Генеалогический анализ при мультифакториальных болезнях
Учитывая разнообразные механизмы, влияющие на развитие и течение болезни, не удается проследить четких закономерностей передачи заболевания из поколения в поколение. Анализ родословных при мультифакториальных болезнях основан не на законах Менделя, как при моногенных признаках, а на эмпирически полученных данных. В результате многолетних наблюдений были выявлены следующие особенности, характерные для этой формы патологии.
- Вероятность проявления болезни зависит от степени родства с пораженным членом семьи, так как это определяет число общих генов (см. табл. 1).
- Число больных родственников определяет прогноз для пробанда (рис. 14). Например, при сахарном диабете риск для сибсов пробанда в зависимости
от числа больных родственников будет следующим:
- если родители здоровы, вероятность равна 5-10%;
- если болен один из родителей, риск равен 10-20%;
- если больны оба родителя, риск возрастает до 40%. Риск для детей пробанда в зависимости от пораженности его родителей составит или 10%, или 20% (рис. 15).
- Генетический прогноз зависит от степени тяжести болезни пораженного родственника, поскольку степень тяжести при мультифакториальных болезнях определяется суммарным действием нескольких генов. Так, человек, получивший 4 гена, от которых зависит артериальная гипертензия, будет иметь более тяжелую форму заболевания и, конечно, большую вероятность передачи патологического гена потомству.
- Степень наследственной отягощенности для пробанда увеличивается, если его больной родитель относится к редко поражаемому полу. Например, в случае язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в каждой семье, отягощенной этим заболеванием, вероятность передачи генов потомству одинакова. Однако, вероятность заболеть всегда больше для лиц мужского пола и в том случае, если поражены женщины-родственницы пробанда. В родословной, представленной на рис. 16, риск для детей пробанда заболеть язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки возрастает в результате двух факторов: а) оба они мужского пола (язвенная болезнь относится к заболеваниям с преимущественным поражением лишь лиц мужского пола) и б) язвенной болезнью болеет мать пробанда, т. е. в данном случае больной родитель относится к реже поражаемому полу.
Таким образом, отметим, что разнообразие типов наследственной передачи признаков в полной мере демонстрирует сложность установления типа наследования. Практический врач, не имеющий навыков в составлении и анализе родословной, не должен брать на себя смелость окончательного заключения. Ему следует направить больного и его родственников на медико-генетическое консультирование. Вместе с тем следует подчеркнуть, что для врача общей практики наиболее элементарным использованием клинико-генеалогического метода (но от этого не менее эффективным) может стать полноценный сбор данных, казалось бы, хорошо известного семейного анамнеза. Между тем и сегодня многие врачи недооценивают значение семейного анамнеза, не имеют ясного представления, о чем нужно расспрашивать обследуемого, как оценить полученную информацию и для чего она нужна. Поэтому, если врач и собирает данные семейного анамнеза, то он часто ограничивается отдельными случайными вопросами, отмечая, например, что среди родственников были случаи заболевания пневмонией, туберкулезом, диабетом, оставляя полученные сведения без дальнейшего анализа и оценки.
Все это приобретает особое значение в настоящее время, когда перед советским здравоохранением поставлена задача обеспечить всеобщую диспансеризацию населения. При диспансеризации особенно большой интерес представляют болезни, пенетрирующие в зрелом и пожилом возрасте. В этих случаях анализ семейного анамнеза может подсказать врачу необходимость детального клинического или биохимического исследования с целью обнаружения ранних симптомов (доклинической стадии) наследственной патологии не только у конкретного индивида, но и у его родственников. Вот почему анамнез должен содержать информацию, позволяющую оценить риск заболевания для здоровых членов наследственно-отягощенной семьи. Этот риск может быть обусловлен разной степенью предрасположенности, поздней пенетрируемости или малой экспрессивностью генотипа.
Остановимся на том минимуме вопросов, которые должен задать врач обследуемому (больному или при диспансеризации).
