Соединительная ткань в общей сложности составляет примерно 50% от массы тела. Рыхлая соединительная ткань подкожной клетчатки, компактная кость и зубы, сухожилия и межмышечные фасциальные прослойки, кожа и внутриорганная строма паренхиматозных органов, нейроглия и брюшина - все это соединительная ткань.

Все разновидности соединительной ткани, несмотря на их морфологические различия, построены по общим, единым принципам, которые в основном заключаются в следующем (рис. 147):

1. соединительная ткань, как всякая другая ткань, содержит клетки, однако по сравнению с другими тканями их мало. В результате межклеточное вещество занимает больше места, чем клеточные элементы;
2. для соединительной ткани характерно наличие своеобразных волокнистых (фибриллярных) структур - коллагеновых, эластических и ретикулиновых волокон, расположенных в окружении межуточной субстанции;
3. соединительная ткань богата межклеточным веществом, который имеет очень сложный химический состав.

МЕЖКЛЕТОЧНЫЙ ОРГАНИЧЕСКИЙ МАТРИКС
СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Коллаген

Характерным компонентом структуры соединительной ткани являются коллагеновые волокна. Они построены в основном из своеобразного белка - коллагена . Коллаген составляет 25-33% от общего количества белка организма взрослого человека или 6% от массы тела.

Видимые в оптическом микроскопе коллагеновые волокна состоят из различимых в электронном микроскопе фибрилл. Последние в свою очередь состоят из вытянутых в длину, соединенных между собой конец в конец белковых молекул, названных тропоколлагеном. Тропоколлаген содержит три полипептидные цепи, которые сливаются в спиралевидный триплет. Необходимо четко разграничить понятия "коллагеновые волокна" и "коллаген". Первое понятие является по-существу морфологическим и не может быть сведено к биохимическим представлениям о коллагене как белке. Коллагеновое волокно представляет собой гетерогенное образование и содержит, кроме белка коллагена, и другие химические компоненты. Молекула тропоколлагена - это белок коллаген. Одной из отличительных черт данного белка является то, что 1/3 всех его аминокислотных остатков составляет глицин, а 1/4-пролин, гидроксипролин и около 1 % - гидроксилизин. Некоторые молекулярные формы коллагена в своем составе имеют также 3-гидрокси-L-пролин, хотя и в весьма ограниченном количестве.

Каждая полипептидная цепь тропоколлагена содержит около 1000 аминокислотных остатков и имеет отн. мол. м. 120 000.

Дальнейшее изучение аминокислотного состава и последовательности чередования аминокислот в полипептидных цепях тропоколлагена показало, что существуют два типа цепей: цепи α1 и цепи α2. Кроме того, имеются четыре разновидности цепи αl: α1(I), αl(II), αl(III) и αl(IV). В табл. 61 представлены данные о структуре тропоколлагенов коллагеновых волокон различных тканей.

Как и все белки, коллаген синтезируется клетками из свободных аминокислот. Однако аминокислотные остатки, специфичные для молекулы коллагена, - гидроксипролил и гидроксилизид не образуются из соответствующих свободных аминокислот. Образование этих аминокислотных остатков происходит после включения пролина и лизина в полипептидную цепь с участием ферментов пролингидроксилазы или лизингидроксилазы и кофактора - аскорбиновой кислоты.

Эластин

Эластин основной белковый компонент, из которого состоят эластические волокна. Он отличается от коллагена по химическому составу и молекулярной структуре.

Общим для эластина и коллагена является большое содержание глицина и пролина, наличие гидроксипролина, хотя последнего в эластине примерно в 10 раз меньше, чем в коллагене. Как и в коллагене, в эластине нет цистеина, мало метионина и отсутствует триптофан.

В отличие от коллагена в эластине значительно больше валина и аланина и меньше глутаминовой кислоты и аргинина. В целом характерной особенностью первичной структуры эластина является слишком малое содержание полярных аминокислотных остатков. При ферментативном гидролизе эластина в гидролизате обнаруживаются десмозин и изодесмозин. Эти соединения содержатся только в эластине. Структура их довольно необычна: четыре остатка лизина, соединяясь своими R-группами, образуют замещенное пиридиновое кольцо.

Есть основание считать, что при образовании десмозина сначала три остатка лизина окисляются до соответствующих ε-альдегидов, а затем происходит их соединение с четвертым остатком лизина.

Считают, что именно благодаря своей структуре десмозин и изодесмозин могут одновременно входить в состав четырех пептидных цепей. По-видимому, этим можно объяснить то, что эластин в отличие от других фибриллярных белков способен растягиваться в двух направлениях.

