Допущено
Всероссийским учебно - методическим центром
по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию
Министерства здравоохранения Российской Федерации
в качестве учебника для студентов медицинских институтов

19.1. Структурно-функциональная основа гомеостаза, - реакции свертывания крови, - обеспечена структурной целостностью сосудов и балансом свертывающей (гемостазом) и антисвертывающей системы

Гемостаз - это система обеспечения и сохранности жидкого состояния крови и ОЦК путем предупреждения и остановки кровотечений. Биологическое значение этой системы - поддержание гомеостаза путем обеспечения нормального кровоснабжения органов и сохранения необходимого ОЦК.

Структурно-функциональные основы гемостаза представлены в основном тремя взаимодействующими между собой компонентами:

1. Стенкой кровеносных сосудов, в первую очередь ее интимой.
2. Клетками крови.
3. Плазменными ферментными системами: свертывающей, антисвертывающей (фибринолитической).

При патологии гемостаза основным клиническим проявлением является кровоточивость.

19.2. Понятие о первичной и вторичной реакции гемостаза

До недавнего времени решающее значение в осуществлении гемостаза приписывалось свертывающей системе крови. Однако современные исследования показали, что на повреждение кровеносных сосудов первыми реагируют сами сосуды (спазм, открытие шунтов выше места повреждения) и клетки крови (тромбоциты и отчасти эритроциты). Известно также, что тромбоцитам, а не свертыванию крови принадлежит ведущая роль в первичной остановке кровотечений из микрососудов. Время кровотечения из мельчайших сосудов крови всегда удлинено при тромбоцитопениях и тяжелых дисфункциях кровяных пластинок и остается нормальным при гемофилиях и многих других нарушениях свертываемости крови. Вследствие этих причин первичный гемостаз - это сосудисто-тромбоцитарная реакция на потерю крови, а вторичная гемостатическая реакция - это реакция свертывания крови (РСК). Хотя оба эти механизмы включаются не строго последовательно друг за другом, они на значительном отрезке времени функционируют одновременно и сопряженно.

19.2.1. Начальный этан - сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

Стенки кровеносных сосудов играют важную роль не только в обеспечении структурной основы гемостаза, но и в поддержании жидкого состава крови. Интима сосудов, эндотелий обладает очень высокой тромборезистентностью, в силу чего сохранность этой внутренней выстилки - важнейшее условие сохранения жидкого состояния крови. В основе этой тромборезистентности лежат сложные и пока далеко не полностью расшифрованные механизмы.

1. Ингибиторы гемостаза:
   • а) антисвертывающие - эндотелий синтезирует и секретирует мощный ингибитор агрегации тромбоцитов и расширения микрососудов - простациклин;
   • б) эндотелий синтезирует и секретирует основной физиологический антикоагулянт - антитромбин III, без которого гепарин не активен.
   • в) эндотелий фиксирует на своей поверхности с помощью специальных рецепторов гепарин и активный комплекс гепарин-антитромбин III,
   • г)эндотелий вырабатывает и выделяет в кровоток мощные активаторы фибринолиза - это белковые активаторы плазминогена, синтезируемые в сосудистой стенке.
2. Активаторы гемостаза:
   • а) коллаген, активирует XII фактор РСК, запускающий свертывание. Коллаген одновременно реализует запуск не только свертывания крови, но и фибринолитические (антисвертывающие) системы. По мере заживления раны происходит рассасывание тромба и восстановление микроциркуляции;
   • б) участие тромбоцитов в гемостазе определяется в основном следующими функциями этих клеток:
     • ангиотрофической, т.е. способностью поддерживать нормальную структуру и функцию стенок микрососудов [показать]

       С помощью электронной микроскопии установлено, что тромбоциты периодически смыкаются с эндотелиальными клетками и "изливают" в них свое содержимое. Этот процесс поглощения кровяных пластинок эндотелиальными клетками идет особенно интенсивно после глубокой тромбоцитопении. В подобных условиях уже через 30 минут после трансфузии меченых тромбоцитов около 80% их массы оказывается в эндотелии. Из этого сделан вывод, что тромбоциты являются физиологическими "кормильцами" эндотелия, т.к. он не в состоянии извлекать некоторые вещества прямо из плазмы. Из тромбоцитов выделена большая группа фосфолипидов и липопротеидов, из которых липид - аминоплазмоген содержится только в тромбоцитах.