При диспансеризации большинство обследуемых - люди, не предъявляющие каких-либо жалоб. Поэтому врач должен прежде всего, соблюдая принципы деонтологии, объяснить обследуемому, что цель вопросов заключается в выяснении предрасположенности членов его семьи к болезням тех или иных систем и органов для того, чтобы предупредить возможность их развития. Приведем примерный перечень вопросов.
Во-первых, врач должен спросить индивида, какими хроническими болезнями страдали его родственники (родители, братья, сестры, дяди, тети, племянники и др.). Если человек не может точно назвать заболевания, возможно, он знает профиль клиник (или отделений больницы), в которых лечились его родственники, или основную симптоматику болезней. Обычный ответ заключается в перечислении болезней пожилого и старческого возраста и даже в этом случае содержит некоторую полезную информацию. Однако, сбор анамнестических данных не должен ограничиваться сведениями о болезнях пожилого возраста. Не меньшее, а иногда и большее значение имеют данные о болезнях родственников в зрелом, молодом и детском возрасте, включая и врожденные физические, а также умственные аномалии. Существенными могут быть также сведения о причинах смерти родственников (инфаркт, инсульт, злокачественная опухоль, травма, туберкулез, диабет и др.) и их возрасте в момент смерти (молодой, пожилой, старый). Женщины бывают, как правило, осведомлены и о спонтанных абортах, и мертворождениях у их родственниц, о тех или иных пороках развития у их детей, что тоже немаловажно. Далее следует уточнить, были ли случаи выявленных в семье заболеваний единичными (спорадическими) или они повторялись у других родственников. При этом надо указать степень родства с обследуемым (отец, мать, сестра, дядя, племянник и т. д.).
Повторность заболевания в семье может быть обусловлена и неблагоприятными внешними факторами, роль которых нужно подтвердить или исключить. Так, при работе родственников на одном производстве причиной их болезни могут быть профессиональные вредности. Лекарственные воздействия на плод, так же как ряд инфекционных агентов (особенно на ранних стадиях развития), могут вызвать пороки развития, копирующие наследственную патологию, - фенокопии. Обязательно следует получить ответы и на некоторые специфические "генетические" вопросы: о кровном родстве родителей пробанда или их происхождении из одной местности, примерном соотношении полов среди больных родственников и т. д. Это позволит с определенной вероятностью предположить тип наследования данной патологии в обследуемой семье.
Перейдем к особенностям сбора данных семейного анамнеза у больных, анализ которого в дальнейшем также должен способствовать характеристике общего генетического фона в семье, выявлению других болезней и предрасположенности к ним среди родственников. К этим особенностям прежде всего относится возможность общения с самими родственниками больного, что позволяет значительно уточнить полученную от него информацию. Это особенно важно в тех случаях, когда, руководствуясь теми или иными соображениями, больные стараются скрыть от врача известные им сведения. Вторая особенность состоит в возможности проведения обследования тех из родственников, для которых установлен высокий риск развития того или иного заболевания. Например, при выявлении нарушения толерантности к глюкозе у родственников больного сахарным диабетом целесообразно провести соответствующие профилактические мероприятия, не дожидаясь клинической манифестации заболевания.
Дать количественную оценку риска может только врач-генетик, использующий с этой целью арсенал генетических методик, включая составление родословных и определение типа наследования. Но качественно оценить риск как значительный, умеренный или малый для родственников больного или диспансеризуемого лица должен уметь каждый врач.
Объективным показателем риска иметь патологический ген может служить степень родства с больным или больными в семье. К I степени родства относятся родители, братья и сестры обследуемого. При наследственных болезнях, связанных с дефектом одного гена (моногенных), в этом случае вероятность иметь патологический ген составляет 1/2 (50%). Ко II степени родства относятся дед (бабка) обследуемого, его дяди и тетки. В этом случае вероятность иметь патологический ген составляет 1/4 (25%). При III степени родства (двоюродные братья и сестры) вероятность составляет 1/8 (13 %). Риск следует считать значительным при болезни родственников I и II степени родства. При наличии случаев болезни среди родственников III степени родства риск может рассматриваться как умеренный. Единичные, спорадические случаи болезни среди родственников IV и более дальних степеней родства указывают на малую степень риска.