В гидролизатах эластина найдена еще одна необычная "аминокислота", пик которой на хроматограммах располагается между орнитином и лизином. Оказалось, что это - лизиннорлейцин, который обеспечивает наряду с десмозином и изодесмозином поперечные связи в молекуле эластина:

Эластин вместе с коллагеном, протеогликанами и рядом глико- и мукопротеинов является продуктом биосинтетической деятельности фибробластов. Непосредственным продуктом клеточного биосинтеза считается не эластин, а его предшественник - тропоэластин (в коллагене - проколлаген). Тропоэластин не содержит поперечных связей, он растворим. В последующем тропоэластин превращается в зрелый эластин, нерастворимый, содержащий большое количество поперечных связей. Десмозин, изодесмозин и лизиннорлейции, по-видимому, не исчерпывают список соединений, образующих поперечные связи в молекуле эластина.

Протеогликаны

Протеогликаны - высокомолекулярные углеводно-белковые соединения. Они образуют основную субстанцию межклеточного матрикса соединительной ткани. На долю протеогликанов приходится до 30% сухой массы соединительной ткани.

Полисахаридная группа протеогликанов в начале получила название мукополисахаридов. Поскольку эти вещества преимущественно обнаруживались в слизистых субстратах, к названию "полисахариды" был добавлен префикс "муко". В дальнейшем эти соединения стали называть гликозаминогликанами. Это название и принято в настоящее время.

Гликозаминогликаны (мукополисахариды)

Гликозаминогликаны соединительной ткани - это линейные неразветвленные полимеры, построенные из повторяющихся дисахаридных единиц. В организме гликозаминогликаны не встречаются в свободном состоянии, т. е. в виде "чистых" углеводов. Они всегда связаны с большим или меньшим количеством белка. В их состав обязательно входят остатки мономера либо глюкозамина, либо галактозамина. Второй главный мономер дисахаридных единиц также представлен двумя разновидностями: D-глюкуроновой или L-идуроновой кислотой. В настоящее время четко расшифрована структура шести основных классов гликозаминогликанов (табл. 62.).

Гиалуроновая кислота впервые была обнаружена в стекловидном теле глаза. Из всех гликозоамииогликанов гиалуроновая кислота имеет наибольшую молекулярную массу (10⁵-10⁷). Доля связанного с гиалуроновой кислотой белка в молекуле (частице) протеогликана составляет не более 1-2% от его общей массы. Считают, что основная функция гиалуроновой кислоты в соединительной ткани - связывание воды. В результате такого связывания межклеточное вещество приобретает характер желеобразного матрикса, способного "поддерживать" клетки. Важна также роль гиалуроновой кислоты в регуляции проницаемости тканей. Ниже приведена структура повторяющейся дисахаридной единицы в молекуле гиалуроновой кислоты:

Таблица 62. Структура различных классов гликозаминогликанов
Класс гликозаминогликанов	Компоненты, входящие в состав дисахаридных единиц	Структура гликозаминогликанов
Гиалуроновая кислота	D-глюкуроновая кислота N-ацетил-D-глюкозамин	D-глюкуроновая кислота (β1 -->3) N-ацетилглюкозамин (βl -->4) D-глюкуроновая кислота (β1 -->3) N-aцeтилглюкoзaмин (β1 -->4) .........
Хондроитин-4-сульфат (хондроитин-сульфат А)	D-глюкуроновая кислота N-ацетил-D-галактозамин-4-сульфат	D-глюкуроновая кислота (β1 --> 3) N-ацетилгалактозамин-4-сульфат (β1 --> 4) D-глюкуроновая кислота (β1 --> 3) N-ацетилгалактозамин-4-сульфат (β1 --> 4)......
Хондроитин-6-сульфат (хондроитин-сульфат С)	D-глюкуроновая кислота N-ацетил-D-галактозамин-6-сульфат	D-глюкуроновая кислота (β1 --> 3) N-ацетилгалактозамин-6-сульфат (β1 --> 4) D-глюкуроновая кислота (β1 --> 3) N-ацетилгалактозамин-6-сульфат (β1 --> 4)......
Дермеатан-сульфат1 (хондроитин-сульфат В)	L-идуроновая кислота N-ацетил-D-галактозамин-4-сульфат	L-идуроновая кислота (β1 -->3) N-ацетилгалактозамин-4-сульфат (α1 --> 4)
Кератан-сульфат	D-галактоза N-ацетил-D-глюкозамин-6-сульфат	D-галактоза (β1 --> 4) N-aцeтилглюкозамин-6-сульфат (β1 -->3) D-галактоза (β1 --> 4) N-aцeтилглюкозамин-6-сульфат (β1 -->3).......
Гепарин-сульфат2 и гепарин	D-глюкуронат-2-сульфат N-ацетил-D-глюкозамин-6-сульфат	D-глюкуронат-2-сульфат (α1 --> 4)N-ацетилглюкозамин-6-сульфат (α1 -->4) D-глюкуронат-2-сульфат (β1 --> 4) N-ацетилглюкозамин-6-сульфат (α1 --> 4)....................
1В состав дисахаридной единицы может входить D-глюкуроновая кислота. 2Может содержать N-сульфопроизводное глюкозамина вместо N-ацетилглюкозамина и различное количество идуроновой и глюкуроновой кислот.

