Допущено
Всероссийским учебно - методическим центром
по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию
Министерства здравоохранения Российской Федерации
в качестве учебника для студентов медицинских институтов

Частота генетических нарушений в заболеваемости и смерти.

В последние десятилетия постоянно возрастает значение генетически обусловленных заболеваний, особенно у новорожденных и детей. Более чем 42% от общего числа заболеваний приходится на генетические нарушения. Около 6% новорожденных имеют генетические нарушения (ВОЗ).

При этом, речь идет о заболеваниях, которые, с одной стороны, встречаются редко (фенилкетонурия 1: 10000), с другой - часто, у миллионов людей (дефект Г-6-ФДГ).

Научные основы учения о наследственных заболеваниях были заложены в конце XIX века английским врачем Гаррод. Он установил, что многие заболевания (альбинизм, алкаптонурия, пентозурия) очень часто встречаются в одних и тех же семьях, и их наследование подчиняется законам Менделя. Он ввел понятие "врожденный дефект обмена веществ". Потом об этих данных забыли.

Только в 50-х годах XX века успехи молекулярной биологии: открытие двойной спирали ДНК (Крик, Уотсон), теория деления генов на структурные и регуляторные (Жакоб, Моно), расшифровка генетического кода, т.е. последовательности азотистых основании ДНК (Хорана, Очоа, Ниренберг), доказавшие универсальность генетического кода для всех живущих организмов, создали базу для распространения идей Гаррод в практической медицине.

5.1. Общие положения генетики

Прежде чем перейти к обсуждению общих механизмов возникновения наследственных болезней, представляется целесообразным обрисовать в сжатой форме, что представляет собой индивидуальное развитие высших организмов с точки зрения современной генетики.

У высших млекопитающих, размножающихся половым путем, индивидуальное развитие организмов каждого очередного поколения начинается со стадии одной клетки - оплодотворенной яйцеклетки или зиготы, образовавшейся при слиянии (оплодотворении) мужской н женской половых клеток (гамет), формирующихся в половых органах материнского и отцовского организмов.

Следует обратить внимание на следующие, важные для практической медицины, обстоятельства:

5.1.1. Независимо от того, происходит ли эмбриональное развитие внутриутробно (млекопитающие) или вне связи с материнским организмом (птицы, рыбы), в обоих случаях сформированный организм проявляет не только весь комплекс признаков, свойственных своему виду, по н ряд индивидуальных отличительных черт своих родителей и более отдаленных предков, следовательно, процесс индивидуального развития организма представляет собой развертывание кода наследственной информации, заложенной в зиготе.

Было бы, однако, глубоко неправильно понимать, что в зиготе обусловлены до деталей все признаки и свойства будущего организма (т.е. "все на роду написано") и их проявление не зависит от условий среды.

В действительности вся наследственная информация (генотип) организма может реализоваться в его формы (фенотип, болезнь) лишь во взаимодействии с условиями внешней среды, в которых протекает развитие организма.

Вывод: развитие патологического процесса, болезни зависит от взаимодействия 3-х факторов: генотип - фенотип - внешняя среда.

5.1.2. Необходимо принимать во внимание обстоятельство, которое заключается в том, что оба пола (мужской и женский) равноправны в передаче наследственных признаков.

Зигота, как и возникающие из нее клетки, содержит двойной набор хромосом (44 соматические и 2 половые) в любой клетке организма (пульпа, остеокласт, слизистая десен, гепатоцит, миокардиоцпт и т.д.). Лишь половые клетки (гаметы) содержат одинаковый набор хромосом (22 соматические и X- или У- половые). В результате деления половых клеток при их созревании (они-то и содержат генофонд, передающийся потомству) распределение генов парных хромосом в мейозе происходит случайно, поэтому каждая половая клетка может содержать хромосомы материнского и отцовского организмов в любом соотношении.

Вывод: для практической генетики важно, что по наследству передаются лишь мутации (изменения) в половых клетках. Мутации соматических клеток (например, кости, слизистой) возникают только во время онтогенеза и по наследству по передаются.

5.1.3. Понятия ген, хромосома, геном

Понятие ключевой ценности нуклеиновых кислот в биологических процессах дополнило известное определение Ф.Энгельса и позволило сказать, что жизнь - есть способ существования нуклеиновых кислот и белковых тел.

Согласно современным представлениям, хромосомы являются основными носителями наследственной информации (геном - совокупность хромосом). Как теперь хорошо известно, хромосомы представляют собой двойную спираль ДНК, уложенную в белковый "футляр".

Линейные полимеры хромосом разделены на дискретные единицы наследственной информации - гены - которых около 500 000 в геноме человека. В основе генотипического кода - последовательность азотистых оснований: аденина, цитозина, урацила, гуанина, тимина.

Аллельные гены (3 млн. пар) - равноценный участок ДНК, кодирующий одну и ту же полипептпдную цепь и располагающийся в противоположном витке ДНК.

Гены можно разделить на 2 группы: структурные, кодирующие информацию о всех белках, входящих в состав организма, и регуляторные, выполняющие роль координаторов работы структурных генов через синтез белка - регулятора активности структурного гена.

