kub
Островок  здоровья

----
  
записная книжка врача акушера-гинеколога Маркун Татьяны Андреевны
----
 
 
 

Эндокринная офтальмопатия

Павлова Т.Л.
Эндокринологический научный центр РАМН
(Директор академик РАМН Дедов И.И.)

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) - аутоиммунное заболевание, проявляющееся патологическими изменениями в мягких тканях орбиты со вторичным вовлечением глаза, характеризующееся в разной степени выраженным экзофтальмом и ограничением подвижности глазных яблок; возможны изменения роговицы, диска зрительного нерва, нередко возникает внутриглазная гипертензия [1]. ЭОП диагностируют как при диффузном токсическом зобе (ДТЗ), так и при аутоиммунном тиреоидите, а также у пациентов без признаков заболеваний щитовидной железы (эутиреоидная болезнь Грейвса) [33].

В последнее время в связи с развитием новых методов обследования улучшилось понимание этиологии и патогенеза ЭОП, но, тем не менее, четких данных о причине возникновения и последовательности развития глазных симптомов не получено. Не случайно в научной литературе существовало много различных определений эндокринной офтальмопатии (эндокринный экзофтальм, тиреотоксический экзофтальм, злокачественный экзофтальм и т.д.). В настоящее время принят термин "эндокринная офтальмопатия", что в наибольшей степени отражает суть патологического процесса.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

В настоящее время существует две теории патогенеза ЭОП. Согласно одной из них, в качестве возможного механизма рассматривается перекрестное реагирование антител к щитовидной железе с тканями орбиты, наиболее часто встречающееся при ДТЗ. На это указывает частое сочетание двух заболеваний (в 90% случаев при ЭОП диагностируют ДТЗ) [17] и практически одновременное их развитие, отек и утолщение наружных мышц глаза у большинства больных диффузным токсическим зобом, спонтанные ремиссии офтальмопатии при достижении эутиреоза. У больных с ДТЗ и ЭОП отмечается высокий титр антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ), который снижается на фоне тиреостатической терапии [7,8]. В фибробластах орбиты таких больных установлено наличие РНК, кодирующей внеклеточную часть рецептора ТТГ [7]. Кроме того, при исследовании вариабельного региона гена, кодирующего антигенные рецепторы Т-лимфоцитов щитовидной железы и мягких тканей орбиты, были выявлены идентичные изменения [7,22].

По мнению других авторов, ЭОП - самостоятельное аутоиммунное заболевание с преимущественным поражением ретробульбарных тканей. В 5-10% случаев ЭОП развивается у пациентов без заболеваний щитовидной железы [31]. При ЭОП выявляются антитела к мембранам глазодвигательных мышц (с молекулярной массой 35 и 64 кДа; антитела, стимулирующие рост миобластов) [24,34], фибробластам и жировой ткани орбиты (см. ниже). Причем антитела к мембранам глазодвигательных мышц выявляются не у всех больных, в то время как антитела к орбитальной клетчатке можно считать маркером ЭОП [7,18].

Вопрос о первичной мишени иммунного ответа до настоящего времени не решен. Большинство исследователей считают, что ретробульбарная клетчатка является первоначальной антигенной мишенью при ЭОП [7,13]. Именно на перимизиальных фибробластах, эндотелии сосудов жировой ткани, а не на экстраокулярных миоцитах была обнаружена экспрессия маркеров ЭОП (теплошоковых протеинов 72 кДа, HLA-DR антигенов, межклеточных молекул адгезии ICAM-1, молекул сосудистой адгезиии лимфоцитов 1, молекулы эндотелиальной адгезии лимфоцитов 1). Образование адгезирующих молекул и экспрессия HLA-DR приводит к инфильтрации ретробульбарных тканей иммуноцитами и запуску иммунных реакций [6,13].

