V. Физиологически активные вещества и гомеостаз

Предыдущая: Химические факторы нейрогуморальной регуляции организма

Несмотря на большое структурное и функциональное разнообразие, для многих групп физиологически активных веществ можно определить некие общие принципы действия как системы нейрогуморальной регуляции организма. Эти принципы относятся к чертам биохимической организации каждой группы веществ, факторам, определяющим их физиологическую эффективность, особенностям действия в условиях патогенеза и, наконец, к формам структурного и функционального взаимодействия с другими системами регуляции. Эти принципы будут рассмотрены на примере калликреин-кининовой системы крови, играющей ключевую роль в регуляции гемоциркуляторного гомеостаза.

В 1949 г. бразильский исследователь М. Роша Э. Сильва обнаружил физиологически активное вещество неизвестной природы. В крови собак после внутривенного введения трипсина или змеиного яда возникало вещество, отличающееся от гистамина и ацетилхолина и обладающее гипотензивным свойством и способностью медленно сокращать гладкую мышцу. В последующих работах была выявлена полипептидная природа вещества, названного брадикинином, определена его высокая активность в отношении сосудистой и гладкомышечной мускулатуры, способность увеличивать тканевую проницаемость.

Дальнейшие исследования, посвященные брадикинину, калликреину и родственным компонентам, привели к формированию представления о целостной калликреин-кининовой системе организма. Образованию кининов в крови предшествует цепь биохимических реакций, в которую последовательно вовлекаются фактор Хагемана (XII фактор свертывания крови) - прекалликреин - калликреин - кининоген - кинины (см. схему BV).

Основные компоненты системы постоянно находятся в плазме крови и активируются в нужный момент и в определенной зоне сосудистого русла. Образование кининов может также иметь место под влиянием тканевых калликреиновых ферментов, локализованных в виде гранул в тканях почек, кожи, поджелудочной и слюнной желез. Речь идет, таким образом, о существовании целой системы, состоящей из связанных биохимических звеньев. Важной особенностью этой системы является каскадный принцип взаимодействия с чередованием неактивных, активирующих и тормозящих компонентов.

Такая структура обеспечивает быстрое образование значительных количеств физиологически активной субстанции, контроль кининообразования на различных этапах, ограничение кининообразования определенной зоной кровообращения, взаимодействие кининовой системы с другими биохимическими системами регуляции крови и гемодинамики.

Несколько лет назад нами была сформулирована гипотеза о физиологической роли брадикинина как гуморального фактора, связующего регуляцию тонуса кровеносных сосудов с реологической характеристикой текущей по ним крови (Гомазков О. А., 1973; Чернух А. М., Гомазков О. А., 1976). Действительно, по своей биохимической организации калликреин-кининовую систему следует рассматривать в единстве с системами фибринолиза и свертывания крови. Такое представление основано на существовании общего центра исходной активации трех систем (фактор Хагемана); общих ингибиторов (α₂-макроглобулина, С1-эстеразного инактиватора, антитромбина III); и на ведущей роли калликреина в регуляции активности фактора Хагемана.

Формулируя положение о физиологической роли калликреин-кининовой системы, мы можем отметить, что, с одной стороны, она структурно и функционально связана с системами плазмина и тромбина, существенным образом влияющих на гомеостаз текущей крови, ее реологические свойства, а через эти факторы уже опосредованно - на гемодинамическую характеристику кровотока. С другой стороны, брадикинин, физиологически активный компонент калликреиновой системы, определяет изменения тонуса гладкой мускулатуры сосудов и их проницаемости в соответствии с биохимическим составом и жидкостной характеристикой крови. В этой корреляции важная роль принадлежит пограничному эндотелиальному слою сосудистой стенки, содержащему активные факторы регуляции крови и осуществляющему избирательный обмен между кровью и тканевой средой. Таким образом, вазоактивный полипептид брадикинин выполняет конечную функцию посредника физиологических и биохимических систем, регулирующих периферическое сопротивление потоку крови, уровень системной гемодинамики и функцию обменных микрососудов.