Таким образом, главное предназначение генетического материала - быть шифром для синтеза белков, определяющих обмен веществ.

Биологическая эволюция в соответствии с принципом Бауэра - процесс неуклонного накопления количества и качества информации (наследственной в современном понимании). Для сохранения этого устойчивого неравновесия система нуклеиновых кислот и соответствующих ей молекул белка, клеточных структур всех живых организмов постоянно исполняют работу против равновесия за счет АТФ, креатинфосфата. Т.о., биологические системы все более уходят от равновесия - случайного сочетания нуклеотидов в нуклеиновых кислотах. Полное равновесие, например температурное - означает тепловую смерть, а в случае наследственности - смерть биологическую.

Наследственный дефект генотипа будет приводить к нарушениям биосинтеза определенного белка (фенотипа), а это, в свою очередь, будет проявляться каким-то биохимическим, физиологическим или морфологическим признаками. В связи с этим Бидлом и Татумом была сформулирована гипотеза "ген-фермент-биохимический признак".

Однако, на уровне морфологических признаков однозначное соответствие "ген-признак" скорее исключение. Причина этого раскрывается в особенности расположения кодирующих и молчащих (не несущих информации) генов в ДНК.

5.1.4. "Мозаичное кодирование"

В ДНК обнаруживается чередование кодирующего гена (КГ) и молчащего гена (МГ-КГ-МГ-КГ-МГ и т.д.). Информационная ДНК, повторившая эту последовательность, подвергается сплайсингу - вырезанию молчащих генов. Остающиеся кодирующие гены соединяются между собой в различных комбинациях. Например, в опытах на животных и растительных объектах было обнаружено, что, с одной стороны, один структурный ген кодирует и вариантные, и постоянные цепи иммуноглобулинов, т. е. он может контролировать несколько признаков (так называемое явление плейотропии).

С другой стороны, один признак может находиться под контролем нескольких разных генов (биосинтез ферментов цитохрома Р-448, бутирилхолинэстеразы находится под контролем 2-х генов).

Сложное переплетение эффектов отдельных генов при формировании конечного фенотипа обеспечивает стабильность (видовые, родовые признаки) и, в то же время, адаптивность (определяющие приспособление к влияниям внешней среды). Можно сказать, что функцией генотипа является обеспечение устойчивости организма в различных условиях среды, т.е. его гомеостаза. Последний можно определить как генетический обусловленный фенотип. Иными словами, любое явление гомеостаза организма может рассматриваться как часть его фенотипа, который находится, как и фенотип в целом, под генетическим контролем.

5.1.5. Норма с точки зрения генетики

Пожалуй, самой значительной иллюстрацией генетической детерминированности гомеостаза организма может служить то, что в наследственной программе индивидуального его развития (в его генотипе) предусматривается формирование видоспецифических характеристик не в постоянных, а в изменяющихся условиях среды. Причем, организм каждого данного биологического вида реагируют на определенные условия среды, в которых протекает их здоровое развитие, вполне определенным образом в пределах некоторой наследственно обусловленной нормы, так называемой индивидуальной нормы реакций (например, на ксенобиотики, физические факторы). Наследственно определено количество зубов у человека - 32, но положение их, прикус индивидуальны у каждого.

5.1.6. Конституция с точки зрения генетики

Таким образом, при рассмотрении морфологических и функциональных признаков приходится сталкиваться не с наследованием неких стабильных и жестких по отношению к условиям среды свойств, а с передачей от родителей детям наследственных задатков, определяющих границы их нормы развития на меняющиеся условия среды. Это определение: зависимость особенностей реакции на меняющуюся среду от наследственных задатков, близко к определению фенотипа.

Фенотип - биохимические, функциональные и морфологические особенности организма, сформировавшиеся под влиянием генотипа и условий внешней среды. Примером морфологических особенностей могут быть: форма челюсти, количество зубов, размер груди, органов и т.д. Функциональные особенности: любые механизмы гомеостаза, темперамент и т.д. Биохимические особенности: антибактериальная защита полости рта, белки групп крови, антигены тканевой совместимости HLA, Нb, ферменты и т.д.

Если рассмотреть такие признаки фенотипа как эгоизм и альтруизм, то социальный это феномен или биологический?

Если они есть признаки фенотипа, то эти признаки наследственно приобретаются. Эгоизм важен для естественного отбора индивидуумов, а альтруизм - для естественного группового отбора (сохранение детей, потеря жизни ради стаи). Очевидно, наиболее процветают социальные системы, которые используют оба этих биологических наследственных свойства: труд для всех, преследуя какую-либо из личных выгод.

Попробуем сравнить определение фенотипа с определением конституции. Конституция - совокупность функциональных и морфологических свойств организма, определяющих состояние его реактивности и сложившихся на основании наследственных и приобретенных под влиянием внешней среды свойств.

Три ключевых момента выделяются в определениях фенотипа и конституции:

1. Совокупность морфологических и физиологических свойств.
2. Наследственная обусловленность.
3. Формирование под влиянием внешней среды.

