Т. А. Белоус
Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2002, №4, том 12, с.50-55
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена

Лекция посвящена спектру предраковой патологии толстой кишки: полипам, полипозам (в том числе наследственным синдромам) и воспалительным заболеваниям. Большое внимание уделяется солитарным и множественным полипам, их морфологическим вариантам, риску малигнизации. Дана подробная характеристика дисплазии эпителия толстой кишки.

В последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости раком толстой кишки, что особенно заметно на примере промышленно развитых стран. В связи с этим задачи ранней диагностики, объективной оценки группы риска при данной патологии стоят особенно остро. В результате многолетних исследований проблемы предрака для опухолей различной локализации возникла концепция предраковых состояний и предраковых изменений.

К предраковым состояниям (или условиям) относят заболевания, при которых с той или иной частотой возникает рак. Под предраковыми изменениями понимают морфологический субстрат, именуемый дисплазией (Д), предшествующий развитию опухоли.

Применительно к раку толстой кишки широко распространено представление о развитии новообразования из аденомы (А). Этому имеется немало доказательств на уровне эпидемиологических, клинических и морфологических исследований. С другой стороны, возникновение рака на фоне длительных воспалительных процессов, клинико-морфологические данные, подтверждающие факт существования опухоли без признаков аденоматозного фона вне группы больных хроническим неспецифическим язвенным колитом (НЯК), болезнью Крона и неполиповидного семейного колоректального рака, вновь возвращают к обсуждению возможности развития новообразования de novo.

Однако толкование термина рака "de novo" в литературе неоднозначно. Под этим термином подразумевают:

1. макроскопически неизмененную неполиповидную слизистую оболочку;
2. неполиповидную или внутрислизистую А;
3. микроскопически неизмененную слизистую оболочку без признаков гиперплазии и А;
4. диспластические изменения без признаков А.

Иными словами, проблема морфогенеза рака толстой кишки сводится к нескольким основным положениям:

1. развитие рака на фоне А (во всех случаях сопровождающейся Д);
2. развитие рака на фоне диспластических изменений без признаков А;
3. развитие рака без констатируемых признаков А или Д.

Согласно первым двум положениям, известные предопухолевые состояния (предраковые заболевания) можно сгруппировать следующим образом (табл. 1).

Значимость каждой из перечисленных болезней в структуре предопухолевой патологии толстой кишки различна. Далеко не все вопросы решены окончательно, о чем свидетельствует широкий диапазон оценки риска возникновения рака для некоторых из них. Эта оценка во многом зависит от методов и характера исследуемого материала (эпидемиологические, клинические данные, анализ тотально удаленных полипов, операционных находок при ранней онкологической патологии, распространенном процессе и т. д.), критериев предраковых изменений и так называемых "ступеней" малигнизации в пределах слизистой оболочки или предшествующего полиповидного образования.

Рассмотрим эти положения на примере некоторых наиболее значимых предраковых заболеваний. Классическим примером является НЯК, оценка риска при котором колеблется от 0,8 до 40%.

Так, по данным Государственного научного центра колопроктологии МЗ РФ, при длительном наблюдении рак развивался в 1,6% случаев. В то же время анализ значительных групп больных раком толстой кишки показывает, что доля данного заболевания в структуре предопухолевых состояний оценивается не более чем 2,5%.

Характер предопухолевой патологии при НЯК изучен хорошо: воспалительные и регенераторные изменения, процессы атрофии и гиперплазии желез во многих случаях сопровождаются Д эпителия. Уместно в связи с этим напомнить, что критерии изменений Д разрабатывались первоначально именно на модели данного заболевания.

Нельзя не отметить, что из числа опухолей, развивающихся на фоне НЯК, 30% составляют перстневидно-клеточный и недифференцированный рак [3]. Эти же формы рака превалируют при наследственном неполипозном колоректальном раке (ННКР) [7]. Такие морфологические сопоставления заставляют вновь возвращаться к преположению о возможной наследственной этиологии НЯК.

Болезнь Крона (БК) - еще одно предраковое заболевание, основу которого составляет воспалительный процесс. Д выявляется редко.

Данные некоторых авторов свидетельствуют, что доля БК в структуре предраковых заболеваний сопоставима с долей НЯК. Другие считают, что рак при БК возникает крайне редко. Описаны случаи сочетанной патологии: гранулематозный воспалительный процесс в одном сегменте толстой кишки, рак - в другом сегменте без признаков фоновой патологии.

