Мы рассматривали генетические закономерности, знание которых поможет практическому врачу в дифференциальной диагностике заболеваний, выборе правильной тактики лечения, профилактике болезни у родственников пациента. Роль генетической конституции организма в ответе на лекарственное воздействие, т. е. в формировании терапевтического ответа, изучает специальный раздел генетики - фармакогенетика.

Реакция организма на фармакологические препараты зависит от возраста, пола, физиологического статуса и других причин. Во второй половине XX в. установлены факты, показавшие зависимость реакции на лекарства от индивидуальных различий генотипа. При приеме стандартных доз лекарств, безвредных для большинства людей, у некоторых больных обнаруживалась атипичная, патологическая реакция. Например, противомалярийное средство примахин вызывало у отдельных людей острую гемолитическую анемию. Используемый для анестезии препарат суксаметоний иногда приводил к длительному, опасному для жизни апноэ. Тщательное обследование больных и членов их семей показало, что атипичная реакция обусловлена генетически и наследуется по моногенному типу.

Одна из задач фармакогенетики заключается в исследовании причин атипичных реакций на лекарственные препараты, в частности, в выявлении нарушения ферментативных механизмов метаболизма, их обусловленности генетическими факторами и распределения этих факторов в популяциях. Необходимо также выяснить, участвуют ли генетические факторы в многообразии реакций организма на лекарственные препараты. Установлено, что уникальность генотипа организма может обусловливать различия между индивидами по характеру и скорости метаболизма лекарственного вещества. Это проявляется не клинической патологией, а своеобразным терапевтическим эффектом и тяжестью побочных явлений.

Напомним, что биосинтез белков, в том числе и ферментов лекарственного метаболизма, - это процесс, строго контролируемый генотипом организма по принципу один ген - один фермент. Мутации генов обусловливают изменение ферментативных свойств белка, при которых в одних случаях изменяются кинетические свойства фермента, а в других даже утрачивается его ферментативная активность. В результате сохранения генных мутаций в человеческих популяциях поддерживается полиморфизм, который распространяется не менее чем на 30 % всех белков и ферментов [Бочков Н. П., 1978]. Это и служит одной из причин разнородности в реакциях индивидов популяции на лекарства. Другими словами, в основе этих различий лежит возможность функционирования огромного количества генетических вариантов ферментов или ферментных систем с соответствующей специфической активностью.

Изучение роли и значения индивидуального генотипа при атипичных реакциях на медикаменты и в вариабельности биотрансформации лекарств может иметь решающее значение для индивидуализации и оптимизации медикаментозного лечения и профилактики осложнений лекарственной терапии. Важность такой профилактики трудно переоценить, поскольку у 18-30 % госпитализированных больных отмечается побочное действие фармакологических средств [Замотаев И. П., 1979].

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ДЕФЕКТЫ ФЕРМЕНТНЫХ СИСТЕМ,
ВЫЯВЛЯЕМЫЕ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ЛЕКАРСТВ

Семейный характер биохимических аномалий, обусловливающих тяжелые атипичные реакции на лекарства, проследить весьма сложно. Однако к настоящему времени описан ряд наследственных дефектов обмена, ведущих к медикаментозным идиосинкразиям. Рассмотрим некоторые из них.

В 1952 г. J. Bourne и соавт. описали случаи продолжительной остановки дыхания под действием широко применяемого в анестезиологии препарата суксаметония (дитилин, сукцинилдихолин). Вместо обычных 2-3 мин апноэ у лиц с парадоксальной реакцией продолжается до 2 ч и более. Биохимический анализ показал, что у них резко снижена активность одного из ферментов сыворотки крови - псевдохолинэстеразы (сывороточная холинэстераза), которая в норме быстро гидролизует суксаметоний с образованием неактивных продуктов. Атипичность псевдохолинэстеразы обусловлена изменениями ее аминокислотного состава и приводит к тому, что при нормальном содержании в сыворотке крови активность фермента приблизительно в 4 раза ниже нормы. Скорость гидролиза суксаметония у лиц с дефектным ферментом резко понижена, что и вызывает парадоксальную реакцию.

Семейные исследования показали [Bart Р., 1971], что у многих родственников лиц с повышенной чувствительностью к суксаметонию также снижена активность псевдохолинэстеразы. Полученные данные согласовывались с предположением об аутосомно-рецессивном моногенном наследовании повышенной чувствительности к суксаметонию. Было постулировано существование доминантного гена E^u₁, детерминирующего синтез фермента с нормальной активностью, и рецессивного гена Е^a₁, определяющего появление атипичной псевдохолинэстеразы. Таким образом, лица с повышенной чувствительностью к суксаметонию гомозиготны по рецессивному гену Е^a₁ и обладают генотипом Е^a₁Е^a₁. Выяснилось также [Simpson N., Kalow W., 1964], что в этой системе существует третий, так называемый молчащий аллель E^s₁, рецессивный по отношению к первым двум. Для лиц с генотипом E^S₁E^S₁ характерна полная или почти полная неактивность псевдохолинэстеразы, что обусловливает крайне высокую чувствительность к суксаметонию. Описаны и другие редкие формы сывороточной холинэстеразы, например форма, устойчивая к действию фторидов, в норме подавляющих активность фермента [Marcn J., 1970].

В большинстве популяций, в частности европейских, частота гетерозигот по гену Е^a₁ атипичной псевдохолинэстеразы не превышает 2-4% [PorterS., 1974]. Следовательно, частота клинически значимых гомозигот в этих популяциях составляет приблизительно 1:2500. Однако в некоторых популяциях частота гетерозиготных носителей гена Е^a₁ существенно выше: в популяциях чехов и словаков - 7 %, евреев Ирана и Ирака - 10 %. Частота гомозигот в них также много выше и составляет около 1:400.

