В.В.Климов

Цитокины (cytokines) - небольшие секретируемые белки с молекулярной массой 15-40 кDа, оказывают в гормональных концентрациях через высокоаффинные рецепторы, которые относятся к разным семействам клеточных адгезивных молекул, воздействие на клетки иммунной системы, а также стенки сосудов, печень, нейроны. Цитокины могут также связываться с аутоантителами, инактивироваться при соединении со свободными рецепторами к ним или носителями (продуцируемыми, в том числе и патогенами).

Существует несколько исторически оформившихся групп цитокинов:

1. Интерлейкины (ILs)
2. Колониестимулирующие факторы (CSFs)
3. Интерфероны (IFNs)
4. Факторы некроза опухолей (TNFs)
5. Хемокины
6. Другие

Характерные особенности цитокинов:

1. Плейотропность и многофункциональность
2. Aутокринный и паракринный (более часто) или эндокринный (реже) способы действия в общей цитокиновой сети
3. Синергизм или aнтагонизм (некоторые из них вовлечены в профили Тh1 и Тh2)
4. Провоспалительный или противовоспалительный эффекты
5. Полиморфизм в связи с наличием а) наследуемых аллельных вариантов, а также б) изоформ, синтезируемых за счёт альтернативного сплайсинга, которые, возможно, имеют патогенетическое значение.

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПРОФИЛИ ЦИТОКИНОВ

Провоспалительный профиль: IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-18, IFN-γ, TNF-α, TNF-β, GM-CSF

Противовоспалительный профиль: IL-1ra, IL-10, TGF-β, IL-27, IL-35, IFN-α, IFN-β

Ростовые факторы:

• IL-3, IL-7, GM-CSF, G-CSF, M-CSF (при гемопоэзе);
• IL-2 (в ходе клональной экспенсии)
• Хемокины (см. дальше)

Ключевые цитокины – цитокины, которые выделяются своим уникальным значением в каких-либо процессах. Такие цитокины как IL-2, IFN-γ и TNF-α, TNF-β играют самую важную роль в иммунных ответах и активации клеток. Каждая субпопуляция Т-хелперов также характеризуется ключевыми цитокинами (Тh1 - IFN-γ , Тh2 - IL-4 и т.д.). IL-10 является самым сильным иммуносупрессивным цитокином.

IL-1 является потенциальным провоспалительным цитокином, который может инициировать различными способами локальную воспалительную реакцию и системный синдром, проявляющийся в виде лихорадки, гипотонии и шока.

Имеется две формы IL-1: мембранная, IL-1α, мономер из 159 aминокислот, и свободная, IL-1β, мономер из 153 aминокислот. Обе формы продуцируются макрофагами, дендритными клетками, эндотелиоцитами, фибробластами, В-, Т-лимфоцитами и др. клетками. Продукция IL-1 стимулируется различными специфическими и неспецифическими факторами; сам IL-1 способствует синтезу и секреции многих цитокинов, острофазных белков и медиаторов. В дополнение к этому, IL-1 проявляет синергизм по отношению к IL-6, TNF-α, TNF-β, которые вместе вызывают "цитокиновый шторм". IL-1ra (IL-1 receptor antagonist protein) ингибирует активность IL-1α, IL-1β.

Имеется два типа рецепторов для IL1: IL-1RI (CD121a) и IL-1RII (CD121b). Первый из них экспрессируется на T-клетках, фибробластах и эндотелиальных клетках, а второй - на В-клетках, моноцитах и макрофагах. Нокаут гена IL-1 приводит к утрате способности мышей к острофазной реакции.

IL-2, открытый в 1976 г., является ключевым фактором, ответственных за активацию, рост и дифференцировку Т-клеток, В-клеток, NK-клеток, моноцитов, макрофагов и дендритных клеток. IL-2, мономер из 133 aминокислот, продуцируется Т-лимфоцитами и действует на клетки-мишени через рецептор, состоящий из трёх цепей: α(CD25) и β(CD122)-γ(CD132). α-цепь связывает IL-2 с низкой аффинностью по сравнению с β-γ-цепями, поэтому она является как бы "ловушкой" для него, что может приводить к снижению IL- 2-опосредованной активации клеток.

IL-3 секретируется Т-лимфоцитами, тучными клетками и эозинофилами, является мультиколониестимулирующим фактором, т.к. способен стимулировать гемопоэз на ранних стадиях.