Эти моменты позволяют определить конституцию как фенотип,тогда ясна ее наследственная обусловленность и роль влияния внешней среды.

5.2. Взаимодействие наследственности и среды и развитии патологического процесса

5.2.1. Три группы болезней

1. Собственно наследственные болезни. Этиология - патологический ген, условие реализации - среда, которая вызывает лишь изменение проявлении болезни (фенилкетонурия, подагра, муковисцидоз, расщелина мягкого неба, незаращение верхней губы).
2. Болезни с наследственной предрасположенностью. К ним относятся подавляющее число болезней (90%). Этиология - неблагоприятные воздействия среды. Условия реализации - наследственная предрасположенность. Примерами могут быть гипертоническая болезнь, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, злокачественные новообразования, пародонтоз. Т.е. патогенетическим фактором является наследственное снижение устойчивости гомеостаза (эндокринного, иммунного). Это видно из факта семейного накопления болезней: у здоровых лиц среди их родственников атеросклероз отмечается в 30%, у больных - уже в 72%. Сахарный диабет встречается в 3 раза чаще у детей больных им родителей.
3. Болезни, в этиологии которых причина - исключительно неблагоприятное воздействие внешней среды (травма, ожог, лучевая болезнь).

   Врожденные заболевания (аномалии развития) - возникают при действии наследственных или ненаследственных причин, приводящих к нарушению эмбриогенеза и проявлению патологии сразу после рождения. Наследственные заболевания возникают при действии наследственных причин, и приводят к проявлению болезни в любом периоде онтогенеза.

5.2.2. Понятие о мутациях, их виды, биологическая роль

Отдельные клетки и построенные из них организмы отличаются большой стабильностью формы и состава внутренней среды, т.е. то, что мы называем гомеостазом. Поддержание стабильности тканей осуществляется за счет ферментативных процессов метаболизма, каждая ступень которого контролируется генетически через механизм биосинтеза белка.

Другим фундаментом живого является способность к размножению, к идентичности самовоспроизведения через воспроизведение хромосомного набора. Программа такого воспроизведения также заключается в генотипе. Вместе с тем, изменения генотипа - основа развития эволюции.

Виды мутаций легче всего запомнить в соответствии с уровнем организации генетического материала (ген -хромосома - геном). Все мутации приводят через нарушение биосинтеза белка к нарушению физиологических или морфологических признаков фенотипа (болезни).

• Генные мутации - изменение структуры или последовательности расположения в ДНК отдельных генов. Фенотипически изменяется состав аминокислот в белках, кодируемых геном. Летальные мутации генов ведут к искажению аминокислотного состава принципиально важных участков белка, серьезным нарушениям функций. Часто проявляются во время внутреннего развития и могут быть причиной спонтанных абортов, мертворождения. Таким образом, действует механизм естественного отбора у человека на стадии эмбриогенеза.
• Хромосомные мутации - изменение структуры хромосом (утрата или удлинение их участков). Изменения фенотипа проявляются также через изменение состава белков. Около 40% спонтанных абортов обусловлены хромосомными мутациями.
• Геномные мутации - изменение числа хромосом (недостаток или избыток хромосом).

Причины мутаций

Спонтанные мутации возникают самопроизвольно в любых генах при считывании информации с ДНК во время митозов. Индуцированные мутации вызываются действием: а) физических факторов (ионизирующие излучения), б) химических факторов (ксенобиотики), в) биологических факторов (вирусы, бактерии). Появляется возможность создания не просто индуцированных мутаций, но и наведенных, когда направленно осуществляется замещение гена - "генная инженерия".

5.3. Заболевания, связанные с генетическими дефектами

Предыдущий материал, изложенный в главе, позволяет нам понять, что эти заболевания связаны с изменениями генетической структуры нуклеиновых кислот и контролируемых ими белков.

С изменением структуры ДНК искажается генетический код, фенотипически это проявляется в ближайшем признаке на биохимическом уровне.

5.3.1. Мутация гена-регулятора [показать]

При этом возникает нарушение последовательности азотистых оснований, несущих информацию о белке-репрессоре структурного гена, что приводит к неуправляемому биосинтезу белка.

Например, в состав Нb плода (фетального Нb, HbF) входит альфа- и гамма-цепи. После рождения ген-регулятор запускает образование белка-репрессора, который взаимодействует с геном-оператором, подавляющим синтез гамма-цепи структурным геном и включает синтез новых бета-цепей, что ведет к образованию гемоглобина взрослых, НbА. В некоторых случаях этого не происходит из-за мутации гена-регулятора и синтез гамма-цепей продолжается после рождения, что приводит к накоплению в крови HbF, обладающего гораздо более низким средством к 0-2 по сравнению с HbА.

5.3.2. Мутации структурного гена [показать]

С одной стороны, следствием этого может быть нарушение синтеза белков-ферментов (ферментные дефекты), с другой - нарушение синтеза некаталитических белков (белки групп крови, гормоны, факторы свертывания крови).