Отметим, что генетически обусловленную атипичную реакцию на суксаметоний необходимо отличать от аллергической реакции на этот препарат, при которой активность псевдохолинэстеразы нормальная. Так, С. Blery и соавт. (1978) наблюдали женщину, у которой при введении суксаметония не было апноэ, но появились цианоз, коллапс, тахикардия, что потребовало проведения соответствующих мероприятий. Авторы указывают, что аллергические реакции на суксаметоний не столь редки; хотя чаще наблюдаются реакции немедленного типа, вплоть до анафилактического шока, реакции замедленного типа - гиперемия, отеки также возможны.

Еще одним примером распространенных фармакогенетических дефектов является недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) в эритроцитах. Этот фермент катализирует окисление восстановленного глутатиона.

Суть патологического процесса при недостаточности Г-6-ФДГ заключается в том, что прием некоторых лекарственных препаратов ведет к массивному разрушению эритроцитов (гемолитический криз) вследствие падения содержания восстановленного глутатиона, который не в состоянии обеспечить достаточную стабилизацию мембран эритроцитов. Перечислим лекарственные препараты, способные вызвать гемолиз у лиц с недостаточностью Г-6-ФДГ.

Первое описание острого гемолиза эритроцитов среди американских негров в результате приема широко применяющегося противомалярийного препарата примахина принадлежит L. Cherman и соавт. (1937). Дальнейшие исследования показали, что у лиц с недостаточностью Г-6-ФДГ его активность не превышала 15 % нормы. Другая форма недостаточности Г-6-ФДГ, так называемая средиземноморская, была описана несколько позднее у коренных жителей Средиземноморского бассейна и Ближнего Востока. При этой форме активность фермента составляет около 4 % нормы и гемолитический криз вызывают не только многочисленные лекарственные препараты, но и употребление в пищу обычного в этих странах продукта - конских бобов. В связи с этим заболевание назвали фавизмом. Как отмечает И. И. Андреев (1965), фавизм может развиваться не только при повторном, но и при первом употреблении в пищу конских бобов. Как правило, болезнь начинается внезапно, возникают озноб, резкая адинамия, число эритроцитов падает до 2•10⁶ - 1•10⁶ в 1 мкл, затем наступает коллапс. Реже начальные проявления связаны с головной болью, сонливостью, рвотой, т. е. с признаками начавшегося гемолиза эритроцитов. Часто болезнь возникает у детей 2-4 лет, но иногда заболевают грудные дети, матери которых ели конские бобы, сами оставаясь здоровыми.

При генетико-биохимическом изучении Г-6-ФДГ в семьях людей, подверженных гемолитическим кризам при приеме упоминавшихся выше лекарственных препаратов, установлено, что локус, контролирующий активность Г-6-ФДГ, находится в хромосоме X, т. е. относится к признакам, сцепленным с полом. Ген, занимающий этот локус, представляет собой систему множественных аллелей, контролирующих варианты фермента: аллель G^B_D контролирует вариант В, определяющий нормальную активность фермента; аллель G^A_D детерминирует образование варианта А с почти нормальной активностью (90 % активности варианта В); аллель G^A_D - определяет вариант А с резко сниженной активностью Г-6-ФДГ у негров. Аналогичную роль у жителей Средиземноморья играет аллель G. mediterranean. Сцепление гена активности Г-6-ФДГ с хромосомой X ведет к тому, что мужчины могут иметь лишь два фенотипа (по отношению к определяемой активности Г-6-ФДГ) - нормальный В (или А) или "резко сниженный" А - (или mediterranean), а женщины могут обладать 6 различными фенотипами, контролируемыми соответствующими генотипами (см. ниже). Интересно отметить, что "патологический" фермент варианта А- по электрофоретической подвижности и некоторым кинетическим свойствам очень близок с Г-6-ФДГ формы А и В, т. е. с "нормальным". Различие между ними заключается прежде всего в стабильности. Оказалось, что в юных эритроцитах активность фермента формы А почти не отличается от таковой формы В. Однако в зрелых эритроцитах картина резко меняется. Это связано с тем, что период полужизни в эритроцитах фермента формы А приблизительно в 5 раз (13 дней) меньше, чем фермента формы В (62 дня). Таким образом, недостаточная активность Г-6-ФДГ формы А- есть результат значительно более быстрой, чем в норме, денатурации фермента в эритроцитах [Харрис Г., 1973].

Различные популяции чрезвычайно полиморфны по генам Г-6-ФДГ. Частота разных типов недостаточности Г-6-ФДГ колеблется в различных странах. Поэтому частота лиц, "отвечающих" гемолизом эритроцитов на действие соответствующих препаратов, варьирует от 0 до 15 %, а в некоторых местностях достигает 30 % [Siliano F. et al., 1972].

В СССР фавизм особенно распространен в Азербайджанской ССР. В 60-е годы в республике усилиями врачей были проведены социальные мероприятия, включая государственный запрет на выращивание конских бобов, что позволило значительно снизить частоту заболевания [Джавадов P. Ш., 1966]. Однако миграция населения может привести к появлению наследственных болезней в местах, далеких от первоначального ареала. Например, случаи фавизма наблюдались даже в Ленинградской области [Медведь Р. И., Луганова И. С., 1969].

Описывая генетические нарушения обмена, влияющие на действие лекарственных препаратов, мы говорили о недостаточности количества или активности соответствующих ферментов. Однако в практике фармакогенетики есть противоположные примеры - нарушения обмена, связанные с избыточной активностью ферментов. Таковы два типа наследственного предрасположения к латентно протекающим печеночным порфириям, проявляющимся при приеме барбитуратов и некоторых других ксенобиотиков. Оба типа порфирий (острая интермиттирующая и variegata, различные как по клинической картине, так и по некоторым биохимическим признакам) детерминированы аутосомно-доминантными генами, обусловливающими значительнное повышение активности одного из митохондриальных ферментов печени - синтетазы σ-аминолевулиновой кислоты. Ее функция в норме связана с синтезом σ-аминолевулиновой кислоты из глицина и сукцинил-кофермента А, что и объясняет резко увеличенные количества σ-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена в печени и моче больных. Прием барбитуратов как фактора, реализующего соответствующее наследственное предрасположение, приводит к резкому увеличению содержания в печени и моче σ-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена, что влечет за собой болезнь. Порфирии широко распространены в Швеции, Норвегии, Южной Африке. Несколько десятков случаев острой порфирии описано и в нашей стране [Идельсон Л. И., 1967].