При синдроме семейного рака, или ННКР, опухоль, по мнению исследователей, развивается без доказанной связи с А. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и характеризуется склонностью к первично-множественному, нередко последовательному поражению нескольких органов.

В структуре предопухолевых заболеваний при раке толстой кишки данный синдром составляет не более 3%. Сведения об особенностях предраковых изменений при этой патологии отсутствуют. Риск заболевания при наличии синдрома в семье составляет 50%.

В группе полипозов (заболеваний преимущественно наследственного характера) особого внимания заслуживает семейный аденоматоз (семейный диффузный полипоз - СДП), при котором риск возникновения рака приближается к 100%.

Нет сомнения в том, что данная патология может служить идеальной моделью для изучения предраковых изменений и дальнейших этапов малигнизации в А. Однако доля СДП в общей структуре заболеваний, приводящих к раку толстой кишки, также незначительна. Считается, что 1 больной с СДП приходится на 12-13 больных с одиночными полипами. Доля остальных наследственных полипозов в структуре предраковых заболеваний невелика, хотя риск возникновения опухоли при некоторых из них оценивается достаточно высоко.

Важнейшая группа предраковых заболеваний - солитарные и множественные полипы. Эта группа неоднородна по морфологической структуре (табл. 2).

Широкое распространение колоноскопии и укоренившаяся в ряде стран практика тотальной биопсии полиповидных образований толстой кишки позволили приблизиться к достоверной оценке частоты возникновения и риска малигнизации той или иной гистологической формы полипа. Основными из них являются аденомы - истинные доброкачественные опухоли. Тем не менее до сих пор соотношение различных вариантов полипов противоречивы.

В ряде исследований подчеркивается значительное преобладание гиперпластических полипов (ГПП) - от 20 до 80%. Некоторые авторы на значительном материале доказывают большую частоту А (до 70% образований). Поскольку А во всех случаях сопровождаются предраковыми изменениями, именно этой форме полипов уделяется основное внимание.

Оценка частоты малигнизации А неоднозначна и колеблется в значительных пределах. Регистрируемая частота так называемой фоновой А при хирургическом лечении рака толстой кишки также различна и, вероятно, в известной мере зависит от стадии опухолевого процесса.

При начальном раке частота фоновой А, несомненно, выше. Кроме того, А часто сопутствуют раку, локализуясь в других сегментах (от 30 до 60%). Частота их выявления увеличивается при так называемом первично-множественном раке толстой кишки, который все чаще описывается вне группы больных с наследственными синдромами и семейным полипозом.

Общепринято суждение о том, что А являются ведущим предраковым состоянием. В зависимости от типа строения различают следующие морфологические варианты:

1. тубулярные;
2. ворсинчатые;
3. тубуловорсинчатые (или А смешанного строения).

Критериями их выделения служит соотношение тубулярных и виллезных структур. Наиболее принятым, в том числе и Международной гистологической классификацией (ВОЗ), является положение о том, что в тубулярных А (ТА) допускается наличие так называемых ворсин до 1/5 объема всего образования. Тот же принцип положен и в определение виллезной А (ВА).

Таким образом, деление А на структурные варианты представляется условным. Между тем принятые критерии имеют определенное значение для суждения о риске малигнизации того или иного типа А.

Во многих работах и обзорах литературы последних лет ВА рассматривается как структурный вариант, наиболее подверженный малигнизации (частота озлокачествления неоднозначна и колеблется от 15 до 42%), ТА считается наиболее благоприятной.

Понятие "предраковые изменения (или дисплазия)" для железистого эпителия, в том числе применительно к эпителию толстой кишки, трудно завоевывало право на существование.

До настоящего времени понятие Д, критерии степени выраженности диспластических изменений, термины "карцинома in situ", "focal-карцинома", "рак в пределах слизистой оболочки без признаков инвазии за пределы собственного мышечного слоя" не имеют единого толкования. Некоторые исследователи выделяют несколько последовательных степеней тяжести предраковых изменений исходя из нарастания выраженности следующих признаков (табл. 3).

На наш взгляд, перечисленные признаки несут различную смысловую нагрузку, что позволяет выделить "ведущие признаки" Д. Так, снижение секреции далеко не всегда сопровождается укрупнением ядер, их полиморфизмом и атипией. То же относится и к такому признаку, как нарастание рядности эпителиального пласта. Например, значительная рядность при наличии одноморфных мелких палочковидных ядер не свидетельствует о выраженности Д, отражая лишь интенсивность пролиферации.