Теперь более подробно о патологической связи с мутациями структурного гена. В качестве примера рассмотрим гипофосфатазию, при которой отмечаются мутации гена, кодирующего образование щелочной фосфатазы, отщепляющей фосфат органических веществ. Фенотипически это приводит к уменьшению образования Са₃(РO₄)₂ - минерального компонента кости, что проявляется изменениями в скелете по типу рахитических, в том числе, и в лицевом скелете: верхняя челюсть удлиняется, нижняя уплощается, что ведет к нарушению прикуса.

Фенилкетонурия

Возникает в результате мутации структурного гена, кодирующего биосинтез фенилаланингидроксилазы. В результате он в печени отсутствует. Это приводит к повышению уровня фенилаланина уже через 4-7 дней после рождения. Его высокая концентрация индуцирует биосинтез аминотрансферазы, которая катализирует переход фенилаланина в фенилпируват. Кроме того, образуется фенилацетат, придающий моче мышиный запах. Болезнь легко диагностируется по этому признаку и была так впервые обнаружена. Ранее считалось, что поражение головного мозга, приводящее к умственной неполноценности, связано с токсическим действием фенплпирувата. В настоящее время существуют однозначные сведения о том, что за токсическое поражение мозга ответственна высокая концентрация фенилаланина, который ингибирует активный транспорт многих аминокислот в нейроны. Это, в свою очередь, ведет к снижению биосинтеза белков. Аналогично избыток фенилаланина снижает транспорт аминокислот в слизистой тонкого кишечника и их реабсорбцию в почечных канальцах.

Клиника. Масса мозга уменьшается. Такие больные не могут научиться стоять и ходить, не умеют говорить, развивается необратимая идиотия.

Терапия: как можно быстрее ограничить потребление фенилаланина. Но все природные белки содержат его, поэтому в таких целях производится гидролизат казеина, берлофен. Лечение больного должно быть начато в 1-ю неделю жизни. Контроль осуществляется по уровню фенилаланина в крови.

Диагностика: очень проста - "пеленочный тест". В пеленки вкладывается индикаторная бумага, смоченная FeCL₃. В присутствии фенилаланина цвет становится оливково-зеленым.

В ряде стран законодательно введено общее обследование новорожденных на фенилкетонурию. Насколько это важно, свидетельствует тот факт, что среди тяжелых дебильных больных в психоклиниках 2,5% страдает фенилкетонурией. Это число может быть сведено к нулю при настойчивости врачей.

В ЦНИЛ Красноярского медицинского института разработана программа постнатальной диагностики, по которой обследуется на фенилкетонурию, муковисцидоз каждый новорожденный г.Красноярска.

Галактоземия

Частота заболевания, как и фенилкетонурии, равна 1:10000. Галактоза является составной частью дисахарида лактозы, содержащейся в молоке. После расщепления лактозы в микроворсинках слизистой кишечника она дает молекулу глюкозы и молекулу галактозы, которая в печени превращается в глюкозу под влиянием уридил-трансферазы (Рис. 8).

При наследственной галактоземи в гепатоцитах отсутствует уридил-трансфераза, следовательно, в крови и печени содержание галактозы повышается. Это ведет, с одной стороны, к гипогликемии из-за потери способности превращения галактозы в глюкозу и ингибирования избытком галактозы образования глюкозы из гликогена, и ее освобождения из печени в кровь. С другой стороны, образуется избыток галактозы, восстанавливаемой альдозоредуктазой в галактит, избирательно накапливающийся в хрусталике глаза.

Клиника. Уже на 4-10 день жизни отмечается непереносимость молока (рвота, масса тела новорожденного не увеличивается, т.к. у новорожденного поступление с лактозой - единственный путь поставки глюкозы); гипогликемия, ведущая к слабоумию: галактит, проявляющийся в формировании катаракты.

Терапия: исключение галактозы из пищи. Длительные годы назначаются соя и гидролизат казеина.

Диагностика: возможна уже пренатально, используя культуру амниотических клеток с помощью микробного теста. В моче больных определяется галактоза.

Муковисцидоз

В результате генетического дефекта нарушено образование лизосомальных ферментов, гидролизирующих мукополисахариды (глпкопротеиды) секретов железистых клеток. В результате возникает резкое сгущение секрета желез бронхиального дерева, желудочно-кишечного тракта (поджелудочной железы). Это ведет к застою н обтурации протоков желез, растяжению их просветов и разрушению клеток, завершающимся воспалением и пролиферацией. Клинические проявления - в виде легочной формы (хроническая пневмония), кишечной формы (метеоризм и гипотрофия).