Возникновение и обострение болезни провоцируются не только барбитуратами (хотя ими чаще всего), но и сульфаниламидами, эстрогенами, мепробаматом, гризеофульвином. Картина заболевания весьма своеобразна, основная симптоматика складывается из резких абдоминальных болей, полиневрита, начинающегося с верхних конечностей, расстройств психики, эпилептиформных припадков. Больные нередко попадают в неврологическую или хирургическую клинику, где им назначают барбитураты. Это довольно быстро приводит к тяжелым последствиям, иногда к смерти.

Генетические нарушения, ведущие к изменению метаболизма лекарственных веществ, могут быть связаны не только с уменьшением или увеличением активности определенных ферментов. Известен случай их полного отсутствия. При генетически обусловленной акаталаземии в крови нет каталазы. Это резкое нарушение обмена детерминировано аутосомно-рецессивным геном. Акаталаземия, как, впрочем, и многие фармакогенетические дефекты, была открыта случайно отоларингологом S. Tokachara (1947) при лечении некрозов слизистых оболочек носоглотки и рта у девочки-японки. При орошении слизистых оболочек перекисью водорода у нее вместо пенообразования кровь окрасилась в коричневый цвет. Впоследствии были описаны другие случаи акаталаземии. Клинически акаталаземия часто остается бессимптомной и лишь приблизительно в 50% случаев у больных развиваются характерные некротические изъязвления слизистых оболочек рта, носа и носоглотки. Больные акаталаземией устойчивы к действию метилового спирта, так как именно каталаза разлагает его до токсичного формальдегида.

Таким образом, анализ причин атипичной реакции организма на медикаментозное воздействие позволяет сделать вывод, что с генетической точки зрения они близки врожденным дефектам обмена. Их основное отличие заключается в том, что фармакологенетический дефект проявляется при введении определенного лекарственного вещества. Вне этого контакта специфическое нарушение обмена может не проявляться, и человек остается клинически здоровым.

АТИПИЧНЫЕ РЕАКЦИИ НА ЛЕКАРСТВА
ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЯХ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Мы рассмотрели некоторые наиболее изученные наследственные дефекты обмена, выявляемые только при контакте организма с соответствующим лекарственным препаратом. Однако большая группа наследственных болезней сопровождается атипичными реакциями на медикаменты. К таким болезням в определенной степени относятся рассмотренные выше порфирии, врожденные метгемоглобинемии, наследственная негемолитическая желтуха новорожденных (две формы), подагра и диабет. При наследственной метгемоглобинемии в крови больных резко повышена (до 30 % вместо 1 % в норме) концентрация окисленного производного гемоглобина - метгемоглобина, который не способен выполнять функцию дыхательного фермента. Заболевание вызывается либо аномалией молекулы гемоглобина, которая наследуется по аутосомно-доминантному типу, либо снижением активности диафоразы I (участвующей в окислении гемоглобина), которое наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Во втором случае, кроме общего цианоза, к симптоматике часто добавляется задержка психического развития. Интересно, что в норме при введении терапевтических доз некоторых лекарств (фенацетин, сульфаниламиды и др.) возникает небольшая метгемоглобинемия, достигающая максимума через час и исчезающая через 6 ч. При наследственной аномалии молекулы гемоглобина или снижении активности диафоразы I максимальная метгемоглобинемия сохраняется в крови больных и гетерозиготных носителей до 12 ч от момента введения препарата. Возникающий при этом выраженный цианоз иногда требует медикаментозного лечения (метиленовым синим или аскорбиновой кислотой). Одним из следствий указанного врожденного дефекта обмена является выраженная устойчивость таких лиц к действию синильной кислоты и ее солей. Например, они могут без особых последствий принять дозу цианида калия, в 40 раз превышающую смертельную.

В истории известен случай, получивший чуть ли не мистическое истолкование. Одного из приближенных императора Николая II, Григория Распутина, пытались отравить цианидом калия в дозе, заведомо превышающей летальную. Однако после приема отравленной пищи у Распутина не было никаких признаков отравления. С точки зрения фармакогенетики этот уникальный случай устойчивости к сильнейшему яду можно объяснить тем, что Распутин был мутантом по гену, детерминирующему варианты гемоглобина.

Подагра, по мнению некоторых авторов, наследуемая по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью, проявляется ускоренным синтезом мочевой кислоты с одновременным снижением ее выведения почками. Накопление уратов в тканях организма ведет к выраженным воспалительным реакциям (особенно в суставах) и образованию мочекислых камней в почках. Заболевание развивается, как правило, только у пожилых мужчин.

Повышение содержания сахара в крови, т. е. сахарный диабет, часто наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Симптоматика этого заболевания хорошо известна. Однако существование разнообразных форм сахарного диабета, в частности инсулинзависимых и инсулиннезави-симых, заставляет думать о возможной полигенной природе заболевания.

При наследственно детерминированной, но скрытой склонности к подагре и диабету некоторые диуретики (хлортиазид, фуросемид) могут или спровоцировать первые клинические признаки заболеваний или резко усилить их с развитием гиперурикемии вследствие снижения почечной экскреции мочевой кислоты [Banfort, 1974]. Кроме того, у некоторых больных подагрой имеется наследственная недостаточность гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, у них введение аллопуринола вызывает нарушение всего пуринового обмена. Следовательно, появление в моче уратов или сахара требует немедленной отмены названных диуретиков.