Об интенсивности пролиферации можно судить и по такому морфологическому признаку, как появление "почкования" желез - погружения в строму очага пролиферации базального слоя эпителиальных клеток с отодвиганием базальной мембраны.

В то же время прогрессивное укрупнение ядер, появление нуклеол, нарастание атипии и полиморфизма, повышение митотической активности вне зависимости от уровня секреции и рядности эпителиального пласта, появление структурной атипии в виде внутрижелезистых сосочков и криброзных структур считаются основными и ведущими признаками нарастающей Д. Их крайняя степень без нарушения целости базальной мембраны отражает сущность изменений, обозначаемых как карцинома in situ.

Следующая ступень малигнизации - focal-карцинома - микроочаг аденокарциномы, характеризующийся инвазией собственного слоя слизистой оболочки или новообразованием желез в пределах нескольких полей зрения микроскопа. В последующем формируется аденокарцинома в пределах слизистой оболочки или предсуществующей А.

Наш опыт показывает, что очаги аденокарциномы могут локализоваться как в поверхностных, так и глубоких (базальных) отделах А. Это обстоятельство имеет немаловажное значение, так как констатация их места расположения должна побудить к проведению тщательного контроля ложа удаленного полипа. При взаимном понимании клиницистом и морфологом сущности процессов такое морфологическое заключение, отражая определенные этапы малигнизации, не обусловливает превышение объема оперативного вмешательства.

Многие авторы, в том числе и авторы Международной гистологической классификации, не видят смысла в выделении последовательных начальных ступеней малигнизации, тем самым приравнивая по сути дела выраженную Д к карциноме in situ и вариантам рака в пределах слизистой оболочки, то есть к микроинвазивной карциноме и раку в пределах слизистой оболочки (табл. 3).

Объяснением этому служат анатомо-физиологические предпосылки, а именно особенности архитектоники лимфатических сосудов в пределах слизистого и подслизистого слоев толстой кишки, в силу которых метастазы в регионарных лимфатических узлах при опухоли в слизистой оболочке не выявляются. Отсутствие единых критериев, некоторая терминологическая путаница являются, вероятно, одной из причин неоднозначной оценки частоты малигнизации при различных процессах и структурных вариантах полипов.

Анализ данных литературы показывает, что, несмотря на различия конкретных показателей, многие исследователи ставят в зависимость частоту выявления тяжелой Д от размера и структурного варианта А.

Так, по данным МНИОИ им. П.А. Герцена, в А размером до 1 см Д III (или тяжелая Д) определялась в 25% образований, тогда как в полипах величиной более 1 см - в 64-72%.

В ТА Д III выявлялась в 25% образований, в ТВА - в 43%, в ВА - 47%. Выраженная (тяжелая) Д вне зависимости от размера А значительно чаще обнаруживалась в А с признаками малигнизации (72% - в малигнизированных ТА, 79% - в малигнизированных ВА).

Таким образом, можно считать, что Д III действительно может расцениваться как маркер риска малигнизации. Этот факт существенен при клинической оценке тактики дополнительного обследования и лечения больного при выявлении тяжелой Д в биопсийном материале.

Та же зависимость прослеживается при сравнительной оценке частоты малигнизации А различной гистологической структуры и размеров. А величиной до 1 см, по данным различных исследователей, малигнизируются в 1-20% наблюдений, более 2 см - в 10-50%.

Своеобразные соотношения этих параметров обнаружены при анализе материалов МНИОИ им. П.А. Герцена. При общей тенденции возрастания частоты малигнизации от 20 до 70% с ростом размера А кривая роста имеет "пики" в группах образований 2-3 и более 4 см (до 1 см - 20%, 1-2 см - 31%, 2-3 см - 54%, 3-4 - 27%, более 4 см - 71%).

В общей сложности частота малигнизации А составила 31%. По сравнению с материалами других авторов различия между этими показателями для тубулярных и виллезных А не столь велики (19 и 40% соответственно), а при размерах образования более 3 см частота малигнизации структурных вариантов А практически одинакова.

Существует мнение о том, что гистологические типы А являют собой как бы непрерывную цепь событий от ТА через смешанный тубуловиллезный (ТВА) вариант к ВА. В подтверждение такого суждения приводят следующие аргументы: количественное преобладание и сравнительно меньшие размеры ТА, тубулярная структура микроаденом, отсутствие ВА малых размеров. Не отвергая такой вариант взаимосвязи морфологических типов А, результаты анализа материала МНИОИ им. П.А. Герцена позволяют предположить и иные пути их морфогенеза (см. рисунок).