5.3.3. Наследственные аномалии структурных генов ДНК, связанные с образованием некаталитических белков [показать]

Аномалии Нв

Большинство из них связано с точечными мутациями. Это означает, что происходит замена одного единственного азотистого основания в триплете и, таким образом, одна аминокислота, например, в последовательности полипептидной бета-цепи НbА, замещается на другую. Последствия же чрезвычайно серьезны. Например, замена глутамина, имеющего (-) заряд на нейтральный валин в цепи Нb приводит к тому, что одноименно заряженные молекулы бета-цепи НbА замещаются нейтральными. Это и вызывает кристаллизацию такого Hb при отдаче O₂. Растворимость HbS = 2% от растворимости окиси Hb, поэтому кристаллизация происходит главным образом в венозной части капилляра в области замедленного кровотока в виде серповидных кристалликов. Это приводит к разрушению эритроцитов, гемолизу и микротромбозам. По серповидной форме образования кристаллического Нb и названа эта форма патологии - серповидно-клеточная анемия. Рецессивный (скрытый) наследственный дефект имеет около 100 млн. человек (Рис. 10).

У гетерозигот образование серповидной формы Нb и гемолиз эритроцитов начинается только при парциальном давлении O₂ 3,3 кПа. Такое низкое парциальное давление возможно лишь в случае экстремального стаза (шок) пли ацидоза.

У гомозигот гемолиз эритроцитов вследствии образования Нb начинается уже при парциальном давлении в 2-3,5 раза более высоком. Низкое pH способствует кристаллизации.

Терапия: патогенетическое ощелачивание плазмы с помощью перорального введения NaHCO₃.

В качестве других примеров подобных мутации можно назвать гемофилию А (нарушено образование VIII фактора реакции свертывания крови), а также иммунодефпцитные состояния (в результате гипо-гамма-глобулинемий).

Рассмотренные нами примеры иллюстрируют молекулярную наследственную патологию белков, связанную с генными (избыточными) мутациями.

5.4. Хромосомные болезни

Другим видом наследственной патологии является хромосомные болезни, связанные с повреждением структуры (хромосомными мутациями). Примерами могут быть хронический миелолейкоз (делеция длинного плеча 22-й хромосомы, так называемой "филадельфийской хромосомы"), а также дисплазии развития: микро- и макростомия, аномалии прикуса, микрогнатия, редкие зубы или их отсутствие, "удвоенные" зубы, их неправильное расположение, дистрофия эмали, дольчатый язык, короткая уздечка языка, "готическое" небо, расщелина мягкого неба и незаращение верхней губы, синдром "кошачьего крика" (недоразвитие гортани, нижней челюсти, ведущие к нарушению речи - результат делении плеча хромосомы 5-й пары).

Патогенез связан с нарушением генетической программы эмбриогенеза, реализующейся во внутриутробном периоде и, как в случае всех мутаций, выражающейся в нарушении биосинтеза белков. Плод, как правило, гибнет (спонтанные аборты и мертворождения в 40% - результат хромосомных болезней ). Поэтому хромосомные мутации не накапливаются из поколения в поколение.

5.5. Геномные мутации (нарушение количества хромосом)

5.5.1. Аномалии половых хромосом [показать]

Половые хромосомы контролируют развитие признаков пола, поэтому нарушение их структуры или числа определяют отклонения в половом развитии.

X - хромосомы - определяют развитие яичников и половых органов по женскому типу, обеспечивают менструальный цикл.

У - хромосомы - определяют развитие яичек и половых органов по мужскому типу, формирование рецепторов к мужским половым гормонам.

Синдром Клайнфельтера (ХХУ) - до полового созревания развитие мальчиков не отличается от нормы. Дополнительная Х-хромосома приводит к недоразвитию первичных и вторичных половых признаков. Часто олиго- и азоеперммя.

Синдром Шерешевского - Тернера (ХО) характеризуется отсутствием гонад и недоразвитием первичных и вторичных признаков пола.

5.5.2. Аномалии соматических хромосом [показать]

При синдроме Дауна (трисомия по 21 паре хромосом)- выявляется онтогенетическая незрелость ЦНС, пороки сердца и крупных сосудов, иммунодефициты. Внешние признаки болезни: башенный череп, большой язык, не помещающийся в полости рта.

Трисомия по 13 и 15 аутосомным хромосомам приводит к синдрому Патау (паучьи пальцы, расщелина мягкого и твердого неба, верхней губы).

5.6. Понятие о рецессивном и доминантном наследовании

Твердо установлено, что передаются из поколения в поколение (наследуется) генные мутации только половых клеток.

Вы помните понятие аллельные гены - это участки ДНК, кодирующие один и тот же полипептид, и расположенные в противоположных витках ДНК. Один из них всегда проявляет свое действие более сильно и называется доминантным, второй аллель носит название рецессивного. Любой из них может быть мутирован (т.е. в любом из них может быть изменена последовательность или имеют место нарушения в молекулах азотистых оснований).

Если патология наследственности связана с мутацией доминантного гена, она проявляется сразу. Мутации рецессивного гена не проявляются или проявляются слабо в присутствии домашнего аллеля. Отсюда возможность доминантных и рецессивных типов наследования белков или патологических признаков.

5.6.1. Примеры доминантного аутосомного типа наследования [показать]

Примерами доминантного аутосомного типа наследования (один из родителей страдает и патологический признак, переданный от родителей к детям, сразу проявляется в фенотипе - болезнь) могут быть: семейная гпперхолестеринемия (смерть от ИБС в молодые годы); хорея Геттингтона (гиперкинезы и слабоумие, проявляющиеся в 35-40 лет); болезнь Реклингаузена (множественные подкожные узлы новообразовании, соединяющиеся по ходу нервных стволов); многопалость (полидактилия); брахи- и олигоцефалия и т.д.