Наследственная негемолитическая желтуха новорожденных (синдром Криглера-Найяра) разделяется на две самостоятельные нозологические единицы. Первая из них наследуется по аутосомно-рецессивному типу и связана с отсутствием в печени глюкуронилтрансферазы, что ведет к неспособности этого органа образовывать глюку-ронат билирубина. Билирубин накапливается в печени. Вторая форма наследуется по аутосомно-доминантному типу и определяется не отсутствием, а лишь снижением активности глюкуронилтрансферазы. Кортизон и его производные у таких больных не биотрансформируются в глюкурониды и кумулируются в организме. Эти лекарства необходимо назначать в резко сниженных дозах. Атипичные реакции на некоторые медикаменты сопровождают также фенилкетонурию, болезнь Гирке и др.

Таким образом, фармакогенетические исследования позволили описать ряд дефектов метаболизма, влияющих на чувствительность организма к лекарственным препаратам.

НАСЛЕДСТВЕННАЯ ОБУСЛОВЛЕННОСТЬ КИНЕТИКИ И МЕТАБОЛИЗМА ЛЕКАРСТВ

Хорошо известные индивидуальные различия эффективности и побочного действия лекарств в значительной мере обусловлены различиями в скорости процессов превращения препаратов в организме человека. Лекарственные вещества в организме претерпевают сложные многоступенчатые превращения. Это всасывание препарата в кровь, нарастание его концентрации в плазме крови, поступление в органы-мишени, взаимодействие с рецепторами клеток и органелл, метаболизм (т. е. биотрансформация), выведение их и продуктов их обмена из организма. Все эти процессы осуществляются при участии специфических и неспецифических ферментов. Следствием индивидуальных различий в скорости лекарственного метаболизма и кинетики может быть интоксикация в случае замедленной элиминации препарата либо снижение терапевтического эффекта в случае ускорения метаболизма лекарства при введении стандартной дозы. Примером может служить способность организма к инактивации гидразида изоникотиновой кислоты - противотуберкулезного препарата изониазида, большой группы сульфаниламидов и некоторых других лекарственных препаратов.

Изониазид - одно из эффективных противотуберкулезных средств - инактивируется в печени путем ацетилирования с помощью ацетилтрансферазы. Этот процесс заключается в присоединении (конъюгации) ацетильной группы ацетил-кофермента А к молекуле лекарственного вещества, что увеличивает его гидрофильность и тем самым способствует выведению из организма. После широкого внедрения препарата в клиническую практику выяснилось [Mitchell R. et al., 1958], что больные значительно различаются по скорости ацетилирования изониазида. Четко определились две группы людей - "быстрые" и "медленные" инактиваторы (ацетиляторы). У первых после приема изониазида в дозе 10 мг/кг через 6 ч в плазме крови его концентрация составляет в среднем 1 мг/мл, у вторых - 5 мг/мл. У "быстрых" инактиваторов большая доза изониазида выводится с мочой в ацетилированной форме, а у "медленных" - в неацетилированной. Сказанное относится и к ацетиляции сульфаниламидов. Генетические исследования доказали, что фенотип "медленные" инактиваторы определяется гомозиготностью по аутосомно-рецессивному гену, в то время как "быстрые" инактиваторы гомо- или гетерозиготные по соответствующему доминантному гену.

Вопрос о терапевтической эффективности изониазида и сульфаниламидов у "быстрых" и "медленных" инактиваторов остается спорным. Прямой корреляции между результатами лечения и типом ацетилирования препаратов установить не удалось. Однако имеются сведения, что осложнения лечения изониазидом (периферические нейропатии, аллергия и т.д.) развиваются главным образом у "медленных" инактиваторов. Это связывают с длительным действием сравнительно высоких концентраций неацетилированной формы препарата. Большинство больных с осложнениями при лечении изониазидом относились к "медленным" инактиваторам [Karnow Н. et al., 1970; Drayer D., Reidenberg М., 1977]. У "быстрых" инактиваторов понижены антитуберкулезный эффект изониазида и антидепрессивное действие фенелзина, учащаются случаи гепатита, вызванного изониазидом [Mitchell R. et al., 1975].

Этнические различия в частоте способности к ацетилированию изониазида и "модельного" сульфаниламида сульфадимезина выражены весьма ярко. Среди европеоидной расы "медленные" ацетиляторы этих препаратов составляют приблизительно 50%, а среди монголоидов - лишь 10-15% [Evans D., 1969]. По полученным нами данным, частота "быстрых" и "медленных" инактиваторов сульфадимезина в московской популяции соответствует европейским данным [Лильин Е. Т. и др., 1981].

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ТЕСТИРОВАНИЯ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ЛЕКАРСТВАМ

Из других аспектов фармакогенетических исследований для клинической практики имеют значение выявление гетерозиготного носительства мутантных генов, тестирование индивидуальной чувствительности к лекарствам и ее генетическое маркирование. Разделение тестирования индивидуальной чувствительности к лекарственному препарату и анализа гетерозиготного носительства мутантного гена (определяющего побочные реакции на данный препарат) до некоторой степени условно, так как часто (но не всегда) индикация чувствительности одновременно оказывается и тестом на гетерозиготное носительство. Воспользуемся уже рассмотренными примерами генетической детерминированности атипичных реакций на медикаменты.

Основой для дифференцировки на биохимическом уровне гомозиготного по "нормальному" гену генотипа с гетерозиготным, в котором наряду с нормальным присутствует и мутантный аллель, служит так называемый эффект дозы. Этим термином обозначают следующее. Наличие в геноме двух нормальных аллелей ведет к определенному фенотипически регистрируемому количеству или активности фермента. При гетерозиготном носительстве во многих случаях активность фермента оказывается значительно ниже, чем у гомозигот по нормальному аллелю, но много выше активности в организме, гомозиготном по мутантному гену, когда активность или отсутствует, или низкая. Описанный "эффект дозы" характерен для генетических факторов, детерминирующих чувствительность к суксаметонию. Атипичная псевдохолинэстераза выявляется в относительно простом тесте, основанном на подавлении активности этого фермента дибукаином в стандартных условиях (дибукаиновое число - степень подавления, выраженная в процентах). У людей с нормальной активностью фермента (гомозиготных по доминантному аллелю Е^u₁ дибукаиновое число равно 80. У лиц, высокочувствительных к суксаметонию (гомозиготных по мутантному рецессивному аллелю Е^a₁, дибукаиновое число равно 20. У гетерозиготных индивидов (генотипы Е^u₁ и Е^a₁ ) активность фермента "промежуточная" - дибукаиновое число равно 60. Гетерозиготы, так же как и гомозиготы по нормальному аллелю, не "склонны" к атипичной реакции на введение суксаметония. Таким образом, тестом с дибукаином мы не только определяем чувствительность организма к суксаметонию, но и выявляем гетерозиготных носителей патологического гена, что важно для профилактики осложнений лекарственной терапии у их потомства.