Причины избирательного поражения мягких тканей орбиты, возможно, кроются в следующем. В норме в соединительной ткани и мышцах глаза имеются только Т-лимфоциты СД8, по сравнению со скелетными мышцами, в которых СД4 и СД8 содержатся в равных соотношениях. Возможно, фибробласты орбиты имеют собственные антигенные детерминанты, которые и распознает иммунная система [21,22]. Предполагается, что фибробласты орбиты (преадипоциты), в отличие от фибробластов других локализаций способны к дифференцировке в адипоциты in vitro [7,27].

К ЭОП существует генетическая предрасположенность, определяемая носительством HLA-антигенов. При исследовании популяции венгров с ЭОП выявлен HLA-B8 - антиген [7]. Диффузный токсический зоб в этой популяции ассоциирован с HLA-B8, DR3, DR7. У японцев при эутиреоидной болезни Грейвса выявлено повышение Dpw2. У русских установлена высокая частота антигенов А2, DR4, DR3 при ЭОП в сочетании с тиреоидной патологией и без нее [6]. Гетерогенность иммунологических маркеров в различных популяциях позволяет предположить, что генетические факторы оказывают меньшее влияние на развитие заболевания, чем факторы окружающей среды.

На развитие ЭОП влияют и другие причины. Отмечен параллелизм между тяжестью ЭОП и курением [7,32], что связывают с иммунотропным и зобогенным действием никотина. Иммунотропное действие никотина заключается в угнетении активности Т-лимфоцитов, повышении острофазовых белков, интерлейкина 1, компонентов комплемента. У курильщиков повышен уровень тиреоглобулина, что свидетельствует о деструкции щитовидной железы тиоцианатами табачного дыма. Это приводит к повышению уровня аутоантигенов щитовидной железы, прогрессированию аутоиммунного процесса и перекрестному реагированию с тканями орбиты. Кроме того, у курящих больных уровень антител к рецептору ТТГ достоверно выше, чем у некурящих. Возможно, определенную роль играет сниженное парциальное давление кислорода в тканях орбиты при курении, так как гипоксия способствует образованию гликозаминогликанов, синтезу белка и ДНК in vitro [29].

В качестве возможного этиологического фактора рассматривается ионизирующая радиация, которая также приводит к высвобождению тиреоидных аутоантигенов с перекрестным реагированием или активизации Т-лимфоцитов. В литературе есть указания на вероятность прогрессирования ЭОП при лечении тиреотоксикоза радиоактивным йодом по сравнению с другими видами лечения. Однако большинство исследователей этого не отмечают [12, 33]. В России лечение радиоактивным йодом вообще используется крайне редко, поэтому высказать суждение о роли его в развитии ЭОП достаточно сложно.

Под действием пусковых механизмов, возможно, вирусной или бактериальной инфекции (ретровирусы, Yersinia enterocolitica), токсинов, курения, радиации, стресса у генетически предрасположенных лиц в мягких тканях орбиты экспрессируются аутоантигены.

При ЭОП имеется наличие парциального антиген-специфического дефекта Т-супрессоров. Это делает возможным выживание и размножение клонов Т-хелперов, направленных против аутоантигенов щитовидной железы и мягких тканей орбиты. Дефект иммунологического контроля усугубляется при тиреотоксикозе (уменьшение количества Т-супрессоров обнаружено при декомпенсированном ДТЗ). При ДТЗ уменьшается также активность естественных киллеров, что приводит к синтезу аутоантител В-клетками. В ответ на появление аутоантигенов Т-лимфоциты и макрофаги инфильтрируя ткани орбиты, высвобождают цитокины. К цитокинам относятся интерлейкин (IL) 1a, 2, 4, 6, фактор некроза опухолей, γ - интерферон, трансформирующий фактор роста b (TGF-b ), фактор роста тромбоцитов (PDGF), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) [6,7,16].

Цитокины индуцируют образование молекул основного комлекса гистостосовместимости II класса, теплошоковых протеинов и адгезивных молекул. Цитокины стимулируют пролиферацию реторобульбарных фибробластов, выработку коллагена и гликозаминогликанов (ГАГ). ГАГ с белками образуют протеогликаны, способные связывать воду и вызывать отек мягких тканей орбиты.