Напомню, что доминантные летальные мутации ведут к гибели плода и сохраняются с проявлением в онтогенезе только совместимые с жизнью организма.

5.6.2. Рецессивный аутосомный тип наследования [показать]

В этих случаях мутированный ген, определяющий признак, в частности, болезнь, не проявляется в фенотипе из-за доминанты нормального гена. При рецессивном наследовании может длительное время существовать скрытое носительство рецессивного гена у гетерозиготных организмов (фенилкетонурия, муковисцидоз, гемофилия).

Заболевание возникает у 25% детей в соответствии с распределением Менделя при браке 2-х гетерозигот со скрытым рецессивным мутированным геном. Особую роль играют здесь родственные браки.

5.7. Наследование заболеваний, сцепленных с полом

Патологические гены, как правило, рецессивны и связаны с Х-хромосомами.

Гемофилия. Этиология - дефект структурного гена ДНК, кодирующего синтез какого-либо из белков - факторов свертывания крови. Наиболее часто мутируется рецессивный ген Х-хромосомы, контролирующий VIII фактор свертывания крови. У женщин это заболевание не проявляется, т.к. женский плод, имеющий две патологически измененные Х-хромосомы, нежизнеспособен, а у женщин - "кондукторов" действует вторая Х-хромосома. Поэтому гемофилией страдают в основном мужчины, а женщины являются хранительницами патологического гена. Все же описаны 7 случаев гемофилии женщин, у которых обнаружено отсутствие двух факторов реакции свертывания крови, кодирующихся в соматических хромосомах.

Клиника: спонтанные кровоизлияния в подкожно-жировую клетчатку, головной мозг, суставы с постепенным развитием анкилозов.

5.8. Генетические дефекты и эволюция

Мутации являются основным условием биологической эволюции. Наследственность, благодаря постоянному составу ДНК, очень консервативна. Лишь мутации, которые по своей природе случайны, изменяют ДНК. Возникающий новый генотип подвергается жесткому испытанию внешней средой. Отбор осуществляется в рамках критерия: даст генотип повышение жизнеспособности или нет и, таким образом, мутации и отбор в условиях окружающей среды есть случайное и необходимое в объективно возможном, являются причинами биологической эволюции от одноклеточного до человека. При этом чаще всего изменяется только 1 аллель. Признак гетерозиготен.

Мутация только тогда может сразу появляться в фенотипе (биохимических, физиологических и морфологических, свойствах, т.е. конституции), когда новый наследственный признак доминантен. По так как 50% признаков рецессивны, только скрещивание со 2-м мутированным геном дает изменение фенотипа у 25% потомства, которые подвергается отбору.

Вероятность того, что такая же мутация еще раз появится у подходящего партнера крайне мала. Это возможно практически только при скрещивании прямых потомков (братьев, сестер) в одной семье и лежит в основе получения чистых линий животных.

Таким образом, условием распространения вновь появляющегося признака является изолят: если новый признак обеспечивает большую устойчивость к отбору (наилучшую выживаемость), то в изолированной популяции (группе людей, стае животных) может последовать распространение этого признака.

В предистории человечества, в антропогенезе от обезьяны к неандертальцу, длившемуся 10-15 млн. лет, предок человека подвергался действию законов эволюции. В это время происходило приспособление человека к окружающей среде.

Примером распространения мутаций может быть наследственный дефект Г-6-ФДГ. Он распространен среди 100 млн. человек именно в тех геграфических областях, где особенно часто встречается малярия: Южная Африка, Индостан, Индокитай. Дело оказывается в том, что малярийный плазмодий извлекает из глутатнона эритроцитов необходимый ему цистеин. Но у людей с дефектом Г-6-ФДГ его уровень низкий, что и придает высокую устойчивость к малярии. Поэтому этот новый признак, обеспечивающий наилучшую выживаемость людей, и распространился на большие территории в ареале обитания комара Анофелес (Рис. 10).

В наше время человек в результате целенаправленных социальных (общественных) преобразований окружающей среды уже приспосабливает ее к себе. Это привело к значительным ограничениям законов естественного отбора. Его действие сохранено внутриутробно, пример - спонтанный аборт при летальных мутациях.

На примере малярии это продемонстрировать особенно легко. Человек изобрел средства против малярийного плазмодия во много раз более эффективные, чем дефект Г-6-ФДГ. И теперь оказалось все наоборот: человек с дефектным геном первоначально лучше приспосабливался к малярии, при лечении им же, человеком, изобретенными препаратами он страдает от токсических гемолитических кризов. Однако, этот недостаток при знании причин может быть устранен.

Таким образом, развитие общества и медицины стали условием ограничения естественного отбора, он сохранился внутриутробно, но перестал быть движущим фактором прогресса. Хорошими примерами этому являются и успешное лечение диетой фенилкетонурии и галактоземии, гемофилии - антигемофильным глобулином.