Существует ряд факторов, которые совместно с системой кининов или независимо от нее способны влиять на гемодинамику. К числу их относятся нервные и гормональные воздействия, физиологически активные вещества (катехоламины, серотонин, гистамин, простагландины, вазоактивные полипептиды), изменения концентрации метаболитов и ионов в крови и т. п. Особое положение кининов крови состоит в том, что они постоянно предшествуют в виде прекалликреина и кининогена в любом участке циркуляторного ложа. Они возникают в тот момент и в том месте, где опосредованная участием фактора Хагемана запускается последовательная цепь кининообразования.

До недавнего времени было неясно, как происходит взаимодействие нескольких молекулярных компонентов, составляющих биохимическую цепь кининогенеза.

Исследования J. H. Griffin и Ch. J. Cochrane (1976), V. Н. Donaldson (1977) вносят определенную ясность в эти вопросы. Прекалликреин, неактивный предшественник кининообразующего фермента, и кининоген, предшественник брадикинина, существуют в виде единого молекулярного комплекса. Возможно, что в этот комплекс входят также ингибиторы фермента. Таким образом, фактор Хагемана в случае его адсорбции на участке поврежденной мембраны клеток эндотелия (или агрегатов клеток крови) соединяется с уже готовой "бригадой", содержащей профермент, регулирующий его активацию, ингибитор и предшественник брадикинина. Этим обеспечиваются локальность и высокая скорость протекания сопряженных биохимических процессов. Возможно, однако, что в некоторых ситуациях активированные комплексы калликреина мигрируют с кровотоком, проходят через легочную циркуляцию и становятся факторами генерализованного гемодинамического действия.

Вазомоторное действие кининов и возникающие как патогенетическое следствие расстройства регуляции сердечно-сосудистой системы могут иметь отношение к осложнениям, связанным с инфарктом миокарда, шоками разного происхождения, карциноидным синдромом, реноваскулярными заболеваниями. Обусловленные кининами изменения сосудистой проницаемости и нарушения микрогемодинамики являются важным звеном в патогенезе разных форм воспалительных процессов, отеков, атеросклеротических изменений в стенках сосудов (Чернух А. М., 1979). Болевые эффекты кининов могут иметь значение в патогенезе инфаркта миокарда и сопровождают воспалительные реакции. Влияние кининов на гладкую мускулатуру проявляется при развитии синдрома бронхиальной астмы, патологии беременности, родов и др. Врожденные дефекты системы крови, когда отсутствует какой-либо из компонентов калликреин-кининовой системы (недостаточность факторов Флетчера и др.), сопровождают нарушения процессов нормального свертывания, лежат в основе развития различных типов тромбоза сосудов.

Исследования, проведенные на больных с различными формами гипертонической болезни, показывают значение кининовой системы в качестве депрессорного фактора регуляции АД. На ранних стадиях патогенеза гипертонии активация кининовой системы ограничивает действие факторов атерогенной природы. Истощение кининовой системы, ее недостаточная функциональная активность на последующих стадиях совпадают с развитием более тяжелых форм гипертонической болезни (Шхвацабая И. К., Некрасова А. А., 1977).

Активация кининовой системы и повышенное содержание свободных кининов обнаружены в коронарной крови при острой экспериментальной ишемии миокарда и при больших физических нагрузках у человека. Эти данные согласуются с представлением о роли кининов в регуляции тонуса коронарных сосудов (Needle-man P., 1975). Существенное значение кининовой системы проявляется в регуляции гемодинамики при физических нагрузках. Методы косвенной оценки выявляют изменения активности калликреин-кининовой системы у разных групп больных с нарушениями сердечно-сосудистой системы (гипертоническая болезнь, вегетативно-сосудистая дистония и др.). Эти изменения особенно четко выявляются при использовании нагрузочных гемодинамических проб.

Влияние кининов на резистентность легочных сосудов играет важную роль на ранних стадиях постнатального развития организма. Оксигенация легких в первые минуты после рождения совпадает с активацией кининовой системы крови и усилением легочной циркуляции под влиянием образующегося брадикинина. Соответственно увеличивается минутный объем левого желудочка сердца, но снижается кровоток в пупочной артерии за счет специфического констрикторного действия кининов (Assali N. et al., 1971).

При рассмотрении ступенчатой структуры калликреин-кининовой системы можно понять, что регуляция физиологической активности конечного продукта - брадикинина - осуществляется на разных уровнях. Увеличение эффекта кининов может быть обусловлено повышенной активностью фактора Хагемана и калликреина, устранением тормозящего действия ингибиторов этих ферментов, снижением кининразрушающей активности, увеличением кининовой реактивности структур клетки. Следует иметь в виду, что рассматриваемые физиологически активные вещества являются только частью большой и сложной организованной системы нейрогуморальной регуляции.