       В нормальных условиях эндотелий поглощает в среднем 35000 кровяных пластинок из каждого микролитра крови за сутки, т.е. на ангиотрофическую функцию расходуется ежедневно около 15% всех циркулирующих в крови тромбоцитов. Если эндотелиальные клетки лишаются тромбоцитарной подкормки, то они быстро подвергаются дистрофии и начинают пропускать через свою цитоплазму эритроциты. Вышедшие из капилляров эритроциты образуют мелкие кровоизлияния. При всех тромбоцитопениях содержание эритроцитов в лимфе грудного протока повышено, причем тем более, чем значительнее дефицит кровяных пластинок. Таким образом, кровоточивость при тромбоцитопениях связана как с повышенной ломкостью микрососудов, так и с их повышенной проницаемостью для эритроцитов и других компонентов крови;

     • адгезивно - агрегационной, т.е. способностью тромбоцитов приклеиваться (адгезия) к поврежденным участкам сосудистой стенки и быстро образовать в таких местах тромбоцитарную пробку (агрегация), останавливающую кровотечение [показать]

       Эта способность была выявлена еще в конце прошлого столетия. Формирование тромбоцитарной пробки начинается с адгезии тромбоцитов к обнаженным субэндотелиальным структурам сосудистой клетки - к коллагену. Из прилипших к коллагену тромбоцитов выделяется тромбоксан (в лабилизированных тромбоцитах активируются мембранные фосфолипазы, циклооксигеназы и тромбоксан-синтетаза, в результате чего образуются мощные стимуляторы агрегации - арахидоновая кислота и ее производные, в том числе наиболее активный агрегант - тромбоксан А₂), который вызывает сужение сосудов в месте повреждения.

       За несколько десятков долей секунды тромбоциты подвергаются сложной внутренней перестройке - меняют свою форму (плоскую дискоидную на сферическую), выбрасывают длинные нитчатые отростки - псевдоподии, приобретая способность прикрепляться как к соединительной ткани, так и друг к другу. Адгезия тромбоцитов к обнаженному субэндотелию (коллагену) завершается уже в первые 3-10 секунд после повреждения сосуда. Одновременно с этим в кровотоке начинается и другой процесс - агрегация тромбоцитов друг с другом, в результате чего образуются конгломераты из 3-20 клеток, которые приклеиваются к первично адгезировавшпм тромбоцитам. В результате гемостатическая губка быстро увеличивается в объеме и через 1-3 минуты полностью закрывает просвет кровоточащего сосуда.

       Агрегация тромбоцитов кроме тромбоксана реализуется рядом включающихся стимуляторов; тромбином, коллагеном, АДФ, такими БАВ как адреналин, серотонин. Тромбоцитарный гемостаз сам по себе достаточен для полной остановки кровотечения, но только в зоне микроциркуляции.

       В больших крупных сосудах с высоким кровяным давлением тромбоцитарная пробка не удерживается на месте, что ведет к возобновлению кровотечения.

19.2.2. Вторичная гомеостатическая реакция - реакция свертывания крови

Основы современной ферментной теории свертывания крови были заложены в прошлом столетии А.А.Шмидтом и уточнены Моравитцем. Согласно этой теории, образование волокон фибрина, составляющих каркас любого свертка крови, связано с ферментным oтщеплением от молекул фибриногена небольших фрагментов, после чего остающиеся основные части этих молекул (фибрин-мономеры) соединяются друг с другом в длинные цепи (фибрин-полимеры). Фермент крови, вызывающий отщепление фибринопептидов и превращение фибриногена в фибрин, получил название тромбина.

Имеется два различных механизма активации реакции свертывания крови: "внутренний" и "внешний" .

"Внутренний" механизм запускается в результате контакта XII фактора РСК с коллагеном поврежденного сосуда, в результате запускается серия реакций, завершающаяся образованием X фактора.

"Внешний" механизм - тканевой тромбопластин образуется при интенсивном разрушении клеток и представляет собой фосфолипиды клеточных мембран, содержащие Са²⁺. Запуск серии реакций также ведет к образованию X фактора. Отличие: участвуют меньше факторов и быстрее идет РСК. Далее за образованием X активного фактора идут общие этапы реакции свертывания крови.