Отсюда возникает вопрос: может ли человек - существо общественное изменять среду по собственному усмотрению, исключая себя из биологической эволюции?

Если принять, что частота мутаций в среде сохраняется на уровне 1:10 000, то мутации ограничены отдельными индивидуумами и семьями. То есть, соблюдается одно из условий распространения нового признака - наличие мутаций, но не соблюдается второе - закрепление путем близкородственного скрещивания, т.к. в современном обществе отсутствуют изоляты.

Даже в случае доминантной мутации она реализуется в рамках одной или нескольких семей. Таким образом, дальнейшая спонтанная эволюция для человека стала абсолютно невозможной. Но интенсивное загрязнение окружающей среды создает опасность для генофонда целых популяций человека и не позволяет ставить точку в этой проблеме. Здоровье на уровне популяции и есть предмет исследования экологической медицины.

На современном этапе люди застраховали себя от слепой игры эволюции, создав с организацией патриархата программу социального наследования (от отца к потомкам). Подобное наследование свойственно только человеку. В то же время, оно реализуется на основании биологических законов.

Развитие человека - биосоциального существа - происходит по совершенно новым законом, включающим в себя и законы природы. Отсюда проистекает и общефилософская закономерность: нельзя создать нового, не опираясь на старое.

5.9. Критика биологизма и патологии

Социал-дарвинизм переносит биологические законы на развитие человеческого общества. Тем самым исключается роль общества на современном этапе развития человека.

Соцнал-дарвинисты выдвинули тезис: активная охрана здоровья, а также социальное обеспечение больных нарушает закон биологического отбора. Таким образом, ненужная жизнь сохраняется обществом, от такого индивида возможно потомство, возникает опасность генетического вырождения человечества и повышается генетический груз. Под генетическим грузом понимается сумма всех невыгодных для популяции наследственных факторов. Такое явление действительно наблюдается уже сейчас.

Методы. Фашизм пытался решить проблему генетического груза бесчеловеческими методами: ликвидацией больных, ненужных обществу людей. Во время 2-й мировой войны фашистами было уничтожено 70 тыс. душевнобольных, 5 тыс. детей с врожденными повреждениями и умственной отсталостью, а также 20 тыс. больных евреев. Это преднамеренное убийство опиралось на теорию защиты наследственного материала путем устранения гомозигот, несущих, в основном, генетический груз.

Всякая критика тогда эффективна, когда обоснована фактами. Давайте проанализируем позицию социал-дарвинизма с точки зрения общей генетики.

Известно, что пригодность многих генотипов выше у гетерозигот, чем у гомозигот. Генетическое смешивание имеет очевидные преимущества перед неизбежностью отбора. Оно служит основой биохимической индивидуальности и полиморфизма человека.

Достижение максимальной гетерозиготности генотипа называется гетерозисом. Это наилучший генотип, он обладает пригодностью, равной 1.

В случае устранения гомозигот (аа) уменьшается и число гетерозигот (Аа), при этом повышается доля (АА) - чистой расы, с общей пригодностью 0,8. Таким образом, преимущественно чистой расы не существует. С другой стороны, нужно исходить из того, что фундаментальные успехи молекулярной биологии создали "генную инженерию", механизмами которой уже в настоящее время в условиях лаборатории решается проблема "ремонта" генофондов.

Следующим вариантом биологизма является негативная евгеника (греч. - хорошей породы, благородного происхождения) - программа селекции человека. Цель евгеники состоит в том, чтобы с помощью объединения генофонда избранных, лучших представителей людей, добиться идеального приспособления человека к окружающей среде. Методами являются: стерилизация, искусственное оплодотворение. По мнению этих ученых чувство любви устарело. Возможно брать сперму от генетических ценных доноров, чтобы искусственно проведенное оплодотворение яйцеклетки было генетически полноценно. Или путем пересадки ядра половой клетки в собственную соматическую клетку можно вырастить сколько угодно "копий", а вынашивание должны осуществлять женщины с низкой генетической ценностью. К сожалению, с подобными идеями выступали и известные ученые, лауреаты Нобелевской премии.

Не говоря об антигуманности этих идеи (так можно дойти до создания примитивного человека, например, для работы в опасных районах, роботов-солдат для воины), следует сказать, что объективное отсутствие критериев отбора таких полноценных субъектов, а также отсутствие изолятов позволяет исключить возможность дальнейшего развития генетического материала человека. С точки зрения поставленной задачи - это возврат к прошедшей истории человека, когда он приспосабливался к внешней среде.

