwell, считает, что малые лимфоциты продуцируют белки, контролирующие митозы (БКМ). По мнению Ph. R. J. Burch, передача БКМ к тканям-мишеням может осуществляться двояко - клеточно или гуморально. Клеточными передатчиками и продуцентами гуморальных факторов являются малые лимфоциты. Гуморальный фактор, стимулирующий рост тканей, находится в α₂-глобулиновой фракции крови. Увеличение концентрации этой фракции часто называют "острой фазой макроглобулинемии".

Контроль пролиферирующего роста ткани может осуществляться лишь при наличии обратной связи от регулируемой ткани-мишени к регулирующей лимфоидной ткани. Обратная связь в виде отрицательных влияний осуществляется липопротеидными факторами (ЛФ). Ph. R. J. Burch полагает, что они передают информацию путем генетического кодирования. В результате такой информации происходит либо угнетение созревания клеток лимфоидной ткани, либо подавление секреторной активности в виде уменьшения образования БКМ уже созревшими лимфоцитами. Ослабление афферентных влияний ЛФ усиливает способность лимфоидной ткани активировать митотические процессы в мишени. Сказанное может быть представлено в виде следующей упрощенной схемы 293.

Нормальный и регенеративный рост тканей быстро нарушается при недостаточном белковом питании организма. Ph. R. J. Burch предполагает, что это связано с недостаточным образованием белков, контролирующих рост. В противоположность этому нужна длительная недостаточность питания, чтобы нарушить продукцию антител. Это служит одним из доказательств того, что синтез антител и образование белковых продуктов, влияющих на пролиферативные свойства тканей, не являются идентичными процессами. Ph R. J. Burch считает, что функция контроля ткапевого роста зависит не только от лимфоидных клеток, но и от участия в этом процессе макрофагов, базофильных клеток, клеток костного мозга, которые принимают участие в "доработке" факторов БКМ и ЛФ. Путь контролирующего влияния протекает поэтапно, проходя несколько "станций" в следующем порядке: костный мозг -> вилочковая железа - лимфатические узлы -> ткань-мишень.

Следует сказать, что идеи R. G. Burwell и Ph. R. J. Qurch встречают возражения из-за отсутствия убедительных данных о влиянии лимфоцитов на митотическую активность тканей (Pearsall N. N., Weiser R. S., 1970). Однако независимо от указанных авторов в работах отечественной школы Л. Д. Лиознера были получены прямые доказательства, свидетельствующие о том, что лимфоидные клетки способны усиливать митотическую активность клеток печени, соединительной ткани, почек. Оказалось, что именно малые лимфоциты служат источником стимуляции митозов (Бабаева А. Г. и др., 1969). Современная проблема регенерации широко освещена в монографии, вышедшей под редакцией Л. Д. Лиознера (1977).

Регуляция кроветворения, по-видимому, зависит не только от состояния лимфоидной ткани, но и от других факторов, выявляемых различными приемами. Кроме использованного нами количественного и качественного исследования органов кроветворения, в литературе описаны иные методы, позволяющие решать многие вопросы гемопоэза. Наличие стволовых клеток определяется по методу экзогенных колоний. У летально облученных мышей после трансплантации им кроветворной ткани от необлученных животных подсчитывают количество образующихся в селезенке колоний. При этом доказано, что каждая КОЕс происходит из одной стволовой клетки. В настоящее время интенсивно изучаются механизмы, влияющие на размеры пула стволовых клеток, на переход их из состояния покоя в дифференцировку или в пролиферацию. Кроме этого метода, теперь применяется техника агаровых культур для изучения процессов клеточного роста в колониях. Данная методика позволила выявить, что для роста клеток in vitro необходимо наличие факторов, стимулирующих рост клеток. Эти вещества получили название колониестимулирующих факторов (КСФ). В зарубежной литературе их обозначают CSF (colony stimulating factor). Суммарные результаты по изучению роста колоний in vitro, состоящих из гранулоцитов и макрофагов (моноцитов), представлены в работе D. Metcalf (1973). Исследования показали, что колонии, растущие на агаре, не являются результатом дифференциации стволовых клеток (КОЕс), как думали первоначально, а они образуются за счет коммитированных клеток, следовательно, имеющих уже определенную направленность дифференциации. В качестве одного из примеров может рассматриваться действие эритропоэтина как КСФ.

Стимулирующее действие КСФ проявляется от ничтожных количеств этого вещества. Химический состав их различен в зависимости от источников их получения. Они были обнаружены в моче, выделены из любой ткани организма. Активность стимуляторов гранулоцитопоэза, выделенных из мочи человека, связана с гликопротеидами, содержащими сиаловую кислоту. Действие КСФ специфично, т. е. стимуляторы, например гранулоцитопоэза, не действуют на лимфо- или эритропоэз. Различного рода токсические вещества, вызывающие распад клеток (инфекция, эндотоксины, облучение, травма), значительно увеличивают содержание в крови КСФ. По-видимому, эти стимуляторы являются необходимым компонентом для сохранения гомеостаза крови в норме и при неблагоприятных обстоятельствах, вызывающих повреждение клеток. Методом агаровых культур было установлено, что в крови имеется липопротеидный фактор, блокирующий действие КСФ, что хорошо согласуется с приведенными выше представлениями Ph. R. J. Burch.

