А. В. Калинин, Л. И. Буторова
Клинические перспективы в гастроэнтерологии,
гепатологии 2001, №4, с.25-32

При многих патологических процессах в пищеварительной системе нарушается транзит содержимого по тонкой кишке. Эти нарушения являются ведущими в возникновении таких клинических симптомов, как понос, мальабсорбция, абдоминальная боль, метеоризм, запор. Однако характер и механизм изменений двигательной функции тонкой кишки, их значение в патогенезе заболеваний до сих пор остаются наименее изученными.

Моторная функция тонкой кишки чрезвычайно важна для осуществления переваривания и всасывания. В нее поступают пищевые вещества, смешанные с пищеварительными соками, и здесь происходит дальнейшее перемешивание и продвижение химуса со скоростью, обеспечивающей внутриполостное пищеварение, достаточную экспозицию на слизистой оболочке для реализации пристеночного пищеварения с помощью ферментов щеточной каймы, и процесс всасывания. Моторика тонкой кишки обеспечивает повышение внутрикишечного давления, способствующего фильтрации растворов из полости кишки в кровь и лимфу. После усвоения пищевых веществ остатки химуса за счет перистальтики перемещаются в толстую кишку. Кроме того, моторика тонкой кишки препятствует миграции микрофлоры в проксимольном направлении. Следовательно, все основные функции тонкой кишки тесно связаны с ее двигательной активностью (табл. 1). В то время как пищеварительная и всасывающая функции имеют резервы (утрата значительной части тонкой кишки или поджелудочной железы не ведет к резким нарушениям всасывания или секреции), двигательная функция должна постоянно адаптироваться к розличному по объему, консистенции и химическому составу содержимого.

Строение и функции двигательного аппарата тонкой кишки

Структурами, определяющими двигательную функцию тонкой кишки, являются послойно расположенная гладкая мускулатура и нервные связи (рис. 1).

Мускулатура. Функциональной единицей гладкомышечной ткани является не отдельная мышечная клетка, а пучок диаметром не менее 100 мкм. Входящие в него клетки сближены между собой до расстояния 10-20 нм (плотные контакты) или соединены межклеточными мостиками - нексусами. Эти типы межклеточных соединений обеспечивают проведение возбуждения как внутри клеточного пучка, так и от одного пучка к другому.

Гладкая мускулатура тонкой кишки расположена в три слоя. Внешний, продольный, слой отделен от внутреннего, циркулярного, слоя нервными сплетениями; оба слоя охватывают тонкую кишку по всей ее длине. Названия слоев отражают ориентацию гладкомышечных волокон и направление их сократительной активности. Назначение третьего мышечного слоя менее ясно. Он представлен тонкими мышечными клетками, образующими пучки, проходящие в ворсинки, и расположен в самой слизистой оболочке. Функция этого слоя заключается, вероятно, в изменении формы всасывающей поверхности кишки.

Движение тонкой кишки происходит в результате координированных сокращений продольного и циркулярного слоев гладких мышц. Хотя вопрос о соотношении указанных слоев окончательно не решен, общепризнанным является то, что основную роль в реализации пропульсивных (перистальтических) сокращений играет круговой мышечный слой. В то же время сегментационные сокращения, назначение которых перемешивание химуса, осуществляются с участием обоих слоев (рис. 2).

Основными функционально значимыми типами двигательной активности тонкой кишки являются перистальтические сокращения и ритмическая сегментация (табл. 2). Выделяют также маятникообразные движения. При перистальтике (от греч. Peristalticos - сжимающий) сокращение кругового мышечного слоя распространяется вдоль кишки наподобие волны. Перистальтические сокращения могут быть различными по силе и скорости распространения.

Таблица 2. Основные типы сокращения тонкой кишки
Тип двигательной активности	Функционально значимые мышечные волокна	Эффект мышечной деятельности
Ритмическая сегментация	Одновременное сокращение циркулярных мышечных волокон в двух соседних участках кишки	Перемешивание химуса и повышение давления в каждом сегменте кишки
Маятникообразные сокращения	Продольный слой	Перемещение химуса вперед-назад и слабое поступательное движение в каудальном направлении
Перистальтическая волна	Циркулярный слой	Продвижение химуса в каудальном направлении
Тоническое сокращение	Кольцевое скопление мышечных клеток	Сужение просвета кишки

Нервные образования. Иннервация гладкой мускулатуры тонкой кишки осуществляется внешними и внутренними нервами. Внешняя иннервация определяется блуждающим парасимпатическим и симпатическими нервами.

