Клеточные основы патофизиологии желудочно-кишечного тракта

Допущено
Всероссийским учебно - методическим центром
по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию
Министерства здравоохранения Российской Федерации
в качестве учебника для студентов медицинских институтов

К участковому педиатру обратилась молодая мать с жалобами на то, что у ее ребенка, которого она вскармливает грудным молоком, через некоторое время после еды открывается рвота, понос, отмечается сильное вздутие живота. Он плохо прибывает в весе. Кожа становится дряблой, неупругой. При лабораторном исследовании в кале ребенка обнаружено большое количество лактозы. Матери было рекомендовано перейти на искусственное вскармливание ребенка. Через некоторое время указанные симптомы исчезли. Как патогенетически можно объяснить тактику врача в данном случае?

Любое состояние, сопровождающееся нарушением двух процессов: обработки пищи и всасывания пищи в ЖКТ - является патологией пищеварения. Обработка пищи протекает в два последовательных этапа: механический и химический (ферментный).

Виды патологических состояний при нарушении механической обработки пищи связаны: с нарушением зубо-челюстного аппарата, акта глотания, транспорта по пищеводу (диафрагмальные грыжи), рсзервуарной и двигательной функций желудка, например, при стенозе привратника. Сужение выхода из желудка приводит вначале к гппертонусу мышечной оболочки органа, что проявляется в валах перистальтики, затем развивается атония, желудок растягивается как мешок, в котором застаивается пища, бродит, возникает рвота, ведущая к потере белка, нарушению водно-минерального обмена.

Жевание является функцией рта в которой участвуют все его отделы: губы, язык, зубы, челюстные суставы, слюнные железы, чувствительные, осязательные, вкусовые рецепторы слизистой оболочки и жевательные мышцы.

Глотание является произвольной функцией, управляемой рефлекторными механизмами. В случае артикуляционного равновесия пародонт противостоит жевательной нагрузке так, что в нем не развиваются патологические изменения.

Если опорное состояние зубов недостаточно против жевательной нагрузки, то говорят о травматической окклюзии и о нарушении артикуляционного равновесия. В этом случае нарушается равновесие между жевательной нагрузкой и сопротивлением ткани пародонта. Под влиянием жевательной нагрузки наступает поражение, гибель пародонта.

Развитие травматической окклюзии может вызываться двумя факторами: увеличением жевательной нагрузки на зуб и уменьшением фиксирующей способности пародонта. Расстройство жевания может проявляться как застреванием пищи, так и скрежетанием зубов.

Клинические симптомы могут проявляться на деснах, зубах, пародонте или на кости. В деснах в результате повышенного давления наступает расстройство кровообращения, застои. На поверхности их наблюдается извилистое расширенно вен, край десен становится кровоточивым, со временем в результате хронического воспаления соединительная ткань десен пролиферирует, десны набухают, возникает картина гпперпластического гингивита. В отдельных случаях следствием травматической окклюзии является отхождение края десен, образование патологического десневого кармана.

Связь между травматической окклюзией и образованием десневого кармана не совсем выяснена. Карман образуется только в отдельных случаях на стороне, подверженной нагрузке. Скорее всего он возникает под влиянием воспаления, вызываемого бактериальной бляшкой или в результате вклинивания пищи.

В результате жевания зубы (если их фиксация удовлетворительная) стираются. В случае гибели кости фиксация зубов уменьшается, зубы расшатываются, смещаются, поэтому стирания не наступает. Сместившиеся зубы при смыкании зубных рядов первыми соприкасаются между собой и при функциональном движении челюсти расшатывают друг друга. Такое соприкосновение зубов можно констатировать, если предложить больному осторожно открыть рот и затем медленно закрыть его. В этих случаях и невооруженным глазом видно смещение соприкасающихся зубов или это ощущается пальцем при наложении его на данный зуб. Точки раннего соприкосновения могут быть определены и при помощи воска или артикуляционной бумаги.