Активность каталазы у гетерозиготных индивидов аналогично занимает "промежуточное" положение между гомозиготами по нормальному и гомозиготами по атипичному аллелям, определяющим активность фермента. Несколько сложнее тестировать индивидуальную чувствительность и определять гетерозиготное носительство при недостаточности Г-6-ФДГ.

Ген, детерминирующий активность Г-6-ФДГ, сцеплен с полом. Иными словами, мужчин, несущих в своем геноме одну хромосому X, а следовательно, и один ген Г-6-ФДГ, легко разделить (по результатам инкубации крови с ацетилфенилгидразином) на индивидов с нормальной и недостаточной активностью фермента (генотип G^B_d, или G^A_d, или G^A-_d соответственно). Применять к мужчинам понятие гетерозиготного носительства в данном случае бессмысленно. Женщины, в норме обладающие двумя хромосомами X, имеют два гена Г-6-ФДГ. У них, очевидно, возможны 6 генотипов: G^B_d G^B_d; G^A_d G^A_d; G^A-_d G^A-_d; G^B_d G^A_d; G^B_d G^A-_d; G^A_d G^A-_d. Последние три генотипа соответствуют гетерозиготным генотипам. Оказалось, что хотя активность фермента у женщин-ге-терозигот по гену Г-6-ФДГ действительно занимает промежуточное положение по сравнению с таковой у гомозигот, часто не удается (используя простые тесты) достоверно отнести женщину к одной из 6 групп, поскольку большие различия активности фермента у женщин-гетерозигот перекрывают аналогичные распределения для двух типов гомозигот [Artur N. et al., 1970]. Надежно выделить группу гетерозиготных женщин позволяют электрофоретические методы.

Для многих дефектов обмена, ведущих к атипичной лекарственной чувствительности, несмотря на возможность индикации самой чувствительности, методов выявления гетерозиготного носительства пока нет. Например, определяя концентрацию изониазида, принятого в дозе 10 мг/кг, через 6 ч после приема можно отличить "быстрых" инактиваторов этого препарата от "медленных". Однако этот тест не помогает (как, впрочем, и никакой другой) отличить гомозиготных "быстрых" инактиваторов от гетерозиготных по гену быстрого ацетилирования изониазида. В таких случаях решающее слово принадлежит генеалогическому обследованию человека с подозрением на гетерозиготное носительство соответствующего гена. К сожалению, такое исследование возможно лишь в ограниченном числе случаев, что требует дальнейшей разработки методов индикации чувствительности генов и генетического маркирования дефектов обмена, ведущих к атипичной лекарственной чувствительности.

Сущность генетического маркирования состоит в следующем. Если ген, определяющий тот или иной признак, выявляемый на биохимическом уровне, тесно сцеплен (т. е. находится в той же хромосоме и достаточно близко) с другим геном (маркером), формирующим внешний (легко выявляемый) морфофизиологический признак, то достаточно выявить второй (что несравненно проще, экономичнее и быстрее), чтобы судить о наличии или отсутствии первого. Кроме легкой выявляемости, генетические маркеры должны отвечать еще ряду не менее существенных требований. Генетические маркеры должны полностью проявляться независимо от среды, не изменяться в течение жизни человека, их собственная генетика должна быть известна. К числу широко используемых генетических маркеров относятся группы крови (эритроцитарные изоантигены), некоторые белки плазмы крови (гаптоглобины и др.), моногенно наследуемые морфологические признаки - способность ощущать горький вкус фенилтиокарбамида (ФТК) и запах синильной кислоты. По способности ощущать горький вкус ФТК популяции делятся на две группы - на лиц, обладающих аутосомным геном ощущения горечи ФТК в гомо- или гетерозиготном состоянии, и лиц, гомозиготных по рецессивному гену отсутствия ощущения горечи ФТК. Около 60 % европейцев способны чувствовать горький вкус ФТК. Аналогичным образом популяции подразделяются на две группы по ощущению специфического "миндального" запаха синильной кислоты. Отсутствие способности ощущать этот запах также передается по рецессивному типу и встречается среди женщин с частотой 1:20, среди мужчин - 1:5.

Пока лишь отдельные исследователи пытались обнаружить сцепление между фармакологическими признаками и генетическими маркерами. Первым этапом при изучении этого вопроса служит выявление корреляции между фармакологическим признаком и предполагаемым маркером. Отметим работу A. Mourant и соавт. (1971), установивших корреляцию между группой крови А (II) системы АВ0 и развитием тромбозов у женщин после применения оральных контрацептивов. Упомянем также попытку оценить корреляцию между типом кинетики сульфаниламидного препарата сульфалена и некоторыми морфологическими признаками [Лильин Е. Т. и др., 1979]. Получены достоверные корреляции между типом метаболизма сульфалена в организме человека ("быстрый" и "медленный" типы) и антропоскопическими характеристиками - цветом глаз, волос. Выявлена тенденция к повышению частоты "быстрого" фенотипа у светлоглазых и светловолосых людей. Не позволяя пока говорить о достоверном маркировании типа метаболизма этими "цветовыми" характеристиками, это дает возможность предположить взаимосвязи на биохимическом уровне между системами пигментации глаз и волос и биотрансформацией сульфалена.