Преганглионарные волокна блуждающего нерва выходят из продолговатого мозга, оканчиваются в ганглиях интрамуральных сплетений. Нейромедиатором в преганглионарных и постганглионорных нервных окончаниях служат соответственно ацетилхолин (АХ) и норадренолин. АХ взаимодействует с никотиновыми рецепторами, локализованными на мембранах ганглионарных клеток, и с мускариновыми рецепторами эффекторных клеток. Существует множество биологически активных пептидов, которые также выполняют роль постсинаптических медиаторов, например вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП), энкефалины, вещество Р и серотонин.

Симпатические Преганглионарные нервные волокна выходят из V-XII грудного и I-III поясничных позвонков, а оканчиваются в чревном и верхнем брыжеечном ганглиях.

Как блуждающий, так и симпатический нервы содержат, кроме того, висцеральные афферентные волокна. Сигналы, поступающие по этим волокнам в центральную нервную систему, участвуют в возникновении ощущений илизапуске безусловных рефлексов.

Внутреннюю (энтерольную) нервную систему называют также "кишечным мозгом". Она состоит из двух отделов - межмышечного (ауэрбахова) сплетения, лежащего между слоями продольных и циркулярных мышц, и подслизистого (мейсснерова) сплетения, расположенного между слоем циркулярных мышц и подслизистым мышечным слоем. Внутренние нервные сплетения содержат многочисленные ганглии и обильные нервные связи, соединяющие сплетения друг с другом, а также с мышечными слоями и их пучками в слизистой оболочке. Эфферентные волокна ауэрбахова сплетения оканчиваются на клетках гладких мышц продольного и циркулярного слоев, они регулируют тонус мышц и ритм их сокращений. Подслизистое сплетение регулирует в основном секреторную активность эпителиальных клеток. Эфферентные волокна обоих сплетений передают сигналы от механорецепторов и болевых рецепторов в центральную нервную систему.

Сопряжение возбуждения с сокращением в гладкомышечных клетках

Характерными свойствами гладкомышечных клеток тонкой кишки являются их автоматизм и реакция сокращением на растяжение.

Мышцы - это "машины", преобразующие химическую энергию непосредственно в механическую. Деятельность их, в частности механизм укорочения и генерирования силы, сейчас можно достаточно детально объяснить на молекулярном уровне с использованием физических и химических законов.

Теория скользящих нитей (Хаксли, Хансон) объясняет способность мышечных волокон к сокращению. Основной особенностью мышечного волокна является наличие в протоплазме массы тонких миофибрилл, представляющих собой беспорядочно расположенные сократимые пучки нитей (филаментов) диаметром около 1 мкм (поэтому гладкая мышца не имеет поперечной исчерченности). Пучки нитей миофибрилл представлены сократительными белками - актином и миозином. Последние образуют в миофибриллах тонкие и толстые миофиламенты. Середину каждого саркомера занимают несколько тысяч "толстых" нитей миозина диаметром примерно 10 нм. На обоих концах саркомера находится около 2000 "тонких" (толщиной до 5 нм) нитей актина, прикрепленных к Z-пластинкам наподобие щетинок в щетке.

В покоящейся мышце на уровне саркомера концы толстых и тонких филоментов обычно лишь слабо перекрываются. В основе сокращения гладкой мышцы лежит скольжение актина по отношению к миозину. Во время сокращения тонкие актиновые филаменты скользят вдоль толстых миозиновых нитей, двигаясь между ними к середине их пучка и саркомера (рис. 3).