Длительная и значительная перегрузка вызывает частичную гибель кости. В результате сжатия периодонта возникают кровотечение, тромбоз, ведущие к развитию воспаления, некрозу и гиалиновому перерождению. На поверхности корня цемент в отдельных местах отламывается от дентина. Рассасывание корня возникает на место наибольшего давления. Обычно оно менее выражено и наступает позже, чем костные изменения.

Исследуя поражающее действие травматической окклюзии, можно сказать, что она играет определенную роль в развитии пародонтоза. Устранение травматической окклюзии правильной фиксацией зубов, выравниванием жевательной поверхности оказывает благоприятное воздействие и делает возможным регенерацию пародонта. Местные раздражающие факторы (воспаление, зубной камень, выходящая за край пломба) замедляют репаративные процессы в пародонте и снижают благоприятное действие, наблюдающееся после удаления чрезмерной нагрузки.

Другие вопросы патологии обработки пищи достаточно полно изложены в учебнике А.Д.Адо и соавт. Мы же более подробно и с позиций клеточной патофизиологии рассмотрим патологию ЖКТ, связанную с нарушением химической обработки пищи.

23.1. Патология переваривания белков

В природных белках количество свободных аминокислот весьма незначительно. Да и клеточные мембраны проницаемы только для аминокислот, доступных для клеток.

Основная функция слизистой желудочно-кишечного тракта - воздействие на пищевую массу. Слизистая желудка выделяет пепсиноген (главные клетки). Активный фермент пепсин образуется лишь в кислой среде. HCl поставляют обкладочные клетки (Глава II, Рис. 21). До приема пищи pH желудка составляет 4-5 единиц. После поступления пищи, особенно белковой, растяжение стенки желудка в области антрума вызывает повышение секреции гастрина и запускается каскад регуляции образования HCl, pH желудочного сока снижается до 2-3 единиц. В этой зоне pH отмечается превращение неактивного предшественника пепсиногена в активный пепсин.

23.1.1. Патология переваривания белков на этапе желудочного пищеварения связана с абсолютной или относительной недостаточностью пепсина

23.1.1.1. Относительная недостаточность пепсина

Это результат нарушения pH желудочного сока. Если секреция обкладочными клетками HCl не обеспечивает поддержание кислотности желудочного сока на уровне pH = 2, то не происходит активации пепсиногена до пепсина. Переваривание белков при этом может снижаться, либо вообще не происходить. В отсутствии свободной HCl обнаруживается пепсиноген, но он в этих условиях остается неактивным.

Пониженная кислотность желудочного сока - часто встречающееся отклонение, но оно редко позволяет поставить диагноз. Полное отсутствие HCl обозначается термином "ахиллия" и встречается при атрофических гастритах.

Ахиллия при истинном атрофическом гастрите возможна лишь при отсутствии обкладочных клеток, секретирующих НС1. В таком случае, они не отвечают ни на какие стимулы. Из схемы ясно, что диагноз ставится только тогда, когда HCl не появляется в желудочном соке больного после введения гастрина, гистамина, теофиллина, кофеина приводящих к увеличению цАМФ. На этом основаны используемые в клинике виды функциональные пробы: гастриновая, гистаминовая, теофиллиновая, кофеиновая.

Повышенная кислотность, хотя наблюдается нередко, так же как и пониженная, но позволяет чаще поставить диагноз, потому что заброс кислого желудочного содержимого в пищевод вызывает изжогу - частый симптом язвенной болезни. Особенно усиленная продукция HCl отмечается при синдроме Золлингер-Эллисона. Усиление образования HCl связано со значительным увеличением уровня гастрина в крови в результате опухоли альфа-клеток поджелудочной железы. При этом синдроме язва развивается почти в 100%.

Патогенез язвенной болезни

I вариант. Язвенная болезнь как психосоматическое заболевание возникает в результате нарушения адгезивности клеток слизистой под влиянием стресс-гормонов, выбрасываемых при психических конфликтах. Образно говоря, "плачет мозг, а слезы капают на желудок". Язвы желудка и 12-перстной кишки возникают вследствие переваривания слизистой пепсином в присутствии НС1 (эрозии слизистой переходящей в язвенный дефект). Поэтому при нулевой кислотности язвы редки, но бывают. Следовательно, это не полное объяснение.