При гипотиреозе возникновение ЭОП можно объяснить следующим образом. В норме трийодтиронин, вырабатываемый щитовидной железой, ингибирует продукцию гликозаминогликанов ретробульбарными фибробластами. При гипотиреозе ингибирующий эффект трийодтиронина уменьшается. Кроме того, высокий уровень ТТГ приводит к увеличению HLA-DR экспресии на тиреоцитах, что усиливает патологический процесс в орбитах [33].

При гистологическом исследовании ретробульбарных тканей при ЭОП отмечается накопление большого количества гидрофильных ГАГ, в особенности, гиалуроновой кислоты и инфильтрация тканей иммунокомпетентными клетками: лимфоцитами, макрофагами, фибробластами. Иммуногистохимический анализ выявил преобладание Т-лимфоцитов (CD3) с небольшим количеством В-лимфоцитов. Обнаружено присутствие хелперов/индукторов (CD4) и супрессоров/цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8) с преобладанием последних. Значительная часть клеток относится к клеткам памяти и макрофагам. Кроме того, в тканях орбиты обнаружены лейкоциты CD11a, CD11b, Cd11c, причем уровни их при нелеченной ЭОП в активной фазе достоверно выше, чем у здоровых [6].

КЛАССИФИКАЦИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Единой классификации ЭОП нет. Из предложенных в настоящее время наиболее известны следующие. В зарубежной литературе используется классификация NOSPECS, впервые предложенная в 1969 году и усовершенствованная в 1977 году Вернером [9,18,21,21].

Таблица 1. Классификация NOSPECS эндокринной офтальмопатии
Класс Стадия Клинические проявления
0 (N) Отсутствие патологических изменений со стороны глаз
1 (O) Ретракция верхнего века
а Незначительно выражены
b умеренно выражены
с резко выражены
2 (S) Изменение мягких тканей орбиты (отек, инъекция конъюнктивы)
а Незначительно выражены
b умеренно выражены
с резко выражены
3 (P) Экзофтальм (выпячивание глазных яблок)
а Незначительно выражен (3-4 мм больше нормы)
b умеренно выражен (5-7 мм больше нормы)
с резко выражен (= 8 мм )
4 (E) Поражение мышц орбиты
а Диплопия без ограничения движений глазных яблок
b Ограничение движения глазных яблок
с Фиксированное глазное яблоко (одно или оба)
5 (С) Поражение роговицы
а Сухость
b Изъязвления
с Помутнение, некроз, перфорация
6 (S) Поражение зрительного нерва
а Незначительно выражено (острота зрения 1,0-0,3)
b умеренно выражено (острота зрения 0,3-0,1)
с резко выражено (менее 0,1)

Однако, предложенная классификация, отражая присутствие отдельных симптомов не позволяет судить о стадии развития процесса. В нашей стране предложена бальная оценка выраженности глазных симптомов (от 0 до 4). Бровкина А.Ф. с соавторами (1985) выделяют 3 формы ЭОП [1]:

  1. Тиреотоксический зкзофтальм: незначительная истинная или ложная протрузия глазных яблок, ретракция верхнего века (симптом Кохера), отставание верхнего века при опускании глаз (симптом Грефе), тремор закрытых век (симптом Розенбаха), блеск глаз (симптом Краузе), недостаточность конвергенции (симптом Мебиуса), некоторое недоведение глазных яблок кнаружи.
  2. Отечный экзофтальм (25-30 мм): отек периорбитальных тканей выраженный (чаще двусторонний), резко обозначены симптомы Грефе и Мебиуса, ограничение подвижности глазных яблок, диплопия. По мере прогрессирования процесса наступает полная офтальмоплегия, несмыкание глазных щелей, появляются хемоз конъюнктивы, изъязвления роговицы, на глазном дне застойные диски зрительных нервов, нарастают боли в орбите, с последующей атрофией, венозный стаз. С учетом морфологических изменений в орбитальной клетчатке выделяют 3 стадии отечного экзофтальма: 1) клеточная инфильтрация, 2) переход в фиброз, 3) фиброз.
  3. Эндокринная миопатия начинается со слабости чаще нижней и наружной прямых глазодвигательных мышц, что приводит к диплопии и ограничению отведения глаз кверху и кнаружи, развивается косоглазие, отклонение глазного яблока книзу. Глазодвигательные мышцы утолщаются и уплотняются, прогрессирует их коллагеновая дегенерация.