Хондроитин-4-сульфат и хондроитин-6-сульфат построены по одному плану. Отличие между ними заключается в локализации сульфатной группы.

Несмотря на минимальные различия в химической структуре, физико-химические свойства хондроитин-4-сульфата и хондроитин-6-сульфата существенно отличные, а также различаются по своему преимущественному распределению среди разных видов соединительной ткани (табл. 63).

Дерматан-сульфат особенно характерен для дермы (кожи). Дерматан-сульфат резистентен к действию гиалуронидаз (тестикулярной и бактериальной). В этом одно из его отличий от хондроитин-сульфатов. Кроме того, в состав дисахаридной единицы дерматан-сульфата входит L-идуроновая, а не D-глюкуроновая кислота (в малом количестве D-глюкуроновую кислоту можно обнаружить в повторяющихся единицах дерматан-сульфата).

О биологической роли дерматан-сульфата почти ничего не известно. Роль этого гликозаминогликана не может быть сведена только к стабилизации коллагеновых пучков, так как дерматан-сульфат обнаруживается и в тканях эктодермального происхождения, не содержащих коллагена, например, в слизистой оболочке желудка.

Кератан-сульфат впервые был выделен из роговой оболочки глаза быка, отсюда и название этого гликозаминогликана. В противоположность всем остальным гликозаминогликанам кератан-сульфат не содержит ни D-глюкуроновой, ни L-идуроновой кислоты.

Установлено, что кератан-сульфат, выделенный из роговицы глаза (кератан-сульфат I), и кератан-сульфат, полученный из хрящевой ткани (кератан-сульфат II), отличаются по степени сульфатированности и строению связи между кератан-сульфатом и пептидной частью протеогликана.

Гепарин и гепарин-сульфат. Гепарин известен прежде всего как антикоагулянт. Однако его следует относить к гликозаминогликанам, так как он синтезируется тучными клетками, которые являются разновидностью клеточных элементов соединительной ткани. Он может входить в состав протеогликанов, с гликозаминогликанами его объединяет и химическая структура (см рис). Ряд исследователей считают, что точная структурная формула гепарина еше неизвестна.

Гепарин-сульфат в отличие от гепарина в дисахаридных единицах чаще содержит N-ацетильные группы, чем N-сульфатные. Кроме того, степень О-сульфатирования гепарин-сульфата ниже, чем гепарина.

Биосинтез гликозаминогликанов. Показано, что синтез глюкозамина и глюкуроновой кислоты, входящих в состав гиалуроновой кислоты, происходит из D-глюкозы. Непосредственным же предшественником гиалуроновой кислоты служат нуклеотидные (уридиндифосфонуклеотидные) производные N-ацетилглюкозамина и глюкуроновой кислоты. Клетки соединительной ткани могут также использовать для биосинтеза гликозаминогликанов готовый глюкозамин.

Предшественником углеводных остатков сульфатированных гликозаминогликанов, как и у гиалуроновой кислоты, является молекула D-глюкозы. Далее происходит эпимеризация глюкозамина в галактозамин, а глюкуроновой кислоты при синтезе дерматан-сульфата в идуроновую кислоту. Нуклеотидные производные этих соединений утилизируются при биосинтезе сульфатированных гликозаминогликанов, при этом сульфат включается в биосинтез гликозаминогликанов в виде 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфата (ФДФС).

В процессе биосинтеза гликозаминогликанов принимает участие большое количество различных ферментов, в том числе трансфераз.

Образование и катаболизм протеогликанов

В соединительной ткани все гликозаминогликаны находятся в соединении с белками. Термин "протеогликан" используют для обозначения веществ, в которых полипептидная и полисахаридная части молекулы соединены прочной ковалентной связью. Примером протеогликана может служить гиалуропротеин, выделенный из синовиальной жидкости и содержащий всего 2,2-2,3% белка. У разных протеогликанов белковые компоненты различны; они не имеют ничего общего с фибриллярными белками соединительной ткани - коллагеном и эластином.