Т.о., схематично процесс свертывания крови можно представить как трехфазный процесс:

I фаза - образование X фактора (различен при внешнем и внутреннем механизмах);

II фаза - образование тромбина (общий);

III фаза - формирование фибрина (общий);

Основные показатели реакции свертывания крови:

1. Количество тромбоцитов - норма 180-350 х 10⁹ л.
2. Время свертывания цельной крови - норма 5-11 минут.
3. Протромбиновое время (тест Квика - определяют время свертывания рекальцифицированной плазмы при добавлении к ней стандартного количества тканевого тромбопластина; отражает содержание в плазме II, VII, X факторов). Норма - 12 сек., допускается 15-16 сек.

19.3. Основные виды патологии гемостаза

• 19.3.1. Тромбоцитопении [показать]

  Это группа заболеваний и синдромов, при которых количество тромбоцитов ниже нормы. Этиология: выделяют наследственные и приобретенные формы тромбоцитопений. По патогенезу все тромбоцитопении разделяются на следующие виды:

  1. Связанные с повышением разрушением тромбоцитов в результате:
     1. иммунных конфликтов:
     2. механического разрушения, например, при гемангиомах, спленомегалии;
  2. Связанные с недостатком образования тромбоцитов вследствие:
     1. снижения пролиферации унппотептных клеток костного мозга - предшественниц тромбоцитов (при апластической анемии, химическом и радиационном поражении костного мозга);
     2. замещении костного мозга опухолевой тканью;
     3. недостатка витамина В₁₂ или фолиевой кислоты;
  3. Связанные с повышением их потреблением:
     1. при синдроме ДВС;
     2. множественных тромбозах.

  Наиболее частой причиной тромбоцитопении является повышенное разрушение клеток. Патогенез: неполноценность и укорочение жизни тромбоцитов при тромбоцитопениях обусловлены наследственными дефектами их ферментов или нарушением высвобождения из тромбоцитов внутрипластинчатых факторов. Поэтому во всех случаях наследственной и приобретенной формы тромбоцитопенической пурпуры резко укорочена продолжительность жизни клеток - до нескольких часов вместо 2-10 дней. Однако, при этом количество тромбоцитов, образующихся за единицу времени, увеличено по сравнению с нормой в 2-6 раз. Это связано с нарастанием количества тромбоцитопоэтинов короткого и длительного действия.

  Тромбоцитопоэтин короткого действия образуется в селезенке и стимулирует последнюю фазу тромбоцитопоэза, т.е. выход тромбоцитов в кровь. Второй тромбоцитопоэтин находится в плазме и стимулирует синтез тромбоцитов в костном мозге.

  Клиника: геморрагический синдром при тромбоцитопениях связан с повышенной проницаемостью капилляров (в результате снижения ангиотрофической функции тромбоцитов) и снижением их тонуса, нарушением РСК из-за отсутствия тромбоцитарных факторов, замедляется и ретракция кровяного сгустка вследствие дефицита ретрактозима (фактор XIII) свертывания.

• 19.3.2. Тромбоцитопатии [показать]

  Этот термин используется для обозначения нарушений гемостаза, обусловленных качественной неполноценностью и дисфункцией кровяных пластинок при нормальном их содержании в крови. Среди наследственных геморрагических диатезов регистрируемые тромбоцитопатии занимают 1-е место и составляют 36% от общего числа больных. При активном выявлении легких форм показатель доходит до 65%.

  Этиология:

  1. наследственные и врожденные формы

     Наследственная тромбоцитопатия в форме тромбоастении Гланцмана впервые описана в 1918 г. Причиной является нарушение структурного гена, кодирующего биосинтез белков плазматической мембраны тромбоцитов. Патогенез: в результате дефекта внешней мембраны нарушается взаимодействие тромбоцитов с агрегирующими агентами и ретракция тромба. Последнее связано с недостаточной активностью альфа-актина, по-видимому, являющегося аналогом гликопротеидного фактора РСК IIIа.

     В лабораторной диагностике главными признаками служат удлинение времени кровотечения и отсутствие ретракции сгустка при нормальном содержании тромбоцитов.

     Клиника: петехиальная кровоточивость. Геморрагический синдром выражен в детском и юношеском возрасте, у взрослых лиц женского пола, хотя дисфункция тромбоцитов в семьях с этой болезнью встречается одинаково часто у лиц обоего пола.

  2. приобретенные

     Примером приобретенных тромбоцитопатий являются симптоматические тромбоцитопатии, например, при острых лейкозах, заболеваниях печени и т.д.

• 19.3.3. Нарушения коагуляционного гемостаза:
  1. наследственные нарушения свертывания крови (гемофилии):
  2. приобретенные геморрагические коагулопатии:
     • дефицит К-витаминозависимых факторов;
     • синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром).