Анализируя значение определенного физиологически активного вещества в процессе развития заболевания, следует особо выделить два обстоятельства:

1. изменение активности или концентрации этого вещества в крови, ткани может иметь как отрицательное (патогенетическое), так и положительное (компенсаторное) значение. Поэтому конкретная оценка роли регуляторного вещества должна определяться в соответствии с динамикой и характером развития заболевания;
2. изменение активности вещества может быть вторичным или третичным в зависимости от изменения других звеньев общей медиаторно-гуморальной системы организма и в этом случае не имеет к патогенезу непосредственного отношения.

Разделение этих аспектов имеет практическое значение для определения тактики терапии конкретного заболевания.

Физиологически активные вещества в регуляции сосудистого тонуса. Регуляция сосудистого тонуса как в целом организме, так и в отдельных его регионах должна предусматривать значительную лабильность и мозаичность действия контролирующих нервных и гуморальных систем. Важным гемодинамическим аспектом регуляции является регионарное перераспределение органного кровотока с предпочтительным обеспечением наиболее нуждающихся в данный момент областей гемодинамики. Необходимая перестройка кровообращения сопряжена с изменением соотношения активности основных групп веществ, участвующих в нервной и гуморальной регуляции гомеостаза. Величина физиологической реакции клетки или ткани зависит не только от количества регуляторного вещества, взаимодействующего с рецепторами, но и от реактивности тканевой структуры. Гемодинамические ответы на введение одних и тех же доз брадикинина и катехоламинов существенно меняются в динамике экспериментального инфаркта миокарда, адаптации к высотной гипоксии, при воздействии фармакологических агентов (Меерсон Ф. 3. и др., 1974; Гомазков О. А. и др., 1977).

Изменение характера сосудистого ответа является важным механизмом адаптационной перестройки гемодинамики. В основе этого механизма находятся такие особенности тканевой реактивности, как количественная и качественная гетерогенность одних и тех же участков сосудистого русла по отношению к различным субстанциям; количественная и качественная гетерогенность различных отделов сосудистого русла по отношению к одному и тому же веществу; изменение величины и характера ответа в зависимости от функционального состояния ткани.

Интенгративным выражением этих особенностей является, например, неравномерное распределение органного кровотока при введении животным брадикинина и ангиотензина. По данным L. Takacs и соавт. (1965), М. Reichgott и соавт. (1971) при внутривенной инфузии брадикинина крысам и обезьянам снижение периферической резистентности сопровождается увеличением кровотока в сердце, печени, особенно в легких, и снижением в коже, селезенке, скелетной мускулатуре. Мало меняется кровоток в почках. Различные органы неодинаково реагируют на увеличение дозы вводимого в кровоток вещества. Так, например, при дополнительном повышении дозы брадикинина в 2,5 раза в той же степени меняются системное АД, кровоток в сердце, легких и костной ткани, в то время как кровоснабжение печени и кишечника остается на прежнем уровне. Ангиотензин, полипептид прессорного действия, вызывает иное неравномерное изменение органного кровотока у крыс при внутривенном введении (0,01-1 мкг). Исследования, выполненные с помощью ⁸⁶Rb, показали, что кровоток в этом случае значительно увеличивается в сердце (максимально в 1,7 раза) и легких (в 2 раза), снижается в почках (в 5,8 раза), кишечнике (в 3 раза) и в эндокринных органах (в 1,5-2 раза); не меняется он в мышцах, коже и печени. Таким образом, налицо различные количественные и качественные гемодинамические характеристики двух полипептидов - депрессорного (брадикинин) и прессорного (ангиотензин) действия (Kapitola J. et al., 1968).

Данные, полученные в последние годы, показывают участие в физиологическом ответе клеток и тканей определенных биохимических систем и позволяют сформулировать некоторые общие положения, связанные с эффектом гормонов, медиаторов и других субстанций.