Разнонаправленное скольжение октиновых нитей в двух половинах саркомера происходит за счет биполярной организации молекул миозина. Миозиновые нити несут поперечные, отходящие биполярно, выступы длиной около 20 нм с "головками" примерно из 150 молекул миозина. Во время сокращения каждая "головка" (поперечный мостик) может связывать миозиновую нить с соседними актиновыми. Движение "головок" создает объединенное усилие, как бы "гребок", продвигающий актиновые нити к середине саркомера. В результате однократного движения поперечных мостиков вдоль актиновой нити саркомер укорачивается примерно на 1% своей длины. Для повышения АТФ-азной активности миозина необходимо его фосфорилирование. Механизм фосфорилирования осуществляется следующим образом. Са²⁺ соединяется с кальмодулином (кальмодулин - рецептивный белок для ионов кальция). Возникающий комплекс активирует фермент киназу легкой цепи миозина, который, в свою очередь, катализирует фосфорилирование миозина. Затем идет процесс скольжения актина по отношению к миозину, составляющий основу сокращения (рис. 4).

Кальций (Са²⁺) - внутриклеточный посредник, его свободная концентрация в клетке низка и составляет 10^-7-10^-8 моль^-1. Проникает в клетку через специфические мембранные каналы, которые открываются при изменении мембранного потенциала клетки. Повышение концентрации Са²⁺ приводит к сокращению миофибрилл.

Доказательства влияния Са²⁺ на сокращение мышечной клетки

1. Инъекции ионов кальция в мышечные волокна вызывают их сокращение.
2. Мышечные волокна, лишенные клеточной мембраны, сокращаются в растворе, который содержит АТФ и, по крайней мере, 10^-6 М ионизированного кальция для активации АТФазы. В этих условиях поперечные мостики миозиновых нитей могут за счет постоянного расщепления АТФ циклически взаимодействовать с актиновыми нитями.
3. На ступенчатое повышение концентрации Са²⁺ от 10^-7 до 10^-5 мышечные клетки отвечают постепенным увеличением силы сокращения и активности АТФазы.
4. Если ионизированный кальций удалить из раствора, миофибриллы расслабляются.

Хранение и высвобождение Са²⁺

В мышечных клетках Са²⁺ хранятся в особых внутриклеточных структурах - в трубчатых (поперечных) углублениях поверхностной мембраны мышечной клетки и в системе продольных трубочек (истинный саркоплазматический ретикулум). Они расположены параллельно миофибриллам. Пузырьки на их концах (терминальные цистерны) прилегают к мембранам системы поперечных трубочек. В этих пузырьках и хранится внутриклеточный кальций. Электромеханическое сопряжение происходит посредством распространения потенциала действия по мембранам поперечной системы в глубь клетки. При этом возбуждение быстро проникает в глубь волокна, переходит на продольную систему и, в конечном счете, вызывает высвобождение кальция из терминальных цистерн во внутриклеточную жидкость, окружающую миофибриллы, что и ведет к сокращению (рис.5).

Характерными свойствами гладкомышечных клеток являются их автоматамизм и реакция сокращением на растяжение. Автоматическая спонтанная активность клеток проявляется медленными волнами - ритмическими колебаниями мембранного потенциала (деполяризация с последующей реполяризацией), имеющими миогенную природу. В фазе деполяризации происходит накопление Са²⁺ в клетке. Результат этого процесса - активация кальций-зависимых калиевых каналов, выход ионов калия из клетки, что ведет к реполяризации мембраны.

При определенном критическом уровне деполяризации мембраны на гребне медленной волны возникают потенциалы действия (спайки). Их появление сопровождается сокращением клетки. Последнее обусловлено повышением внутриклеточной концентрации свободных Са²⁺, которое достигается или поступлением Са²⁺ в клетку из интерстициального пространства, или освобождением его из внутриклеточных депо.

Колебания мембранного потенциала независимо от нервных влияний вызывают нерегулярные сокращения, которые поддерживают мышцу тонкой кишки в состоянии постоянного частичного сокращения - тонуса. Это явление можно наблюдать in vitro с помощью внутриклеточных микроэлектродов, регистрирующих мембранный потенциал. Но синхронная деполяризация клеток данной области вызывает электрические изменения, которые можно обнаружить и с помощью внеклеточного электрода, накладываемого на мышечную массу. Такой тип внеклеточной регистрации напоминает электрокардиограмму, в его основе лежат те же электрические явления (рис. 6). Указанный электрический феномен впервые описан Alvares и Mahoney в 1921 г. и назван "электроэнтерограммой" (но в отличие от ЭКГ электроэнтерограмму нельзя записывать с поверхности тела: электрические колебания в длинной и петлеобразной тонкой кишке не обладают векторными свойствами).