II вариант. Инфекционно-аллергическая природа язвенной болезни. Развитие заболевания начинается с попадания возбудителя Кампилобактер пилорис в желудок через рот. Затем бактерия внедряется в защитный слой слизи и прикрепляется к апикальной части клеток эпителия. Наиболее активно заселяется бактериями антральный отдел желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки, где для них имеются благоприятные условия. Вследствии адгезии бактерии на клетках эпителия формируется локальный иммунный ответ, который характеризуется выработкой антител разного типа иммунокомпетентными клетками в пораженном кампилобактериями участке слизистой желудка. Причем, определенные иммуноглобулины высокоспецифичны по отношению к антигенам бактерий и не дают перекрестной реакции ни с одним другим представителем кишечной флоры.

В пораженную слизистую устремляются лейкоциты (преимущественно полиморфноядерные нейтрофилы). Инфильтрируя ее, они вызывают характерную воспалительную реакцию, проявляющуюся отеком, гиперемией, нарушением трофики воспаленного участка, что предшествует дегенеративным изменениям эпителия слизистой. На поверхности слизистой образуется эрозия (повреждение) - а затем язвы (дефект, проникающий уже в мышечный слой).

Доказательства верности этой повой точки зрения следуют из высокого лечебного эффекта ряда антибактериальных и снижающих кислотность желудочного сока препаратов, применявшихся ранее и разработанных новых подходов к лечению. Наиболее эффективными на сегодняшний день являются сочетания коллоидного субцитрата висмута с метронидазолом или тинидазолом, фуразолидоном и оксациллином. Использование этих комбинаций позволяет добиться заживления язв в 100% случаев и в более короткие сроки (14 дней), чем в контрольной группе (21 день). Что очень важно - наблюдается заживление язв, устойчивых к лечению циметидином и ранитидином, характеризующхся, как правило, непрерывно рецидивирующим течением. Рецидивы заболевания (при наблюдении больных в течение года) колеблются до 18%, тогда как при традиционном лечении они составляют 87% за тот же срок наблюдения.

Таким образом, патогенез развития язвы точно по установлен, хотя ясно, что этот вид патологии является следствием своеобразной повышенной активности пепсина.

Патофизиологи ставят вопрос в общей форме: почему желудок и другие органы пищеварения не переваривают себя в норме? Можно назвать следующие факторы:

Пищеварительные ферменты изолированы внутри клеток в виде зимогенов (гранул) неактивных пепсиногена, трипсиногена, химотрипсина и др.
Находясь в просвете ЖКТ, ферменты почти не проникают обратно в клетки слизистой, т.к. клеточные мембраны обладают избирательной проницательностью и покрыты защитным слоем муцинов (слизи). Вероятно, в основе патогенеза язвенной болезни лежат механизмы, приводящие к нарушению проницаемости защитного слоя слизистой, активации протеолитических ферментов непосредственно в самой клетке слизистой желудка. Длительные стрессы (стероидные гормоны), иммунные конфликты ведут к снижению устойчивости эпителиального покрова кишечника к действию кислого желудочного сока, пепсина, трипсина за счет снижения сцепленности клеток, с образованием эрозий и формированию язвенного дефекта.

Факторы риска язвенной болезни. При изучении влияния курения сигарет на заживление и рецидивы язвенной болезни 12-перстной кишки путем эндоскопии показано, что в течение 4-х недельного курса лечения язвы зажили у 0,3% курящих больных и у 95% некурящих. В течении последующих 12-ти месяцев рецидив обнаружили у 53% некурящих и 84% курящих.

Лечение язвенной болезни: снижение повышенной кислотности терапевтическими и хирургическими (ваготомия, резекция) методами, антибактериальная терапия.