Простагландины Е, F, В и А расширяют или суживают сосуды отдельных зон кровообращения, оказывают влияние на характер микроциркуляции, величину кровотока, уровень АД. Простагландины, как и кинины, быстро инактивируются в легочном и почечном кровотоках, что указывает на значительную роль этих веществ в регуляции не только местной, но и общей гемодинамики. Конечный эффект многих физиологически активных веществ сопряжен с активацией в ткани синтеза определенных групп простагландинов. Обнаружено высвобождение последних из легких, почек, сердца, кишечника, селезенки и других органов под влиянием катехоламинов, кининов, ангиотензина, вазопрессина. Простагландины оказываются также посредниками влияния симпатических нервов на тонус периферических сосудов. Исследования, выполненные на изолированных сосудах, перфузируемых органах и на животных, показали, что ингибиторы синтеза простагландинов (индометации, ацетилсалициловая кислота, эйкозатетраеновая кислота) способны ослаблять или усиливать сосудистые реакции, вызванные физиологически активными веществами. Наоборот, добавление к перфузируемым органам предшественников синтеза простагландинов (арахидоновой кислоты) увеличивало ответы на экзогенный брадикинин и другие вещества.

Простагландины являются, вероятно, тем существенным регуляторным звеном, которое определяет соотношение процессов сокращения или расслабления. Обнаружено, что торможение синтеза простагландинов в сосудах скелетных мышц крысы приводит не только к блокаде вазодилататорного действия брадикинина, но и к потенциации констрикторного действия ангиотензина и норадреналина (Messina Е. et al., 1975). На препаратах брыжейки крысы показано, что вызываемое брадикииином расширение артериол связано с увеличением синтеза в клетках простагландинов Е, а констрикторное действие брадикинина на венулы мезентерия сопровождается синтезом простагландина F (McGiff J. et al.,1976).

Другой биохимической системой, участвующей в реализации действия гормонов, медиаторов и полипептидов на сосуды, являются циклические нуклеотиды. Активация аденилциклазы и увеличение внутриклеточного пула цАМФ наблюдается при действии адреналина, допамина, серотонина, простагландинов E₁ и Е₂, брадикинина, тироксина, вазопрессина. Увеличение синтеза другого циклического нуклеотида - цГМФ - отмечается под влиянием инсулина, окситоцина, ацетилхолина, гистамина, простагландина F_2α. Активируемые под воздействием циклических нуклеотидов протеинкиназные комплексы имеют прямое отношение к изменению ионного баланса в клетке и вне ее, Са²⁺-зависимых процессов и реализации сократительного актомиозинового механизма (см. схему AV). При изучении действия брадикинина на модели изолированной брыжейки крысы выявлена корреляция между увеличением проницаемости и увеличением содержания цАМФ в ткани. Сокращение отрезка пупочной артерии человека под влиянием брадикинина, гистамина, серотонина сопровождалось накоплением цГМФ.

Суммируя эти и другие многочисленные данные, можно считать, что регуляция тонуса различных регионарных артерий, в том числе и коронарных, определяется соотношением цАМФ/цГМФ. При этом увеличение содержания цАМФ в клетке способствует релаксации сосудов, тогда как преобладание цГМФ ведет к их констрикции.

Следует отметить определенную особенность регулирующих влияний на сосуды и на сердце. Так, кинины, ангиотензин, вещество Р, простагландины, серотонин не оказывают непосредственного воздействия на сократительную активность миокарда. При повышении уровня цАМФ в структурах миокарда увеличивается сократимость сердца, а такое же изменение цАМФ в гладкомышечных элементах сосудов сопровождается их релаксацией. Не выявлено участия простагландиновой системы в реализации лиотропных влияний на сердце.

Изменение сосудистой реактивности в связи с изменением функционального состояния ткани может быть сопряжено с модулирующим влиянием гормонов или других физиологически активных веществ. A. Wollenberger и L. Will-Shahab (1976) показали, что снижение реактивности к адреналину у организмов с нарушенной функцией щитовидной железы (гипертиреоидизм) связано с тормозящим влиянием тироксина на активность аденилциклазы. Обнаруженная трансформация β-адренореактивности в ответ α-адренергического типа, вероятно, связана с изменением соотношения активностей аденил- и гуанилциклазы в пользу последней (Szentivanyi М. et al., 1972; Amer М. S., Byrne J., 1975).

Продолжение: Биотрансформация физиологически активных веществ в легких

К оглавлению

Литература [показать]