Так как электрические колебания на электроэнтерограмме отражают временную связь между волной деполяризации и потенциалом действия, спайковые импульсы совпадают с фазами медленной волны. Последний термин обозначает регулярные ритмичные электрические колебания в гладкой мускулатуре. Ряд медленных волн часто называют основным миогенным ритмом (базисный электрический ритм). Для обозначения медленной волны используют также термин "пейсмекерный потенциал", потому что медленная волна характеризует готовность мышцы к сокращению.

В верхнем отделе кишечника пейсмекеры медленных волн обладают большей частотой. Электрические контакты позволяют клеткам с более быстрым ритмом управлять более "медленными" клетками, следовательно, зона, где преобладает более быстрый ритм, доминирует над остальными и служит водителем ритма.

J. Hermon-Taylor и C.F. Code (Hermon-Taylor J., Code C.F. Localisation of the duodenal pacemaker and its role in the organisation of duodenal myelectric activity // Gut.-1971.-Vol. 12.-P. 40-47.) показали, что водитель ритма тонкой кишки расположен сразу за пилорусом. В нем генерируется 11-18 импульсов в минуту. Скорость их распространения равна в среднем 2 см/мин. Эта частота поддерживается в проксимальной части тонкой кишки, в дистальном направлении она постепенно снижается. Благодаря наличию этого орально-анального градиента содержимое кишечника медленно продвигается по кишке даже во время непропульсивной перистальтики.

При нарушении целостности кишки (резекция, травма, некроз) выше места повреждения ритм, генерируемый в дуоденальном водителе ритма, сохраняется, а ниже зоны повреждения включается новый водитель ритма для всего дистального отдела тонкой кишки. Наложение анастомоза восстанавливает анатомическую целостность кишки, однако из-за развития фиброзной ткани электрические контакты между мышечными волокнами отсутствуют, следовательно, в месте анастомоза происходит постоянный "обрыв" частоты медленных волн.

Гладкая мускулатура тонкой кишки помимо автоматической активности регулируется нейрогенными и гуморальными влияниями.

Нейрогенные воздействия формируются с участием нейронов энтеральной части парасимпатической нервной системы, паровертебральных симпатических ганглиев и центральной нервной системы. Гормоны модулируют автоматическую активность гладкомышечных клеток, действуя на мембрану эндокринным или паракринным путем.

Нейромедиаторы и гормоны, повышающие проницаемость мембраны для ионов кальция или освобождающие их из внутриклеточного депо, увеличивают степень деполяризации, достигаемой на максимуме медленной волны.

Основной возбуждающий нейромедиатор энтеральной части метасимпатической нервной системы АХ вызывает изменение мембранного потенциала миоцитов, действуя на М-холинорецепторы. Возникающая при их активации начальная деполяризация обусловлена увеличением проницаемости мембраны для ионов кальция, натрия (вход ионов натрия обеспечивает деполяризацию, о выход ионов калия - реполяризацию мембраны мышечного волокна). Мембранные процессы, сопровождающиеся появлением потенциала действия, активируют быстрые потенциал-зависимые кальциевые каналы. В клетки поступает внеклеточный кальций, что приводит к фосфорилированию миозина и соответственно к сокращению гладкой мышцы.

Действие катехоламинов на гладкомышечные клетки тонкой кишки осуществляется через адренорецепторы двух типов (альфа и бета). Взаимодействие норадреналина с бета-рецепторами уменьшает тонус мышцы в результате активации аденилциклазы и образования циклического АМФ с последующим увеличением связанного внутриклеточного кальция. Воздействие норадреналина на альфарецепторы тормозит сокращение за счет увеличения выхода ионов кальция из мышечных клеток.