Установленный феномен хорошо согласуется с описанным в литературе градиентом частоты "медленных" ацетиляторов с севера на юг, обнаруженным при изучении биотрансформации изониазида в европейских популяциях [Гринберг К. Н., 1970]. Вместе с тем полученный результат противоречит высокой частоте "быстрых" ацетиляторов (до 95%) среди монголоидов. Однако детальный анализ показал, что это противоречие кажущееся: среди монголоидов частота "быстрого" фенотипа также заметно уменьшается в направлении с севера на юг [Sunachara S. et al., 1961].

Таковы неполные сведения о распространенности некоторых клинически важных фармакогенетических признаков. Они значительно менее обширны, чем хотелось бы. Наряду с объективными трудностями (отсутствие методов, пригодных для массового обследования населения на соответствующие дефекты) выявлению таких признаков мешает и недостаток соответствующих знаний у клиницистов. Однако эти исследования позволяют по-новому взглянуть на проблему биологического наследственного (в частности фармакогенетического) полиморфизма человеческих популяций. Несомненно, образование полиморфизма по наследственным признакам было приспособительным и создавалось в процессе естественного отбора. Селективные преимущества носителей тех или иных вариантов ферментов или ферментных систем во многом остаются tabula rasa современной генетики. По сути дела в настоящее время известно лишь, что фактором естественного отбора, вызвавшим и закрепившим полиморфизм по недостаточности Г-6-ФДГ, был малярийный плазмодий. Лица с дефектом Г-6-ФДГ устойчивы к малярии, что и объясняет большой удельный вес таких индивидов в популяции соответствующих местностей. О причинах полиморфизма человека по другим фармакогенетическим признакам достоверных сведений нет. Предполагают, что среди главных причин этого полиморфизма находятся заболеваемость и питание.

Пищевые вещества в сочетании с определенными лекарственными препаратами могут вызвать в организме человека биохимические катастрофы, копирующие таковые при наследственных дефектах обмена. Так, в 60-е годы в психиатрическую и неврологическую практику вошли ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) - ипразид, ниаламид и др. Вскоре выяснилось, что у многих больных при лечении ингибиторами МАО возникают тяжелые побочные явления по типу гипертонического криза (резкое повышение артериального давления, головная боль, сердцебиение и т.д.). Причиной подобных явлений считали некие генетически обусловленные факторы. Однако оказалось, что дело совсем в ином. Основная функция МАО различных типов в организме заключается в окислении и тем самым инактивировании большой группы биогенных аминов, поступающих, в частности, с пищей, - тирамина, серотонина, норадреналина. Их содержание в пище может быть очень большим (например, в сыре, маринованной сельди концентрация тирамина достигает 200-300 мг на 100 г). Подавление, ингибиторами активности МАО ведет к тому, что обычная реакция инактивации биогенных аминов значительно затормаживается. В связи с этим сыр, рыба или другие продукты вызывают отравление, последствия которого описаны выше. Следовательно, "многочисленные осложнения, которые были отмечены при клиническом применении ингибиторов МАО, могли быть связаны не только с неполным учетом метаболизма этих соединений в организме, но и с неточностями в назначении диетических режимов" [Покровский А. А., 1979].

Безуспешность лечения недостаточности витамина B1 у таиландцев, живущих на побережье океана и потребляющих много сырой рыбы, объясняли генетическими нарушениями. Как и в предыдущем примере, оказалось, что заболевание связано с ферментом тиаминазой, содержащимся в большом количестве в сырой рыбе. Основная функция этого фермента - превращение тиамина в его неактивные аналоги. Достаточно было посоветовать больным есть не сырую рыбу, а жареную, чтобы все указанные явления исчезли. Это еще раз свидетельствует о том, что необходимо четко различать наследственную патологию обмена веществ и фенотипическую вариабельность метаболизма фармакологических агентов, ведущих к лекарственным идиосинкразиям, от приобретенных (в результате мощного средового воздействия) нарушений обмена, хотя их клинические проявления могут быть весьма схожими.

В заключение остановимся еще на одном вопросе, к сожалению, до настоящего времени не нашедшем достаточного освещения в фармакогенетических работах.

Обратимся к выполненным в последние годы близнецовым исследованиям онтогенетического становления метаболических процессов, вернее, своеобразной динамики соотносительной роли наследственности и среды в вариабельности активности ферментов в различных возрастных группах. Кю Gottlieb и R. Manchester (1986) изучили активность арилгидрокарбонгидроксилазы и глутатионтрансферазы в плацентарных тканях и в крови новорожденных близнецов. Оказалось, что монозиготные близнецы были не более сходны по активности этих ферментов, чем партнеры дизиготных близнецовых пар. Авторы делают осторожный вывод о том, что у новорожденных индивидуальная изменчивость активности ферментных систем обусловлена скорее внешнесредовыми, чем генетическими факторами. С этими результатами перекликаются весьма интересные данные обширного и многолетнего исследования S. Kalousdian и соавт. (1987), изучивших биохимические (как и другие) показатели более чем у 300 пар близнецов. Для некоторых ферментов выраженной наследственной компоненты их активности обнаружено не было, для других оценки наследуемости с возрастом близнецов значительно снизились. Таким образом, можно сделать общий вывод, что в процессе онтогенеза для некоторых биохимических характеристик биологическое старение (связанное с длительными паратипическими воздействиями) может изменять относительный вклад наследственности в их общую фенотипическую изменчивость.

Сказанное свидетельствует о том, что результаты фармакогенетических исследований должны рассматриваться для данной популяции, в данных условиях внешней среды и в данной возрастной группе. Это в свою очередь делает крайне необходимым фармакогенетическое изучение эффективности лекарственной терапии в гериатрии и педиатрии, а также в экстремальных условиях внешней среды. Таким образом, фармакогенетические исследования призваны сыграть важную роль в решении многих проблем клиники, фармакологии и генетики. Их результаты помогут уберечься как врачам, так и их пациентам от многих неприятностей, связанных с лекарственной терапией.