19.3.3.1. Наследственные нарушения свертывания крови

Гемофилия - семейно-наследственный геморрагический диатез, связанный с нарушением 1-й фазы РСК (образования плазменного тромбопластина). Заболевание обусловлено отсутствием или недостаточным содержанием в крови одного из белков (глобулинов) плазмы, принимающих наряду с Са и фактором III тромбоцитов участие в образовании кровяного тромбопластина.

В зависимости от вида дефицитного фактора различают следующие виды гемофилий. Гемофилия А - дефицит антигемофильного глобулина фактора VIII встречается в 70-78% случаев всех гемофилий. Болезнь Виллебранда - в основе болезни лежит нарушение синтеза основного крупномолекулярного компонента фактора VII в эндотелии кровеносных сосудов (единственном месте синтеза его в организме). Нарушение синтеза фактора IX - ведет к гемофилии В (болезнь Кристмаса), фактора XI - к гемофилии С (фактора XI - плазменный предшественник тромбопластина, активатор фактора IX).

Гемофилией, как правило, болеют мужчины. Заболевание может передаваться по наследству практически здоровыми женщинами, так называемыми "кондукторами". Но в настоящее время описаны 7 случаев так называемой "женской" гемофилии, при этом только женщинами наследуется легкая форма дефицита фактора VIII. Выделяют семейные и спорадические формы болезни.

Патогенез всех видов гемофилий связан с замедленным и недостаточным образованием фактора Ха, что, в свою очередь, ведет к недостаточному образованию тромбина и, следовательно, фибрина. В результате процесс свертывания крови резко замедляется, поэтому повреждение любого, даже самого мелкого сосуда, осложняется длительным кровотечением.

Клиника: тяжесть заболевания зависит от степени дефицита белков реакции свертывания крови. У некоторых "кондукторов" уровень фактора VIII в плазме может составлять 11-12%, что создает угрозу кровотечения при травмах, операциях, родах. Об этой опасности следует помнить при хирургических вмешательствах у родственников мужчин, больных гемофилией. У них следует проверить фактор VIII. Основными симптомами заболевания являются кровоизлияния в суставы (гемартрозы), подкожные и межмышечные гематомы, возникающие после даже незначительной травмы, а также длительные кровотечения при нарушении целостности кожи и слизистой оболочки (случайные порезы, экстракции зубов).

Лабораторные пробы: прежде всего отмечается резкое удлинение времени свертывания цельной крови и активированного парциального тромбопластинового времени. Прогноз в отношении жизни в основном является благоприятным, с возрастом клинические проявления болезни смягчяются, поскольку сознательное устранение травмирующих факторов позволяет избежать кровотечений.

Лечение: в период геморрагических обострений необходимо внутривенное введение гемопрепаратов, содержащих фактор VIII (антигемофильная плазма - криопреципитат, выделяемый из плазмы с помощью охлаждения и содержащий белковый концентрат, в котором достаточно фактора VIII, фибриногена и фактора XIII, но мало альбумина и других белков).

Помнить! При лечении существует опасность переноса вируса СПИДа, сывороточного гепатита.

19.3.3.2. Приобретенные геморрагические коагулопатии

Дефицит К-витаминозависимых факторов. Этот синдром характеризуется нарушением синтеза в гепатоцитах и, следовательно, снижением концентрации в плазме Са²⁺ - содержащих белков РСК: VII - проконвертина, IX -антигемофильного глобулина В, X фактора Пауэра-Стюарта, II - протромбина.

Различают следующие патогенетические варианты этого синдрома:

1. Недостаточность образования витамина К в кишечнике (при геморрагической болезни новорожденных, при энтеропатиях, дисбактериозе медикаментозного генеза в результате лечения антибиотиками широкого спектра).
2. Заболевания печени, ведущие к:
   • а) недостаточному всасыванию жирорастворимого витамина К при нарушении переваривания липидов в кишечнике из-за отсутствия желчи в кишечнике (механическая желтуха);
   • б) при нарушении белковой функции печени (гепатиты, циррозы и т.д.) - нарушается синтез в печени плазменных факторов свертывания VII, X, IX, У, XI, I и ингибиторов фибринолиза.
3. При применении и передозировке функциональных антагонистов витамина К (применение антикоагулянта косвенного механизма действия).

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

ДВС - синдром иначе называется тромбогеморрагическим синдромом и представляет собой распространенный и потенциально опасный вид патологии гемостаза, в основе которого лежит рассеянное свертывание крови в циркуляторном русле с образованием множества микросгустков и агрегатов клеток крови, блокирующих кровообращение в органах и вызывающих в них циркуляторную гипоксию и дистрофические изменения.