Результат интеграции нейрогенных воздействий на гладкие мышцы определяется соотношением тормозной (гиперполяризующей) и возбуждающей (деполяризующей) импульсации.

В регуляции моторики (рис. 7) тонкой кишки принимают участие нейропептид метасимпатической нервной системы и гормоны. Субстанция Р, серотонин, гастрин, мотилин, холецистокинин стимулируют, а секретин, вазоактивный пептид, соматостотин, энкефалин тормозят моторную активность тонкой кишки (табл. 3).

Таблица 3. Некоторые известные нейромедиаторы и нейромодуляторы
Вещество	Точки приложения	Основное действие
Ацетилхолин	Пре- и постганглионарные парасимпатические нейроны	Возбуждающее
Норадреналин	Постганглионарные симпатические нейроны	Тормозящее
Серотонин (5-гидрокситриптамин)	Серотонинергические нейроны	Возбуждающее
Субстанция Р	Н-холинорецепторы	Возбуждающее
Холецистокинин	Усиливает выделение ацетилхолина из нейро-межмышечного сплетения	-
Соматостaтин	Тормозит выделение ацетилхолина из нейро-межмышечного сплетения	Тормозящее
Энкефалин	-	Возбуждающее и тормозящее

Нарушения моторики тонкой кишки

Известны многие заболевания, при которых определяются нарушения моторики тонкой кишки. Но в целом подобных исследований проведено немного, и до сих пор не известно, существуют ли патогномоничные для того или иного заболевания виды нарушения двигательной функции.

Первичные дискинезии

1. Хроническая псевдонепроходимость. Нарушения моторики могут быть следствием первичных поражений нервов или мышечного аппарата. В результате замедляется или даже прекращается транзит содержимого по кишечнику, что определяется термином "псевдонепроходимость". Большинство таких случаев является признаком семейной или идиопатической миопотии. Не исключено, что многие нерезко выраженные симптомы протекают под маской функциональных расстройств или синдрома раздраженного кишечника (СРК). Ошибочно думать, что упорные запоры отражают только состояние толстой кишки, тонкая кишка также может быть вовлечена в патологический процесс.
2. Паралитическая кишечная непроходимость. Острый паралич мускулатуры тонкой кишки часто возникает в сочетании с острыми внутрибрюшными катастрофами, такими, как перфорация или перитонит. Аналогичное состояние может возникнуть во время хирургических манипуляций на тонкой кишке. Механизм паралитической непроходимости неизвестен, не исключается тормозящее действие адренергических нервов. К сожалению, в клинической практике адренергические блокаторы оказались неэффективными.

Вторичные дискинезии: вегетативная невропатия, механическая непроходимость.

1. Сахарный диабет. Природа нарушений моторики тонкой кишки при периферической невропатии, обусловленной диабетом, остается неясной, однако медленный или даже ретроградный транзит, по-видимому, мало вероятен, несмотря на часто встречающийся синдром повышенной бактериальной обсемененности тонкой кишки.
2. Порфирия. У больных с острой интермиттирующей порфирией мигрирующие миоэлектические комплексы возникают с большой частотой и нормальная двигательная реакция на прием пищи нарушена.
3. Синдром Шая-Дрейджера. Генерализованная вегетативная невропатия всегда сопровождается дискинезией кишечника.
4. Болезнь Шагаса. Болезнь Шагаса, вызываемая трипаносомами, эндемична для Южной Америки. Клиническим признаком поражения тонкой кишки служит хроническая псевдонепроходимость. Невропатия вызывается не самим паразитом, а иммунной реакцией тканей на Т. Cruzii.
5. Заболевания щитовидной железы. Гипотиреоз проявляется запорами, а гипертиреоз, наоборот, поносами. Это связано с тем, что при дисфункции щитовидной железы происходят метаболические нарушения в организме, вследствие чего меняется базольный миогенный ритм гладкой мускулатуры.
6. Склеродермия. При склеродермии развивается фиброз гладкой мускулатуры кишечника, в результате чего возникает гипомоторика, сопровождающаяся уменьшением мигрирующих комплексов.
7. Острая и подострая непроходимость. Влияние сдaвления на моторику зависит от того, является ли непроходимость полной или частичной. При частичной непроходимости выше места сужения вместо нормальной моторики наблюдаются серии частых сильных сокращений с интервалом 20-30 мин., которые, вероятно, представляют попытку протолкнуть кишечное содержимое через суженный участок. Этот вид моторики будет иметь диагностическое значение, если появится возможность применить методы регистрации двигательной активности.