При мультифакториальных болезнях теоретический расчет риска невозможен, поскольку и сама патология, и возможность ее проявления обусловлены сложным взаимодействием многих генов и факторов внешней среды. Однако, и здесь большое значение имеют степень родства с больными и повторные случаи патологии в семье. Например, при шизофрении, если болен один из родителей, вероятность болезни обследуемого составляет 8-12%, а если больны оба родителя - 40 %.
Какие практические выводы может и должен сделать врач, собрав и оценив данные семейного анамнеза.
Если риск предрасположенности к семейной патологии оценивается как малый, врач может признать анамнез благополучным. Но если риск
оценивается как умеренный и тем более как значительный, это свидетельствует о необходимости проведения диагностических и профилактических мер.
При выявлении эти индивиды, даже если они вполне здоровы, должны быть отнесены к группе повышенного риска, взяты на учет и находиться в
дальнейшем под регулярным врачебным наблюдением. Особое внимание следует обратить на профилактику, которая должна проводиться у лиц, еще не
имеющих клинических проявлений болезни, но "угрожаемых" по данному заболеванию, например, при обнаружении основных "факторов риска"
ишемической болезни сердца у родственников I степени родства пробанда с данной патологией; у лиц с высоким уровнем мочевой кислоты у членов
семей, в которых есть больной подагрой, и т. д. Выявление "угрожаемых" по различным наследственным болезням лиц проводится при профилактических
осмотрах населения, при популяционных исследованиях в результате тотального и селективного скрининга. Однако, использование
клинико-генеалогического метода позволит решать эту задачу более эффективно. При этом целесообразно в зависимости от вида возможной
наследственной патологии относить людей к определенным группам риска (по моногенным и хромосомным болезням, по заболеваниям с наследственной
предрасположенностью).
ГРУППА РИСКА ПРИ ХРОМОСОМНОЙ ПАТОЛОГИИ
В группу риска по хромосомным болезням ребенок попадает в тех случаях, когда:
- возраст матери больше 36 лет; у нее риск рождения ребенка с синдромом Дауна возрастает почти в 40 раз по сравнению с таковым у 20-летней женщины;
- в семье имеются дети с хромосомными болезнями;
- у матери отмечается отягощенный акушерский и семейный анамнез (выкидыши, мертворождения, дети с множественными пороками развития, с неустановленным диагнозом, особенно если у матери есть микроаномалии или врожденные пороки развития, которые могут быть признаком мозаицизма при хромосомной аберрации);
- у матери (отца) есть хромосомный мозаицизм или хромосомная аберрация, установленная ранее;
- родители контактировали с мутагенными факторами.
ГРУППА РИСКА ПРИ МОНОГЕННЫХ БОЛЕЗНЫХ
Ребенок относится к группе риска генной патологии, если у родителей, сибсов или других родственников диагностировано наследственное заболевание.
К группе риска относятся лица, которые в связи с близким родством с пробандом имеют повышенный риск гетерозиготного носительства мутантного гена. Так, гетерозиготными будут родители и дети гомозигот по рецессивному гену. Например, при фенилкетонурии родители больного и его будущие дети являются гетерозиготными носителями данного гена. При доминантных болезнях с неполной пенетрантностью носителями патологического гена являются все лица, имеющие больных детей и больных родителей одновременно.
При сцепленных с хромосомой X болезнях гетерозиготными "кондукторами" становятся все дочери больного (например, гемофилией) и все матери больных.
В случае определения гетерозиготности клиникогенеалогическим методом другие методы не используются, а носители патологического гена должны
быть поставлены на учет. Если гетерозиготность является вероятностной на основании генеалогического анализа (например, сестры индивидуума с
Х-сцепленной рецессивной болезнью), необходимо воспользоваться клиническими и параклиническими методами (рис. 17). Если возможные гетерозиготные
носители вступают в брак, то следует определить вероятность гетерозиготности будущего супруга и информировать семью о результатах расчета
генетического риска. Возможным гетерозиготным носителям также рекомендуется избегать родственных браков, поскольку в таком случае увеличивается
риск рождения больного ребенка.