Как и некоторые другие авторы [8], мы обнаружили ВА и ТВА небольших размеров (до 0,5 см). Среди ВА нами был обозначен своеобразный вариант строения, когда выраженная пролиферация эпителия с так называемым почкованием приводила к образованию тубуловиллезных структур.

Эти особенности морфогенеза и выявленная частота малигнизации различных вариантов А дают возможность говорить о том, что ВА не является безоговорочно ближайшей ступенью к малигнизации. Таким потенциалом обладают все структурные варианты А, о чем свидетельствует выравнивание этого показателя по достижению А определенных размеров.

Вопрос о возможности малигнизации ГПП остается открытым. Ответ на него в известной мере дают указания на случаи выявления (до 5%) ГПП с очагами аденоматоза (так называемая переходная форма полипа), сопровождающихся Д, на фоне которых в редких случаях возникает рак.

Что касается существа морфологического строения ГПП, то создается впечатление о нечеткости критериев для этой группы полиповидных образований, что и отмечается некоторыми авторами. Более того, классические описания ГПП также не отличаются строгой очерченностью гистологических признаков.

Представляется, что проявления гиперплазии в слизистой оболочке толстой кишки отличаются большим разнообразием. Примерами тому служат так называемая переходная слизистая оболочка, очаговые гиперплазии на фоне хронических воспалительных заболеваний (в эту группу можно отнести и часть воспалительных полипов) и без воспалительной инфильтрации, стадии формирования полипов при ювенильном полипозе и т.д.

Пользуясь морфологическими признаками, можно условно разделить проявления гиперплазии на процессы, сопровождающиеся удлинением крипт, увеличением количества клеток в той или иной их части, изменением соотношения различного типа клеток, уровня секреторной активности, но без нарушения общей архитектоники слизистой оболочки, и теми же признаками, сопровождающимися диспропорцией эпителиально-стромальных соотношений и нарушением общего строения крипт.

Как при первом, так и при втором варианте могут формироваться полиповидные выбухания слизистой оболочки. В первом случае процесс можно расценить как очаговую гиперплазию, во втором - как ГПП. Нередко и тот, и другой варианты выявляются у одного и того же больного, что позволяет рассматривать часть из них как этапы развития. Принимая во внимание условность такого деления, мы выявили некоторые отличия для этих групп полипов (табл. 4).

Необходимость и значение введения таких дефиниций отчетливо проявляется при анализе начального рака толстой кишки без признаков аденоматозного фона, что и было проведено на материале профильного онкологического учреждения, каким является МНИОИ им. П.А. Герцена, вне групп пациентов с диффузным полипозом, неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона и с некоторыми наследственными синдромами.

Оценка более 300 новообразований в пределах слизисто-подслизистого слоя выявила группу опухолей, составившую 1/3 наблюдений, в которых не обнаружено признаков предсуществующей А. Эти новообразования, как правило, не превышали 2 см в диаметре и имели определенную макроструктуру: более половины характеризовались бляшковидной формой роста.

Кроме того, имелись образования в виде поверхностной плоской язвы или участка зернистой слизистой оболочки. Среди них особый интерес представляли опухоли в пределах слизистой оболочки. Как правило, эти образования выявлялись на фоне Д в криптах или в очаговой гиперплазии. Чем меньше был очаг малигнизации, тем чаще обнаруживались изменения Д.

Этот материал позволяет сделать вывод о правомерности выделения среди начальных форм рака толстой кишки так называемой группы первичного рака без аденоматозного фона, имеющего определенные макроструктуру и фоновое состояние слизистой оболочки. Несомненно, эта группа наблюдений требует более тщательного клинико-морфологического анализа. Однако следует отметить, что именно среди этих опухолей отчетливо проявляется значение упомянутой очаговой гиперплазии слизистой оболочки в морфогенезе рака.

Итак, накоплен огромный опыт клинической и морфологической оценки предраковых заболеваний и предраковых изменений в толстой кишке. Далеко не все вопросы ясны, многие положения спорны, намечаются тенденции к усложнению морфологических методов исследования, в том числе иммуноморфологических.

Тем не менее совершенно очевидно, что унификация основных морфологических понятий и определений на данном этапе позволит с большим основанием формировать группы риска, определять лечебную тактику и углублять наши знания об этиологии и морфогенезе предраковых состояний и изменений данной локализации.

Список литературы [показать] .