5.10. Профилактика наследственных заболеваний

Рассматривая основы патогенеза лечения болезней молекулярного генеза, нельзя обойти столь важный вопрос, как профилактика этих заболевании. Она проводится по нескольким направлениям:

1. Теистическое консультирование - помогает лицам, которые хотят вступить в брак и иметь здоровое потомство (это касается, прежде всего, членов семей, отягощенных врожденными дефектами) оценить риск появления у их детей этих дефектов и, в обоснованных случаях, воздержаться от заключения брака. Риск повторного рождения ребенка с незаращением верхней губы, тетрадой Фалло, болезнью Дауна, расщелиной неба низкий (1:100), а с гемофилией - высокий.
2. Пренатальная диагностика - проводится на 4-м месяце беременности, она необходима в тех случаях, когда лица с высоким риском проявления у детей пороков развития (женщины старше 35 лет) вступают в брак. При этом можно с большой долей вероятности определить, нормален или же дефектен зачатый плод путем ультразвукового обследования. В неблагоприятном случае есть возможность прерывания беременности. Благодаря пренатальной диагностике в случаях гетерозиготности по врожденному дефекту можно достоверно определить, будет ли зачатый плод "здоровым" (гетерозиготом) или же "больным" (гомозиготом).
3. Искусственное осеменение от здорового донора или имплантация оплодотворенной яйцеклетки в матку матери-носительницы. При этом наследуются гены обоих родителей. Подобные меры применяются в тех случаях, когда рождение здорового потомства невозможно из-за доминантного характера наследственного порока. Это не противоречит этическим нормам человечества, поскольку речь идет о новых методах оказания помощи больным в интересах общества. Использоваться в массовых масштабах это никогда не будет. Иначе это было бы новым вариантом негативной евгеники. Не случайно создание банка спермы нобелевских лауреатов вызвало резкое осуждение ученых, общественности.
4. Просветительская работа среди населения. Рассматривая проблему профилактики наследственных заболевании, следует категорически отвергнуть любые насильственные методы (применяемых прежде евгеникой). Клиническая практика в странах, где широко распространены тяжелые врожденные заболевания (например, талассемия) показали, что население столь же охотно пользуется советами, применяет профилактику в сфере врожденных заболеваний, как и при острых заболеваниях другого гeнеза.

Наконец, поговорим о выдвигаемых в связи с лечением наследственных заболевании опасениях типа "лечение может повысить частоту наследственных заболеваний в следующих поколениях", т.к. раньше без лечения больные умирали, не имея еще потомства, а теперь, благодаря лечению, часто доживают до детородного возраста. Следует отметить, что эта проблема затрагивает столь минимальную часть всей человеческой популяции, что не может вызвать больших проявлений этих признаков в пределах всей популяции. Кроме того, плодовитость таких индивидов низка, ниже, чем плодовитость популяции. Это также является дополнительной ограничительной возможностью распространения в ней патологических признаков.

5.11. Лечение наследственных заболеваний

Впервые С.Н. Давиденков еще в 30-х годах указал на ошибочность точки зрения о неизлечимости наследственных заболеваний.

1. Симптоматическое лечение - разжижение слизи в протоках эндокринных желез бронхов муколитическими средствами при муковисцидозе: рентгенотерапия при наследственно обусловленных опухолях; хирургическая коррекция врожденных пороков сердца, почек, желудочно-кишечного тракта, челюстно-лицевой области.
2. Патогенетическое лечение (всегда эффективнее симптоматического) - коррекция обмена (при фенилкетонурии - ограничение поступления фенилаланина пищи; при подагре - назначение аллопуринола): возмещение отсутствующего белка (при гемофилии - введение антигемофильного глобулина, при гемолитической анемии новорожденных - назначение фенобарбитала, индуктора биосинтеза глюкуронилтрансфераз). Пересадка иммунокомпетентных органов при наследственных иммунодефицитах.
3. Этиологическое (наиболее успешное) - замена патологического или отсутствующего гена. Получены положительные результаты лечения галактоземин в опытах на грызунах. Полная расшифровка генома человека, начатая в США и России, даст мощный стимул этому виду лечения наследственных болезней.

Источник: Иванов В.В. Патологическая физиология с основами клеточной и молекулярной патологии. Учебник для ВУЗов. Красноярск, 1994. - 315 с. ОГЛАВЛЕНИЕ

Часть 1. Общая нозология и типические патологические процессы Патофизиология. Предмет и задачи. Основные категории Учение о причинах, условиях и механизмах развития болезни Патогенное действие лучистой энергии. Ультрафиолетовое и лазерное излучение, ионизирующая радиация Патогенное действие термического фактора Патология наследственности Патология иммунитета Аллергия Воспаление Лихорадка и тепловой гомеостаз Типические патологические процессы. Нарушение микроциркуляции Патология азотистого обмена Патофизиология углеводного обмена Патология обмена липидов Нарушения водно-электролитного гомеостаза внутренней среды организма Нарушения кислотно-щелочного гомеостаза Патофизиология гипоксии Патофизиология тканевого роста. Опухолевый процесс

Часть 2. Патофизиология органов и систем Патология качественного и количественного состава эритроцитов Патология гомеостаза в системе реакций свертывания крови Патология белой крови Шок Патология общего кровообращения Клеточные основы патофизиологии желудочно-кишечного тракта Патология печени Нарушения эндокринной системы Патология щитовидной и паращитовидной желез. Гомеостаз кальция Патология почки Патология нервной системы Гомеостаз и его роль в патологии