IL-4, мономер из 129 aминокислот, относится к профилю Th2 (ключевой цитокин); высвобождаясь из тучных клеток и костномозговых стволовых клеток служит ключевым фактором дифференцировки Тh2 из наивных Т-клеток. Нокаут гена IL-4 приводит к отсутствию субпопуляции Th2 и снижению синтеза IgE.

IL-5 сектерируется T-лимфоцитами, тучными клетками и эозинофилами, также относится к профилю Th2; это ключевой цитокин, ответственный за пролиферацию и созревание эозинофилов.

IL-6 - многофункциональный цитокин, который продуцируется разнообразными клетками; относится к профилю Th2, но принимает участие в острофазной реакции и синтезе IgA. "Дублёр" IL-1β. Нокаут гена IL-6 приводит к снижению острофазной реакции.

IL-7 секретируется стволовыми клетками костного мозга, тимуса и селезёнки, является ростовым фактором Т- и В-лимфопоэза. Нокаут гена IL-7 приводит к тяжёлому комбинированному иммунодефициту (severe combined immunodeficiency syndrome - SCID).

IL-8 - хемокин и ключевой активирующий фактор нейтрофилов, а также потенциальный стимулятор ангиогенеза, который продуцируется многими клетками.

IL-9 вырабатывается Т-клетками (Th9), стимулирует пролиферацию эритроидных предшественников, Т-лимфоцитов, тучных клеток и клеток мегакариобластного лейкоза; это ключевой цитокин Тh9, провоспалительный, участвует в активации тучных клеток, эозинофилов, эпителиоцитов и влияет на активность CD8+Т-клеток.

IL-10 хотя и относится к профилю Th2, но является самым сильным протолерогенным (противовоспалительным) цитокином, который секретируется pTreg, Tr1, Th3 и др. Также IL-10 участвует в синтезе IgA и является инактиватором макрофагов.

IL-11 секретируется активированными фибробластами и костномозговыми стволовыми клетками, является ростовым фактором для гемопоэтических предшественников и плазмацитом; противовоспалительный цитокин, препятствующий повреждению слизистых.

IL-12, продуцируется В-лимфоцитами, моноцитами и макрофагами, является главным фактором дифференцировки Th1 из наивных Т-клеток, также активирует NK-клетки. Нокаут гена IL-12 приводит к отсутствию субпопуляции Th1.

IL-13 относится к профилю Th2, является "партнёром" IL-4, ингибирует синтез провоспалительных цитокинов моноцитами и макрофагами.

IL-14 секретируется Т-лимфоцитами, повышает рост активированных В-клеток и ингибирует синтез антител.

IL-15 продуцируется моноцитами и эпителиоцитами, стимулирует рост Т-лимфоцитов и NK-клеток. "Дублёр" IL-2.

IL-16 секретируется активированными CD8+ T-клетками, стимулирует миграцию CD4+T-лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов.

IL-17A-F секретируется Th17, стимулирует нейтрофильную реакцию и продукцию IL-6, IL-8, и G-CSF. Многофункциональный провоспалительный цитокин.

IL-18 является продуктом макрофагов и остеобластов, стимулирует секрецию IFN-γ T-, B-лимфоцитами и NK-клеками, а также IL-2, GM-CSF - T-лимфоцитами, что приводит к активации этих клеток, ингибирует продукцию IgE. Относится к семейству IL-1.

IL-21 - ключевой цитокин фолликулярных Т-хелперов (Tfh), ответственный за активацию В-клеток в ходе адаптивного гуморального ответа, соматические гипермутации и переключение синтеза изотипов иммуноглобулинов.

IL-22 – продукт Тh22, является противовоспалительным цитокином – антагонистом IL-17. Обеспечивает целостность эпителиальных барьеров. Входит в группу IL-10.

IL-23 - цитокин, обеспечивающий дифференцировку Th17.

IL-33 относится к семейству IL-1, секретируется Th2 и функционирует в синергизме с цитокинами профиля Th2. Является алармином, высвобождаемым эпителиоцитами как "сигнал тревоги." Активирует тучные клетки, эозинофилы и стволовые клетки. Участвует в патогенезе атопических аллергических болезней, включая кожный зуд при атопическом дерматите.

IL-35 относится к семейству IL-12. Секретируется pTreg и другими иммунорегуляторными Т-клетками как один из ключевых протолерогенных (противовоспалительных) цитокинов, снижая активность эффекторных лимфоцитов.