Этиология: при интенсивном разрушении клеток фосфолипиды мембран клеточных органелл, содержащие Са²⁺ (это и есть тканевой тромбопластин - активатор РСК ) попадают в кровоток. Так происходит при одонтогенном сепсисе с фагоцитозом и последующей гибелью белых клеток, некрозе опухолей в результате ишемии, действии цитотоксических ядов или излучений, преждевременной отслойке плаценты, абортах или задержке мертвого плода в полости матки, сильных черепно-мозговых травм. В ряде случаев так происходит при внутрисосудистых повреждениях, например, иссечении аневризмы, множественных укусах насекомых. Одновременно из лизосом разрушенных клеток в кроветок попадает активатор анти РСК - системы фибринолиза. Последствия: множественное тромбообразование с активацией фибринолиза. Проявляется в виде венозной тромбоэмболии и кровотечения с места травмы, хирургического вмешательства.

Патогенез состоит из двух фаз, сменяющих друг друга:

• I фаза - гиперкоагуляция. Происходит распространенное, рассеянное (диссеминированное) свертывание крови главным образом в русле микроциркуляции. При этом образуются множественные тромбы, которые разносятся по кровотоку и оседают в паренхиматозных органах. Развивающаяся блокада тромбоэмболами русла микроциркуляции приводит к недостаточной перфузии, что следует причиной нарушения функции этих органов и описывается термином "шоковый" орган.
• II фаза - гипокоагуляция. Множественное внутрисосудистое свертывание крови приводит к значительному потреблению факторов коагуляции. При этом продукция факторов коагуляции не успевает за их потреблением. Следствием является компенсаторный гиперфибринолиз, активируемый и появлением антикоагулянтных продуктов расщепления фибриногена. В терминальном периоде процесс гипокоагуляции может доходить до возникновения полной несвертываемости крови. При этом возникают кровотечения, не поддающиеся терапии.

Суть ДВС - на фоне диссеминированного тромбообразования человек погибает от кровотечения в месте травмы во 2-й фазе или в 1 фазе от тромбоэмболии.

Диагностика ДВС - резкое удлинение времени свертывания крови, протромбинового времени, тромбоцитопения до 9 х 10⁴ клеток/л, снижение содержания фибриногена.

Патогенетические принципы терапии ДВС:

• в 1 фазу - введение антикоагулянтов (гепарин).
• во 2 фазу - введение коагулянтов: свежая плазма крови, тромбоцитарная взвесь.

Существует опасность вызвать стимуляцию 1 фазы - тромбообразования.

Профилактика осуществляется путем введения за несколько часов до операции гепарина. Гепарин, блокируя все три фазы реакции свертывания крови, способен оборвать эту цепную реакцию и тем самым предотвратить развитие геморрагических осложнений: в 1-й фазе РСК - образование X фактора (тромбопластина), во 2 фазе - образование тромбина, в 3-й фазе - образование фибрина.

Источник: Иванов В.В. Патологическая физиология с основами клеточной и молекулярной патологии. Учебник для ВУЗов. Красноярск, 1994. - 315 с. ОГЛАВЛЕНИЕ

Часть 1. Общая нозология и типические патологические процессы Патофизиология. Предмет и задачи. Основные категории Учение о причинах, условиях и механизмах развития болезни Патогенное действие лучистой энергии. Ультрафиолетовое и лазерное излучение, ионизирующая радиация Патогенное действие термического фактора Патология наследственности Патология иммунитета Аллергия Воспаление Лихорадка и тепловой гомеостаз Типические патологические процессы. Нарушение микроциркуляции Патология азотистого обмена Патофизиология углеводного обмена Патология обмена липидов Нарушения водно-электролитного гомеостаза внутренней среды организма Нарушения кислотно-щелочного гомеостаза Патофизиология гипоксии Патофизиология тканевого роста. Опухолевый процесс

Часть 2. Патофизиология органов и систем Патология качественного и количественного состава эритроцитов Патология гомеостаза в системе реакций свертывания крови Патология белой крови Шок Патология общего кровообращения Клеточные основы патофизиологии желудочно-кишечного тракта Патология печени Нарушения эндокринной системы Патология щитовидной и паращитовидной желез. Гомеостаз кальция Патология почки Патология нервной системы Гомеостаз и его роль в патологии