При изучении стимуляторов роста кроветворных клеток возник ряд спорных положений. Не выяснено, почему количественное содержание в крови КСФ значительно выше, чем это требуется для стимуляции роста колоний. Непонятно, каким образом под влиянием КСФ происходит усиление пролиферации в одной колонии двух родов клеток (гранулоцитарных и макрофагальных). Было неясным, почему рост клеток костного мозга человека в агаровой культуре не нуждается в добавлении КСФ, как это необходимо для роста колоний клеток мыши или обезьяны. В дальнейшем было обнаружено, что моноциты - макрофаги костного мозга, продуцируют в жидкую среду КСФ. Эта эндогенная продукция стимулирующего фактора и объясняет отсутствие потребности в экзогенном КСФ для пролиферации гранулоцитов человека вне организма (Golde D. W., Cline М. J., 1974).

Некоторые считают, что КСФ, вызывающий дифференциацию и пролиферацию клеток гранулоцитарного ряда, представляет собой лейкопоэтин. Однако приведенные выше результаты получены только in vitro, поэтому роль в организме этого фактора хотя и весьма вероятна, но все же не может считаться доказанной. Кинетика реакций системы крови при стрессе, вызванном экспериментальным перитонитом, показана у собак. В этой же работе установлена роль КСФ в пролиферации гранулоцитов в костном мозге (Chikkappa J. et al., 1977). Более подробно вопрос о роли КСФ в регуляции лейкопоэза рассмотрен в обзорной работе М. Г. Кахетелидзе (1978).

Ранее Я. Г. Ужанский показал, что продукты распада эритроцитов стимулируют эритропоэз. В настоящее время он пришел к заключению, что продукты распада любых клеток являются стимуляторами пролиферации, поэтому, помимо гемо-поэтинов, по-видимому, образуются цито-, гисто-, органопоэтины (Ужанский Я. Г., 1978).

Сравнительно недавно были открыты системы, действующие, по принципу отрицательной обратной связи; они угнетают пролиферацию клеток. Эти системы получили название chalone systems - системы кейлонов (Bullough W. S., 1973; Rytomaa Т., 1973). В отношении кровяных клеток опыты с инкубацией гранулоцитов показали, что кейлоны тканево-специфичны, но видонеспецифичны. Кейлоны вырабатываются в тех клетках, на которые они действуют. Следовательно, они являются одним из примеров локального механизма саморегуляции клеточного состава. Важно отметить, что угнетающее действие кейлонов всегда носит обратимый характер.

По химической природе кейлоны являются полипептидами. Их биохимическая характеристика еще точно не установлена.

По Т. Rytomaa, биологическое действие гранулоцигарного нейлона установлено на основании следующих данных:

1. он быстро понижает в опытах in vitro число меченных тимидином предшественников гранулоцитов;
2. оказывает угнетающее действие только на незрелые гранулоциты;
3. в опытах на закрытой системе культуры in vivo, которая создается путем помещения в брюшную полость животных диффузионной камеры, введение кейлона вызывает угнетение синтеза ДНК в предшественниках гранулоцитарных клеток; другие линии клеток (например, пролиферирующие макрофаги, лимфоидные клетки) при этом не реагировали, что говорит о высокой специфичности действия кейлонов;
4. длительное лечение некоторых форм экспериментальной лейкемии у крыс гранулоцитарным кейлоном подавляло лейкемическую пролиферацию, приводя к стойкому улучшению или даже излечению. Такие же результаты получены при лечении меланом мыши и хомяка. Признаков угнетения роста других клеток организма при этом лечении не было.

Кейлоны не обладают цитотоксическим свойством. К сожалению, кейлоны пока получают в эксперименте только в весьма небольших количествах. W. S. Bullough полагает, что высокая пролиферативная активность злокачественных новообразований обусловлена понижением синтеза кейлонов. О роли кейлонов в другой патологии, в регуляции митозов и синтеза ДНК представлены материалы и в работах отечественных авторов (Федоров Н. А. и др., 1976; Кетлинский С. А., 1978). Однако недавно проведенные исследования показали, что нейтрофилы человека содержат ингибиторы клеточного роста и включения меченого тимидина в пролиферирующие гемопоэтические клетки. Эти ингибиторы не оказались кейлонами, так как не имели клеточной специфичности и других характерных признаков, свойственных кейлонам, о которых говорилось выше (Hermann S. P. et al., 1978).

Подводя итоги, можно констатировать, что для системы крови, как и для других тканей, несомненно, существуют механизмы, как усиливающие, так и задерживающие митотическую активность клеток. Подобные механизмы гомеостаза у интенсивно делящихся клеток весьма важны, так как добавочный митоз будет удваивать, а один пропущенный будет уменьшать наполовину количество образующихся клеток. В связи с этим изучение причин, влияющих на регуляцию состава крови, представляет собой одну из актуальных проблем современной экспериментальной гематологии. В настоящее время трудно решить, в каких взаимоотношениях находятся активность лимфоидной ткани, выработка КСФ и образование системы кейлонов. Дальнейшие материалы наших исследований покажут, что лимфоидная ткань, по-видимому, играет весьма важную роль в процессах восстановления системы крови.

Не следует забывать о взаимозависимости механизмов гомеостаза различных систем организма. В связи с этим нет ничего удивительного, что на процессы клеточной пролиферации в условиях нормы и стресса влияет степень эффективности регуляции электролитного баланса (K/Na), метаболизма белка (анаболизм/катаболизм), как это было показано в опытах М. Pospisil (1974).

Продолжение: Роль лимфоидной ткани при стрессе

К оглавлению

Литература [показать]