ДИАГНОСТИКА

Больные эндокринной офтальмопатией проходят обследование у офтальмолога (полное офтальмологическое обследование) и эндокринолога. При обследовании у эндокринолога необходимо уточнить состояние щитовидной железы. Исследуют тиреоидные гормоны: свободный Т4, Т3 (при подозрении на тиреотоксикоз у пожилых), проводят ультразвуковое исследование щитовидной железы для определения ее структуры. При наличии узловых образований более 1 см в диаметре показана пункционная биопсия щитовидной железы. В неясных случаях для уточнения диагноза исследуют антитела к ткани щитовидной железы (антитела к тироглобулину и тиропероксидазе) [5].

Важная роль в диагностике ЭОП принадлежит специальным методам исследования: эхографии (УЗИ), компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) орбит. С помощью этих методов определяют протяженность ретробульбарного пространства, толщину глазодвигательных мышц и их плотность. Чаще всего обнаруживают патологические изменения в нижней и медиальной прямых мышцах, в том числе и при отсутствии клинически выраженной офтальмопатии. Кроме того, эти методы позволяют исключить другие причины экзофтальма, компрессию зрительного нерва. При выраженных формах ЭОП прямые глазодвигательные мышцы утолщаются до 7-7,5 мм (в норме 4-4.5 мм), при отечном экзофтальме имеет место снижение полотности мышц, для стадии фиброза характерно ее увеличение [4,11, 14,18,35].

Для уточнения стадии ЭОП используют сцинтиграфию с аналогом соматостатина 111-индиум-пентетреотидом (октреоскан) или радиоактивным октреотидом. Внутривенно вводят 110 Mbq индиум-октреотида, сканирование проводят через 4 и 24 часа после введения. У пациентов с активной фазой ЭОП и у нелеченных больных отмечается более высокий захват изотопа по сравнению с контрольной группой [20].

Определенную роль в диагностике отводят лабораторным методам исследования. Известно, что при ЭОП в ретробульбарных тканях происходит накопление гликозаминогликанов, которые постоянно метаболизируются и выводятся через почки. В активной фазе офтальмопатии содержание гликозаминогликанов в моче (ГАГ) увеличено и при снижении активности процесса уменьшается. Однако при наличии синдрома повышенной деструкции соединительной ткани можно получить ложные положительные результаты [20].

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение ЭОП проводится совместно офтальмологом и эндокринологом с учетом степени тяжести заболевания и нарушения функции щитовидной железы. Непременным условием успешного лечения является достижение эутиреоидного состояния. При гипотиреозе необходима заместительная терапия левотироксином (например, препаратом "Эутирокс") под контролем тиреотропного гормона. При тиреотоксикозе показано лечение тиреостатиками ("Тирозол", тиамазол ("Тирозол"), метизол, пропицил), которое проводится длительно (12-18 месяцев) под контролем общего анализа крови (лейкоциты, тромбоциты) и тиреоидных гормонов. Возможно сочетание тиреостатиков с левотироксином по принципу "блокирую и замещаю"[5]. При неэффективности консервативной терапии ДТЗ показано оперативное лечение, более предпочтительна тотальная тиреоидэктомия, так как у больных после неполного удаления щитовидной железы отмечается стойкое повышение антител к рецептору ТТГ, что может приводить к прогессированию ЭОП[18].