Генетика для врачей СОДЕРЖАНИЕ Из предисловия к первому изданию Предисловие ко второму изданию Общие вопросы медицинской генетики Предмет и проблематика Наследственная патология Роль наследственных и средовых факторов в патогенезе болезней Общие закономерности патогенеза наследственных болезней Закономерности наследования признаков человека и методы их изучения Генеалогический метод Методика составления, родословной Порядок сбора генеалогической информации. Особенности сбора анамнестических данных Графическое изображение родословной Анализ родословной     Аутосомно-доминантный тип наследования     Аутосомно-рецессивный тип наследования     Х-сцепленный тип наследования     Мультифакториальное наследование     Генеалогический анализ при мультифакториальных болезнях Группа риска при хромосомной патологии Группа риска при моногенных болезнях Группа риска при мультифакториальных болезнях Близнецовый метод Популяционный метод Хромосомы и хромосомные болезни Болезнь Дауна Синдром Патау (трисомия 13) Синдром "кошачьего крика" Аномалии половых хромосом Синдром Шерешевского - Тернера (Х0) Синдром трипло-Х (XXX) Синдром Клайнфелтера (XXY) Синдром XYY

Молекулярные основы наследственной патологии Ферментопатии Лечение наследственных болезней Заместительная терапия Витаминотерапия Индукция и ингибиция метаболизма Хирургическое лечение Диетотерапия Эффективность лечения мультифакториальных болезней в зависимости от степени наследственного отягощения у больных Разрабатываемые методы лечения Профилактика врожденной патологии у женщин из групп повышенного риска Клиническая фармакогенетика Наследственные дефекты ферментных систем, выявляемые при применении лекарств Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях обмена веществ Наследственная обусловленность кинетики и метаболизма лекарств Генетические основы тестирования индивидуальной чувствительности к лекарствам Медико-генетическое консультирование Задачи и показания для проведения консультации Принципы консультирования Этапы консультирования Пренатальная диагностика врожденных пороков развития и наследственных болезней Проблемы медико-психологической реабилитации больных с врожденными болезнями и членов их семей Умственная отсталость Дефекты зрения и слуха Аномалии опорно-двигательного аппарата Приложения Блок информации N 1 - ишемическая болезнь сердца Блок информации N 2 - сахарный диабет Блок информации N 3 - язвенная болезнь Блок информации N 4 - врожденные пороки развития на примере расщелины губы и/или неба Литература [показать] Андреев И. О фавизме и его этиопатогенезе//Современные проблемы физиологии и патологии детского возраста. — М.: Медицина, 1965. — С. 268—272. Анненков Г. А. Диетотерапия наследственных болезней обмена веществ//Вопр. питания. — 1975. — № 6. — С. 3—9. Анненков Г. А. Генная инженерия и проблема лечения наследственных болезней человека//Вестн. АМН СССР. — 1976. — № 12. — С. 85—91. Барашнев Ю. И., Вельтищев Ю. Е. Наследственные болезни обмена веществ у детей. — Л.: Медицина, 1978. — 319 с. Барашнев Ю. И., Розова И. Н., Семячкина А. Н. Роль витамина Be в лечение детей с наследственной патологией обмена веществ//Вопр. питания. — 1979. — № 4. — С. 32—40. Барашнев Ю. И., Руссу Г. С., Казанцева Л. 3. Дифференциальный диагноз врожденных и наследственных заболеваний у детей. — Кишинев: Штиинца, 1984. — 214 с, Барашнева С. М., Рыбакова Е. П. Практический опыт организации и применения диетического лечения при наследственных энзимопатиях у детей//Педиатрия. — 1977. — № 7. — С. 59—63. Бочков Н. П. Генетика человека. — М.: Медицина, 1979. — 382 с. Бочков Н. П., Лильин Е. Т., Мартынова Р. П. Близнецовый метод//БМЭ. — 1976. — Т. 3. — С. 244—247. Бочков Н. П., Захаров А. Ф., Иванов В. П. Медицинская генетика.— М.: Медицина, 1984. — 366 с. Бочков Н. П. Профилактика наследственных болезней//Клин. мед. — 1988. — № 5. — С. 7—15. Буловская Л. Н., Блинова Н. Н., Симонов Н. И. и др. Фенотипические изменения в ацетилировании у опухолевых больных//Вопр. онкол. — 1978. — Т. 24, № 10. — С. 76—79. Вельтищев Ю. Е. Современные возможности и некоторые перспективы лечения наследственных болезней у детей//Педиатрия. — 1982. — № П. —С. 8—15. Вельтищев Ю. E., Каганова С. Ю., Таля В. А. Врожденные и наследственные заболевания легких у детей. — М.: Медицина, 1986. — 250 с. Генетика и медицина: Итоги XIV Международного генетического конгресса/Под ред. Н. П. Бочкова. — М.: Медицина, 1979.— 190 с. Гиндилис В. М., Финогенова С. А. Наследуемость характеристик пальцевой и ладонной дерматоглифики человека//Генетика.— 1976. — Т. 12, № 8. — С. 139—159. Гофман-Кадошников П. Б. Биологические основы медицинской генетики. — М.: Медицина, 1965. — 150 с. Гринберг К. Н. Фармакогенетика//Журн. Всесоюзн. хим. об-ва. — 1970. — Т. 15, № 6. — С. 675—681. Давиденков С. Н. Эволюционно-генетические проблемы в невропатологии. — Л., 1947. — 382 с. Давиденкова Е. Ф., Либерман И. С. Клиническая генетика. — Л.: Медицина, 1975. — 431 с. Давиденкова Е. Ф., Шварц Е. И., Розеберг О. А. Защита биополимеров искусственными и естественными мембранами в проблеме лечения наследственных заболеваний//Вестн. АМН СССР. — 1978.