23.1.1.2. Абсолютная недостаточность пепсина

Отмечается у больных с резецированным желудком. В этом случае исключается первый этап обработки пищевого белка пепсином, но больные сохраняют достаточную способность использовать пищевые белки, благодаря действию трипсина и химотрипсина в тонком кишечнике. Желудок необходим потому, что дробление белка пепсином резко повышает количество пептидов, на которые действуют ферменты кишечника, что ускоряет дальнейшее переваривание. Это положение относится как к относительной, так и к абсолютной недостаточности пепсина.

23.1.2. Патологии переваривания белка на этане кишечного пищеварения

При повреждении поджелудочной железы (травма, воспаление) или при затруднении оттока ее секрета по панкреатическому протоку, количество панкреатического сока и, следовательно, ферментов в 12-перстной кишке уменьшается. В этих условиях в фекалиях появляется значительное количество непереваренного белка. Что же происходит в самой железе, если ее мощные гидролитические ферменты не имеют выхода наружу и задерживаются в ней?

Ключевую роль играет активация фосфолипазы А₂, вызывающей разрушение мембраны клеток с освобождением из них ферментов "переваривающих" самое железу: липазы, амилазы, эластазы, трипсина, запускающего каскад образования кининов. Результатом является развитие некроза клеток железы и повышение проницаемости сосудов, боли в пояснице по проекции локализации железы и формирование различных форм панкреатита: отечной, геморрагической и некротической.

23.2. Переваривание и всасывание липидов в кишечнике

Основные факторы переваривания липидов в кишечнике - липаза и желчь.

23.2.1. Патология переваривания липидов

Липиды нерастворимы в воде, поэтому могут подвергаться воздействию липаз только в эмульгированном состоянии. В желудке жиры практически не подвергаются воздействию желудочной липазы, там перевариваются жиры только молока, которые находятся уже в виде тончайшей эмульсии. Переваривание жиров в полости желудка имеет большое значение в процессах пищеварения у детей, особенно грудного возраста. Для обеспечения нормальной функции кишечника в переваривании, определяющее значение имеют три фактора:

детергентное действие желчных кислот;
действие липазы поджелудочной железы;
захват клетками ворсинок слизистой тонкого кишечника жирных кислот, образующихся в результате гидролиза

Этиология:

снижение количества желчных кислот при нарушении функции образования и оттока желчи:
отсутствие липазы при панкреатите;
поражение слизистой тонкого кишечника.

Первая группа расстройств связана с недостаточным поступлением желчи в кишечник (гепатиты, циррозы, воспаления желчевыводящих путей).

Вторую группу расстройств составляют заболевания поджелудочной железы (некроз, поражение выводного протока). Для них характерен глинистый цвет кала, обусловленный большим количеством желчных кислот и отсутствием желчного пигмента - стеркобилина.

Третью группу причин, вызывающих нарушение переваривания и всасывания слизистой тонкого кишечника составляют энтериты. Главным симптомом всех этих групп заболеваний является выведение с экскрементами большого количества непереваренного жира (стеаторея) и глинистый цвет кала. У кишечника нет "глаз" и для поддержания гомеостаза он должен удалить чужеродное, ненормальное. В его распоряжении два механизма: ускорить выведение и развести, поэтому стеаторея обычно сопровождается диареей, усилением перистальтики. По при этом теряются электролиты и развиваются нарушения водно-электролитного обмена - изотоническая дегидратация, потеря бикарбоната ведет к ацидозу, нарушается всасывание других компонентов пищи (жирорастворимых витаминов, белков, углеводов, липидов), что приводит к развитию дистрофии и кахексии. Особенно большое значение эта патология имеет в детском возрасте.

23.3. Основные факторы переваривания углеводов в кишечнике мальтазы

Цель координированного действия амилазы, лактазы, сахаразы - получение моносахаридов которые могут всасываться через мембраны слизистой кишечника в кровь.