Необходимо помнить, что не только тиреотоксикоз, но и гипотиреоз любого генеза оказывает неблагоприятное влияние на течение ЭОП, причем ухудшение состояния глаз наблюдается при резком переходе от одного состояния к другому. Поэтому после оперативного лечения ДТЗ необходимо тщательно следить за уровнем тиреоидных гормонов крови и проводить профилактику и адекватное лечение гипотиреоза. Нередко клиническая картина ЭОП развивается у лиц без клинических признаков нарушения функции щитовидной железы. У этих больных при обследовании можно выявить субклинический тиретоксикоз (нормальные уровни тиреоидных гормонов и сниженный ТТГ), субклинический гипотиреоз (нормальные тиреоидные гормоны и повышенный ТТГ) или отсутствие патологических изменений. В последнем случае показано проведение пробы с тиролиберином (200-500 мкг в/в струйно) с определением уровня ТТГ исходно и через 30 минут после введения. В дальнейшем больной наблюдается у эндокринолога, проводится динамический контроль тиреоидного статуса. Лечение начинают при манифестации гипотиреоза или тиреотоксикоза.

Консервативное лечение ЭОП возможно только в активной фазе. В качестве симптоматической терапии в стадии компенсации или субкомпенсации предлагается использовать защиту роговицы при помощи геля или витаминных капель, ношение темных очков; применение препаратов, улучшающих метаболические процессы в тканях (рибоксин, тауфон), нервно-мышечную передачу (прозерин) [1].

Патогенетическим методом лечения ЭОП является прием глюкокортикоидов (ГК), которые оказывают иммуносупрессивное, противовоспалительное, противоотечное действие. При назначении ГК перорально суточная доза преднизолона составляет 40-80 мг с постепенным снижением через 2-4 недели и полной отменой через 3-4 месяца. Существуют иные варианты лечения, когда назначают большие дозы преднизолона (100 мг) с постепенной отменой [6]. В настоящее время предпочтение отдается первой схеме лечения.

Ретробульбарное введение длительно действующих аналогов ГК. Назначают дипроспан или целестон 0,5-1,0 мл ретробульбарно в каждую орбиту 1 раз в 7-10 дней N 3-4 [1].

Пульс-терапия ГК используется при декомпенсации ЭОП с угрозой потери зрения. Вводится 1000 мг метилпреднизолона внутривенно капельно еженедельно по 3 дня до регресса симптомов ЭОП, в дальнейшем больного переводят на пероральный прием ГК в дозе 40-50 мг с последующим постепенным снижением дозы [2].

Противопоказаниями к применению глюкокортикоидов являются язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, панкреатит, артериальная гипертензия, тромбофлебиты, нарушение свертываемости крови, онкологические и психические заболевания.

Особые трудности представляют стероидорезистентные формы ЭОП, когда либо при отмене, либо при снижении дозы ГК до 10-15 мг в сутки, что требует увеличения дозы и пролонгирования курса лечения на неопределенное время. При стероидорезистентных формах ЭОП проводится плазмаферез или гемосорбция. Плазмаферез - избирательное удаление плазмы из организма с последующим замещением ее свежезамороженной донорской плазмой. При этом выводится ряд факторов, участвующих в регуляции функции лейкоцитов, тем самым подавляется воспалительная реакция [1]. Гемосорбция обладает широким спектром действия: иммунорегулирующим, детоксикационным, повышающим чувствительность клеток к ГК. Как правило, гемосорбцию сочетают со стероидной терапией. Курс лечения состоит из 2-3 сеансов с интервалом 1 неделя [2].

Лечение большими дозами иммуноглобулинов многие авторы в настоящее время не считают эффективным [7,18]. В других работах введение иммуноглобулина в дозе 1 г/кг веса показало хороший эффект [10,27], однако эти исследования не являлись двойными слепыми плацебо-контролируемыми.

Одним из возможных медиаторов патологического процесса в орбитах, является инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР 1) (см. патогенез), поэтому в качестве лечения предложен длительно действующий аналог соматостатина октреотид. Октреотид (сандостатин), подавляя секрецию гормона роста, снижает активность ИФР 1, а также тормозит действие последнего на периферии. Кроме того, в реторобульбарных тканях присутствуют рецепторы к соматостатину. Препарат назначают по 100 мкг 3 раза в день подкожно на протяжении 3 месяцев. В настоящее время считается перспективным применение длительно действующего аналога - соматулина (1 раз в 10 дней), который успешно прошел клинические испытания в Европе [23].