GM (granulocyte/monocyte)- CSF и G (granulocyte) - CSF секретируются CD4+T-клетками, моноцитами, макрофагами и эндотелиальными клетками как факторы, стимулирующие лейкопоэз моноцитов-гранулоцитов или гранулоцитов соответственно. GM-CSF имеет также провоспалительную активность.

M (monocyte) - CSF, высвобождаемый моноцитами, макрофагами и эндотелиальными клетками, является лейкопоэтическим фактором для моноцитов.

Как лейкопоэтины CSFs действуют в синергизме с IL-3, IL-7, IL-11.

Интерферон типа II или IFN-γ, гомодимер из 143 аминокислот, высвобождается CD4+ T-клетками (Тh1), CD8+T-клетками и активированными NK-клетками. IFN-γ играет роль почти на всех стадиях иммунного ответа и воспаления:

1. Экспрессия HLA I/HLA II
2. Дифференцировка Th1 (ключевой в профиле Тh1)
3. Дифференцировка B- клеток (продукция антител)
4. Активация цитотоксических CD8+T-клеток, NK-клеток, макрофагов и нейтрофилов
5. Противовирусная, антипролиферативная активность (слабее, чем у IFNs типа I)
6. Провоспалительный эффект

Имеется две структурно и функционально сходных формы факторов некроза опухоли (Tumor Necrosis Factor, TNF): α и β. TNF-α (кахектин), тример из 157 аминокислот, секретируется моноцитами, макрофагами и другими клетками, а TNF-β (лимфотоксин), тример из 177 аминокислот, высвобождается Т- и В-лимфоцитами.

Хотя название этих цитокинов происходит из ранней экспериментальной работы по лизису опухолевых клеток, TNF-α и TNF-β способны регулировать многие иммунные процессы и опосредовать апоптоз.

Локальное высвобождение TNFs стимулирует клеточную миграцию, фагоцитоз, продукцию провоспалительных цитокинов, экспрессию HLA I/HLA II, дифференцировку Тh1.

Системное высвобождение TNFs, аналогично IL-1β, приводит к лихорадке, тяжёлой потере веса, гипотонии, "цитокиновому шторму" и шоку.

Тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP) продуцируется эпителиоцитами (как алармин), ILC 2-й группы, фибробластами и стволовыми клетками. Активирует синтез хемокинов и функциональную активность трёх типов клеток при атопическом аллергическом воспалении: аллерген-представляющих дендритных клеток, Th2 и ILC2.

Трансформирующий ростовой фактор-β (TGF-β) является многофункциональным цитокином, который секретируется лимфоцитами, включая иммунорегуляторные Т-клетки, и рядом других клеток и оказывает влияние на клетки иммунной системы как один из ключевых протолерогенных (противовоспалительных) факторов. Он подавляет пролиферацию Т- и В-клеток и функционирование моноцитов и гранулоцитов. Иммунорегуляторные Т-клетки, особенно Th3, а также pTreg, nTreg и Tr1 характеризуются высоким уровнем секреции TGF-β. Наконец, TGF-β представляет большой интерес как потенциальный иммуносупрессивный фактор в терапии.

Хемокины (chemokines) играют важную роль в координации движения Т-, В-дендритных и других клеток при их дифференцировке, участии в иммунном ответе и реализации эффекторного потенциала. Существует 4 подсемейства хемокинов (на основе гомологии цепей), которым соответствуют соответствующие рецепторы (вместо L подставляется R; С - цистеин в белковой цепи хемокина, а Х - любая другая аминокислота):

1. XCL: lymphotactin α(XCL1);
2. CCL: Macrophage Chemotactic Proteins: MCP-1 (CCL2), MCP-2 (CCL8); Macrophage Inflammatory Proteins: MIP-1α (CCL3), MIP-1β (CCL4); RANTES (CCL5), Eotaxin-1 (CCL11), Eotaxin-2 (CCL24), etc;
3. CXCL: IL-8 (CXCL8), IP-10 (IFN-γ inducible protein)(CXCL10), MIP-2α (CXCL2), etc;
4. CX3CL: fractalkine (CX3CL1)

В настоящее время существует разделение хемокинов на гомеостатические и воспалительные. В целом, в современной иммунологии исследованиям хемокинов и их рецепторов уделяется большое внимание.