Амилаза - расщепляет крахмал пищи до дисахарида мальтозы, который под влиянием мальтазы распадается до 2-х глюкоз. Кроме крахмала с пищей поступают уже готовые дисахариды: лактоза и сахароза. Лактоза после обработки лактазой дает также молекулу глюкозы + галактозу, а сахароза в результате действия сахаразы - глюкозу и фруктозу. В целом, переваривание углеводов в кишечнике начинается амилазой слюны и завершается гидролазами тонкого кишечника.

23.3.1. Патология переваривания углеводов в кишечнике

Разберем эту патологию на примере непереносимости дисахаридов при врожденном дефиците кишечных гидролаз.

1 группа. Этиология в основном связана с недостаточностью лактазы. Так как дисахарид лактоза встречается только как компонент молока, то недостаточность лактазы имеет особое значение в развитии расстройств у детей грудного возраста, питающихся в основном молоком. Патогенез: непереваренная лактоза недоступна организму, она остается в кишечнике, используется бактериями и, таким образом, поддерживается нежелательное развитие кишечной флоры. Результатом ее деятельности является усиленное газообразование и метеоризмы (вздутие живота). Поносы н рвота ведут к обезвоживанию (изотопическая дегидратация), алкалозу. Этому заболеванию сопутствует потеря аминокислот с мочой, поэтому непереносимость лактазы в дальнейшем ведет за собой нарушение белкового обмена и гипотрофию. Вспомните клиническую историю в начале главы и поймете, что решение врача, отменившего грудное вскармливание ребенка было патогенетически обосновано.

Непереносимостью лактозы страдают и взрослые люди с дефицитом лактазы. У них прием молока также вызывает желудочно-кишечные расстройства. Недостаточность лактазы у таких людей развивается в онтогенезе, т.е. не сразу после рождения. Дефекты генов лактазы широко распространены у восточных народов, в Центральной Азии (95-100%), среди северных народностей, американских негров и индейцев (70-75%).

2 группа. Непереносимость сахарозы. Этиология - недостаточность фермента сахаразы. Патогенез связан с развитием мощной флоры кишечника и энтерита. Клиника та же, что и при дефиците лактазы, но проявляется позже, т.е. когда ребенок переходит на смешанное вскармливание и когда молочный сахар (лактоза) заменяется сахарозой. Развивается хроническая диарея, гипотрофия. Болезнь может закончиться гибелью ребенка.

3 группа. Непереносимость мальтозы, нарушение мальабсорбции. Этиология - недостаточность мальтазы. Патогенез и клиника общие с 1 и 2 группами.

Этиологическое лечение дисахаридозов - ферментные препараты. Патогенетическое лечение - исключение из пищи соответствующего дисахарида. Эго удобный практически и высокоэффективный способ снятия симптомов, вызываемых непереносимостью какого-либо ди-сахарида. Диагноз дисахаридозов - обнаружение в кале соответствующих дисахаридов.

23.4. Пристеночное мембранное пищеварение и патология всасывании пищи

Отечественным физиологом Уголевым было показано, что все рассмотренные выше процессы гидролиза белков, жиров и углеводов происходят не в просвете кишечника, а непосредственно на поверхности микроворсинок - выростов клеток слизистой кишечника (Рис. 48).

Особенности мембранного пищеварения:

ферменты кишечных клеток и поджелудочной железы из просвета кишечника фиксируются на клеточных мембранах ворсинок.
энтеропептидаза вырабатывается клетками слизистой и активирует трипеппогеп непосредственно у стенки кишечника:
микробы просвета кишечника не могут использовать аминокислоты, сахара, жирные кислоты, т.к. размеры микробов больше просветов между выростами щеточной каемки.

23.4.1. Основные виды патологии мембранного пищеварения

Этиология:

Поражения слизистой кишечника - энтериты, действие лучистой энергии на слизистую приводит к гибели ворсинок - "облысению", нарушению всасывания аминокислот, сахаров, жирных кислот.
Заболевание поджелудочной железы (недостаток ферментов) и печени (недостаток детергентов - желчных кислот, содержащихся в желчи).