ГРУППА РИСКА ПРИ МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЯХ
При мультифакториальных болезнях в группу повышенного риска должны быть отнесены лица с учетом величины наследственной отягощенности, которая зависит от тяжести заболевания, степени родства с больным и числа больных в семье.
Выявление групп риска с помощью генеалогического метода позволит эффективно провести ранние лечебнопрофилактические мероприятия для лиц, генетически предрасположенных к различным заболеваниям. Так, при наличии гипертонической болезни у одного из родителей необходимо контролировать артериальное давление у ребенка, рекомендовать щадящий режим. В этих семьях нужно пропагандировать как можно раньше и постоянно заниматься спортом, соблюдать режим труда и отдыха, ограничивать потребление поваренной соли. Если такие привычки развиваются с детства, то они могут оказать профилактическое действие. Участковый врач должен иметь тесный контакт с семьей больного, и, по-видимому, "семейный" подход к предупреждению болезни нужно начинать именно ему. При первой фиксации повышенного давления лиц с отягощенной наследственностью надо взять на диспансерный учет.
Особое внимание должно уделяться семьям, члены которых предрасположены к таким болезням, как сахарный диабет, эпилепсия, шизофрения, язвенная болезнь, гипертоническая болезнь и др. Так, в случае, если один из родителей болен, то риск рождения ребенка с сахарным диабетом равен 10%. Следовательно, существует реальная опасность развития данного заболевания. Членов таких семей необходимо поставить на диспансерный учет, периодически проводить профилактические осмотры с применением дополнительных методов.
Лечебно-профилактические мероприятия могут быть разделены на две группы:
- профилактика для лиц без клинических проявлений болезни, но с генетическими факторами риска, направленная на предупреждение развития патологии (группа риска на основании семейного фона);
- генетическая профилактика - предупреждение случаев повторных заболеваний в семьях.
Генетическая профилактика осуществляется врачами медико-генетической консультации и направлена на предупреждение рождения больного ребенка. Наиболее эффективным методом генетической профилактики является пренатальная диагностика наследственных болезней. В настоящее время она возможна для всех хромосомных болезней, болезней, сцепленных с хромосомой X, и для некоторых наследственных ферментопатий. Если пренатальная диагностика невозможна, проводится расчет генетического риска.
Медико-генетическая консультация при мультифакто-риальных болезнях направлена часто не на предотвращение рождения больных детей, а на профилактику болезни у лиц, "угрожаемых" по данному заболеванию.
Виртуальные консультации
Обратите внимание! Диагностика и лечение виртуально не проводятся! Обсуждаются только возможные пути сохранения вашего здоровья.
Подробнее см. Правила форума
Реальные консультации
Реальный консультативный прием ограничен.
Ранее обращавшиеся пациенты могут найти меня по известным им реквизитам.
Заметки на полях
Нажми на картинку -
узнай подробности!
Новости сайта
Уважаемые пользователи!
Просьба сообщать о неработающих ссылках на внешние страницы, включая ссылки, не выводящие прямо на нужный материал,
запрашивающие оплату, требующие личные данные и т.д. Для оперативности вы можете сделать это через форму отзыва, размещенную на каждой странице.
Ссылки будут заменены на рабочие или удалены.
Остался неоцифрованным 3-й том МКБ. Желающие оказать помощь могут заявить об этом на нашем форуме
В настоящее время на сайте готовится полная HTML-версия МКБ-10 - Международной классификации болезней, 10-я редакция.
Желающие принять участие могут заявить об этом на нашем форуме
25.04.08
Уведомления об изменениях на сайте можно получить через
раздел форума "Компас здоровья" - Библиотека сайта "Островок здоровья"