Лечение дискинезии

Рациональная терапия дискинезии тонкой кишки зависит от понимания физиологии и патофизиологии двигательной функции. Но накопленные в настоящее время данные о сложности механизмов интестинальной моторики и ее регуляции говорят о том, что сейчас нет надежных терапевтических средств, целенаправленно регулирующих те процессы, на которые они должны бы влиять. Перспектива терапевтического лечения синдромов, при которых произошла деструкция нервов или мышечной ткани, остается туманной. Вместе с тем есть основание надеяться, что использование препарата мебеверина, обладающего тропностью к мышечной ткани кишечника, внесет существенный вклад в решение этой проблемы. Экспериментальные исследования показывают, что мебеверин обладает двумя главными эффектами (рис. 8).

Во-первых, он оказывает антиспастическое действие, снижая проницаемость для ионов натрия. Блокирование притока ионов натрия препятствует возникновению деполяризации мембраны мышечной клетки, нарушая вход в клетку ионов кальция, ответственного за фосфорилирование миозина и сокращение.

Ионный механизм отличается от механизма действия антихолинергических препаратов, которые иногда используются при лечении дискинезии. Препараты из этой группы не обладают тропностью к гладкомышечным клеткам кишечника, поэтому блокируют области мускариновых рецепторов во всем организме, вызывая такие побочные эффекты, как сухость во рту, ухудшение зрения, нарушение мочеиспускания.

Во-вторых, блокируя наполнение клеточных депо ионами кальция, мебеверин препятствует тормозному влиянию норадреналина на альфа-1-aдренорецепторы, поэтому не происходит длительной релаксации или гипотонии мышц тонкой кишки.

P.R. Evans и соавт. (1996) доказали, что прием мебеверина оказывает "нормализующий" эффект на тонкую кишку, вызывая расслабление спазмировонной мышцы и предотвращая развитие гипотонии, особенно у пациентов с СРК, сопровождающимся запорами. Двенадцать пациентов с СРК и шесть здоровых лиц из группы контроля получали таблетки плоцебо в течение первых 24 ч, а последующие 24 ч - мебеверин в суточной дозе 135 мг. Препарат не оказывал действия на моторную функцию тонкой кишки у здоровых людей и заметно влиял на ее параметры у пациентов с СРК. В дополнение к антиспастическому имелись также доказательства "прокинетического" эффекта мебеверина, то есть препарат оказывал регуляторное (нормализующее) действие на моторную функцию кишки, различавшуюся у пациентов с преобладанием СРК - диареи и СРК - запора.

Мебеверин впервые зарегистрирован в 1965 г. и с тех пор назначается в среднем 6,5 млн пациентов в год во всем мире. В настоящее время он продается в 74 странах под торговым названием Colofac, Duspatal, Duspatalin. Сейчас налажено его производство в виде капсул пролонгированного действия.

Последние тридцать с лишним лет действие мебеверино исследовалось в нескольких двойных слепых плацебоконтролируемых клинических испытаниях, включая работы Connell (1965), Tasman-Jones (1973), Berthelot & Centoze и Prout (1983). Проводилась сравнительная оценка с такими стандартными препаратами, как альверина цитрат (Tudor,1986), феноверин (Salandre & Mignon, 1989), дицикловерин (Grillage et al., 1990).

Эфективность мебеверинa в сравнении с плaцебо была статистически выше в облегчении главных симптомов функциональных заболеваний кишечника, обусловленных нарушением двигательной функции.

Данные о безопасности и переносимости мебеверина были получены в клинических исследованиях с участием более 3500 пациентов. Препарат всегда хорошо переносился больными, даже при использовании доз, превышающих терапевтические.

Список литературы [показать] .