Патогенез:

Переваривание белков, жиров и углеводов завершается на щеточной кайме клеток слизистой кишечника и внутри самих клеток. Единственной преградой между образовавшимися мономерами и кровью являются липидные мембраны клеток ворсинок, покрытые водной оболочкой, поэтому она пропускает жирорастворимые вещества (жирные кислоты) только в виде мицелл, растворимых в воде. Аминокислоты и сахара проходят водную оболочку, но не могут сами перескочить через липидный слой мембраны. Поэтому процесс всасывания - это процесс активного переноса аминокислот, сахаров через мембрану.

Перенос бывает двух видов:

пассивный - диффузия через мембрану в сторону меньшей концентрации, возможна, в основном, для жирорастворимых веществ;
активный - транспорт через мембрану в сторону большей концентрации. Так, в основном, переносятся водорастворимые вещества - белки и углеводы.

23.4.1.1. Транспорт аминокислот в кровь

Аминокислоты белков пищи быстро всасываются через клеточную мембрану слизистой, например, аминокислоты из меченого ¹⁵N - белка уже через 15 минут обнаруживаются в крови. Максимальная их концентрация в крови обнаруживается через 30-40 минут. Как и всякий транспорт через мембраны, перенос аминокислот является активным и требует энергии. Существуют специфические системы переноса аминокислот через клеточную мембрану (например, гамма-глутамильный цикл).

Патология

Опасное врожденное заболевание человека связано с отсутствием белка-переносчика аминокислоты 5-гидроксипролина, что ведет к нарушению образования коллагена. Остающиеся негидролизованными небольшие пептиды составляют весьма небольшую долю пищевого белка. Они также могут всасываться из кишечника. Иногда могут проникнуть в кровь и нативные белки: у новорожденных проницаемость слизистых выше, чем у взрослых, поэтому наряду с белками материнского молока могут проникать и другие белки, что, очевидно, является причиной наблюдаемой иногда идиосинкразии новорожденных к белку молока, яиц. Всасываемые в кишечнике аминокислоты попадают в портальную систему и, следовательно, в печень.

23.4.1.2. Транспорт моносахаридов в кровь

Всасывание глюкозы, галактозы и фруктозы возможно, даже если их концентрация в слизистой выше, чем в просвете кишечника. Следовательно, перенос моносахаридов через мембраны также является активным и идет против градиента концентрации, т.е. даже в сторону более высокой концентрации. Но при значительном содержании моносахаридов в просвете кишечника возможна и простая их диффузия через мембраны клеток слизистой кишечника в кровь, хотя это и трудно. Ведь моносахара водорастворимы и липидный слой мембраны для них труднопроходимый барьер.

Патология - дисахаридозы (см. выше).

23.4.1.3. Транспорт жирных кислот

Проникая с помощью желчных кислот через водную оболочку у мембраны клетки слизистой кишечника, далее жирные кислоты связываются с глицерином, образуя эстерифицированные жирные кислоты. Они окружаются тонким слоем белков, образуя транспортную форму - хиломикрон. Эти частицы диаметром 1 мкм проникают через мембрану в лимфу, а оттуда - в кровь и печень.

Патология транспорта жиров, отмечается например, в случае полного отсутствия желчи в желудочно-кишечном тракте при блокаде ее притока. В результате жирные кислоты не образуют мицеллы с желчными кислотами, не происходит эмульгирования жиров, активации липазы. Только в виде мицелл жирные кислоты могут проникать через водный слой на поверхности ворсинок слизистой кишечника. Желчные кислоты в клетках кишечника освобождаются от жирных кислот и по венам кишечника возвращаются в печень, оттуда - снова в 12-перстную кишку. Поэтому желчных кислот мало в периферической крови. У недавно поевшего жирную пищу человека количество желчных кислот, транспортирующие жирные кислоты из кишечника в клетки, значительно повышается. Их действие - одна из вероятных причин сонливости после еды.