В настоящее время есть основания считать, что в большинстве случаев остаток серина служит той точкой полипептидной цепи молекулы протеогликанов, к которой присоединяется гликозаминогликан.

В соединительной ткани протеогликаны образуют ряд "монтажей" последовательно возрастающей сложности, своего рода "иерархию" макромолекулярных агрегатов (рис. 148). Функции протеогликанов в соединительной ткани во многом определяются свойствами входящих в их состав гликозаминогликанов. Так, ионообменная активность гликозаминогликанов как полианионов обусловливает активную роль протеогликанов в распределении ряда катионов в соединительной ткани. Например, накопление кальция в очагах оссификации связано с одновременным накоплением хондроитин-сульфатов, активно фиксирующих катионы кальция. Такие функции протеогликанов, как функция связывания экстрацеллюлярной воды и регуляции процессов диффузии, также в значительной мере зависят от свойств входящих в их состав гликозаминогликанов.

При помощи радиоактивных изотопов была установлена высокая скорость обмена протеогликанов. Процессы деполимеризации гликопротеидных полимеров пока изучены слабо. Из ферментов, способных гидролизовать гликозаминогликаны, наиболее изучена β-гиалуронидаза. Последняя относится к лизосомальным ферментам. β-Гиалуронидаза млекопитающих гидролизует β-1,4-гликозидную связь между дисахаридными единицами гиалуроновой кислоты. В результате образуется дисахарид - глюкуроновая кислота (β1 --> 3) N-ацетилглюкозамин, который дальше гидролизуется под влиянием лизосомальной β-гликозидазы. Хондроитин-сульфаты также способны расщепляться под влиянием β-гиалуронидазы.

К факторам, оказывающим регулирующее действие на метаболизм соединительной ткани, следует прежде всего отнести ферменты, гормоны и витамины.

Многие гормональные влияния имеют преимущественное значение для отдельных разновидностей соединительной ткани. В данном разделе рассматриваются те влияния гормонов на соединительную ткань, которые носят общий характер. Так, под влиянием ряда глюкокортикоидных гормонов (кортизона и его аналогов) угнетается биосинтез коллагена фибробластами; тормозится и другая важнейшая метаболическая функция фибробластов - биосинтез гликозаминогликанов.

По-видимому, действие глюкокортикоидов на соединительную ткань нельзя сводить только к угнетению биосинтетической активности фибробластов. Есть основания предполагать, что под влиянием глюкокортикоидов происходит активация ферментного катаболизма коллагена.

Минералокортикоидные гормоны (альдостерон, дезоксикортикостерон) надпочечников, напротив, стимулируют пролиферацию фибробластов с одновременным усилением биосинтеза "основного вещества" соединительной ткани. Известно, также, что тироксин вызывает усиленную деполимеризацию гиалуроновой кислоты, а соматотропный гормон передней доли гипофиза стимулирует включение пролина в полипептидную цепь тропоколлагена.

БИОХИМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
ПРИ СТАРЕНИИ И НЕКОТОРЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ

Общим изменением с возрастом, которое свойственно всем видам соединительной ткани, является уменьшение воды и соотношения основное вещество/волокна. Уменьшение этого коэффициента происходит как за счет нарастания содержания коллагена, так и в результате снижения концентрации гликозаминогликанов. В первую очередь значительно уменьшается содержание гиалуроновой кислоты. Однако не только уменьшается общее количество кислых гликозаминогликанов, но изменяются и количественные соотношения между отдельными гликанами. Одновременно происходит также изменение физико-химических свойств коллагена (снижение содержания растворимых фракций коллагена, увеличение числа и прочности интра- и интермолекулярных поперечных связей, снижение эластичности и способности к набуханию, развитие резистентности к коллагеназе и т. д.), повышается структурная стабильность коллагеновых волокон, или, как еще иначе называют, прогрессирование процесса "созревания" фибриллярных структур соединительной ткани. Следует помнить, что старение коллагена in vivo не равнозначно износу. Оно является своеобразным итогом протекающих в организме метаболических процессов, влияющих на молекулярную структуру коллагена.

Среди многих поражений соединительной ткани особое место занимают коллагенозы. Для них характерно повреждение всех структурных составных частей соединительной ткани - волокон, клеток и межклеточного основного вещества. К коллагенозам обычно относят ревматизм, ревматоидный артрит, системную красную волочанку, системную склеродермию, дерматомиозит и узелковый периартериит. Однако каждое из этих заболеваний имеет своеобразное течение и сугубо индивидуальные проявления. Среди многочисленных теорий механизма развития коллагенозов наибольшее признание получила теория инфекционно-аллергического происхождения.