Рентгенотерапия. При резко выраженном отечном экзофтальме и неэффективности лечения одними глюкокортикоидами используют дистанционное облучение орбит с прямых и боковых полей с защитой переднего отрезка глаза. Рентгенотерапия оказывает антипролиферативное, противовоспалительное влияние, приводя к снижению выработки цитокинов и секреторной активности фибробластов. Отмечена эффективность и безопасность малых доз лучевой терапии (16 или 20 Гр на курс, ежедневно или через день в разовой дозе 75-200 Р). Наилучший терапевтический эффект отмечается при сочетании лучевой терапии с глюкокортикоидами [15]. Эффективность рентгенотерапии необходимо оценивать в течение 2 месяцев после окончания лечения.

Хирургическое лечение ЭОП проводят на стадии фиброза. Существует 3 категории хирургических вмешательств[1]:

  • Операции на веках в связи с поражениями роговицы и / или ретракцией век.
  • К корригирующим операциям на глазодвигательных мышцах прибегают при наличии диплопии и, как следствии ее, косоглазия, псевдоретракции верхнего века, поражениях роговицы, не обусловленных протрузией глазного яблока.
  • Хирургическая декомпрессия орбит проводится для устранения сдавления зрительного нерва.

ОРГАНИЗАЦИИ

В настоящее время в Англии создана общественная оганизация TED (Thyroid Eye Disease). Целью ее создания является поддержка больных эндокринной офтальмотатией, обеспечение их популярной литературой, помощь в решении социальных, медицинских и психологических проблем, организация совместного досуга и общения. В состав организации входят пациенты, медицинские работники различных специальностей, психологи.

ЛИТЕРАТУРА: [показать] .

Источник


 
 

Куда пойти учиться



 

Виртуальные консультации

На нашем форуме вы можете задать вопросы о проблемах своего здоровья, получить поддержку и бесплатную профессиональную рекомендацию специалиста, найти новых знакомых и поговорить на волнующие вас темы. Это позволит вам сделать собственный выбор на основании полученных фактов.

Медицинский форум КОМПАС ЗДОРОВЬЯ

Обратите внимание! Диагностика и лечение виртуально не проводятся! Обсуждаются только возможные пути сохранения вашего здоровья.

Подробнее см. Правила форума  

Последние сообщения



Реальные консультации


Реальный консультативный прием ограничен.

Ранее обращавшиеся пациенты могут найти меня по известным им реквизитам.

Заметки на полях


навязывание услуг компании Билайн, воровство компании Билайн

Нажми на картинку -
узнай подробности!

Новости сайта

Ссылки на внешние страницы

20.05.12

Уважаемые пользователи!

Просьба сообщать о неработающих ссылках на внешние страницы, включая ссылки, не выводящие прямо на нужный материал, запрашивающие оплату, требующие личные данные и т.д. Для оперативности вы можете сделать это через форму отзыва, размещенную на каждой странице.
Ссылки будут заменены на рабочие или удалены.

Тема от 05.09.08 актуальна!

Остался неоцифрованным 3-й том МКБ. Желающие оказать помощь могут заявить об этом на нашем форуме

05.09.08
В настоящее время на сайте готовится полная HTML-версия МКБ-10 - Международной классификации болезней, 10-я редакция.

Желающие принять участие могут заявить об этом на нашем форуме

25.04.08
Уведомления об изменениях на сайте можно получить через раздел форума "Компас здоровья" - Библиотека сайта "Островок здоровья"

Островок здоровья

 
----
Чтобы сообщить об ошибке на данной странице, выделите текст мышью и нажмите Ctrl+Enter.
Выделенный текст будет отправлен редактору сайта.
----
 
Информация, представленная на данном сайте, предназначена исключительно для образовательных и научных целей,
не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения, и не может служить заменой очной консультации врача.
Администрация сайта не несёт ответственности за результаты, полученные в ходе самолечения с использованием справочного материала сайта
Перепечатка материалов сайта разрешается при условии размещения активной ссылки на оригинальный материал.
© 2008 blizzard. Все права защищены и охраняются законом.