— № 8. — С. 77—83. Джавадов Р. Ш. К выявлению фавизма в Азербайджанской ССР// Азерб. мед. журн. — 1966. — № 1. — С. 9—12. Добровская М. П., Санкина Н. В., Яковлева А. А. Состояние процессов ацетилирования и некоторые показатели липидного обмена при инфекционном неспецифическом артрите у детей//Вопр. охр. мат. — 1967. — Т. 12, № 10. — С. 37—39. Замотаев И. П. Побочное действие лекарств. — М.: ЦОЛИУВ, 1977. — 28 с. Заславская Р. М., Золотая Р. Д., Лильин Е. Т. Метод близнецовых исследований "контроля по партнеру" в оценке гемодинамических эффектов нонахлазина//Фармакол. и токсикол. — 1981. — № 3.— С. 357. Игнатова М. С., Вельтищев Ю. Е. Наследственные и врожденные нефропатии у детей. —Л.: Медицина, 1978. — 255 с. Идельсон Л. И. Нарушения порфиринового обмена в клинике. — М.: Медицина, 1968. — 183 с. Кабанов М. М. Реабилитация психически больных. — 2-е изд. — Л.: Медицина, 1985. — 216 с. Калинин В. Н. Достижения в молекулярной генетике//Достижения современной генетики и перспективы их использования в медицине. — Серия: Медицинская генетика и иммунология. — ВНИИМИ, 1987. — № 2. — С. 38—48. Канаев И. И. Близнецы. Очерки по вопросам многоплодия. — М.—Л.: Изд. АН СССР, 1959.— 381 с. Козлова С. И. Медико-генетическое консультирование и профилактика наследственных болезней//Профилактика наследственных болезней (сборник трудов)/Под ред. Н. П. Бочкова. — М.: ВОНЦ, 1987.— С. 17—26. Кошечкин В. А. Выделение генетических факторов риска ишемической болезни сердца и их использование при диспансеризации//Профилактика наследственных болезней (сборник трудов)/Под ред. Н. П. Бочкова.— М.: ВОНЦ, 1987.— С. 103—113. Краснопольская К. Д. Достижения в биохимической генетике//Достижения современной генетики и перспективы их использования в медицине. — Серия: Медицинская генетика и иммунология. — ВНИИМИ, 1987. — № 2. — С. 29—38. Ладодо К. С., Барашнева С. М. Успехи диетотерапии в лечении наследственных заболеваний обмена у детей//Вестн. АМН СССР.— 1978. — № 3. — С. 55—60. Лильин Е. Т., Мексин В. А., Ванюков М. М. Фармакокинетика сульфалена. Связь между скоростью биотрансформации сульфалена и некоторыми фенотипическими признаками//Хим.-фарм. журн. — 1980. — № 7. — С. 12—16. Лильин Е. Т., Трубников В. И., Ванюков М. М. Введение в современную фармакогенетику. — М.: Медицина, 1984. — 186 с. Лильин Е. Т., Островская А. А. Влияние наследственного отягощения на течение и эффективность лечения хронического алкоголиз-ма//Сов. мед. — 1988. — № 4. — С. 20—22. Медведь Р. И., Луганова И. С. Случай острой гемолитической анемии — фавизма в Ленинградской области//Вопр. гематол. и переливания крови. — 1969. —Т. 14, № 10. — С. 54—57. Методические рекомендации по организации в Белоруссии медико-генетического обследования детей с хромосомными болезнями. — Минск, 1976. — 21с. Никитин Ю. П., Лисиченко О. В., Коробкова Е. Н. Клинико-генеалогический метод в медицинской генетике. Новосибирск: Наука, 1983. — 100 с. Основы цитогенетики человека / Под ред. А. А. Прокофьевой-Бельговской. — М.: Медицина, 1969. — 544 с. Покровский А. А. Метаболические аспекты фармакологии и токсикологии пищи. — М.: Медицина, 1979. — 183 с. Спиричев В. Б. Наследственные нарушения обмена и функции витаминов//Педиатрия. — 1975. — № 7. — С. 80—86. Столин В. В. Самосознание личности. — М.: Изд-во МГУ, 1983. — 284 с. Таболин В. А., Бадалян Л. О. Наследственные болезни у детей. — М.: Медицина, 1971. — 210 с. Фармакогенетика. Серия технических докладов ВОЗ, № 524. — Женева, 1975. — 52 с. Холодов Л. Е., Лильин Е. Т.. Мексин В. А., Ванюков М. М. Фармакогенетика сульфалена. II Популяционно-генетический аспект//Генетика. — 1979. — Т. 15, № 12. — С. 2210—2214. Шварц Е. И. Итоги науки и техники. Генетика человека/Под ред. Н. П. Бочкова. — М.: ВИНИТИ АН ССР, 1979.—Т. 4.— С. 164—224. Эфроимсон В. П., Блюмина М. Г. Генетика олигофрений, психозов, эпилепсий. — М.: Медицина, 1978. — 343 с. Asberg М., Evans D.. Sjogvest F. Genetic control of nortriptiline plasma levels in man: a study of proposit with high plasma concentration//J. med. Genet.— 1971. — Vol. 8. — P. 129—135. Beadl J., Tatum T. Genetic control of biochemical reactions in neurospora//Proc. Nat. Acad. Sci. — 1941, — Vol. 27. — P. 499—506. Bourne J., Collier H.. Somers G. Succinylcholine muscle relaxant of short action//Lancet.— 1952. — Vol. 1. — P. 1225—1226. Conen P., Erkman B. Frequency and occurrence of chromosomal syndromes D-trisomy//Amer. J. hum. Genet. — 1966. — Vol. 18. — P. 374—376. Cooper D., Schmidtke Y. Diagnosis of genetic disease using recombinant DNA//Hum. genet. — 1987. — Vol. 77. — P. 66—75. Costa Т., Seriver C.. Clulds B. The effect of mendelian disease on human health: a measurement//Amer. J. med. Genet. — 1985. — Vol. 21. — P. 231—242. Drayer D., Reidenberg M. Clinical consequences of polymorphic acety-lation of basic drugs//Clin. Pharmacol. Ther.— 1977. — Vol. 22, N. 3. — P. 251—253. Evans D. An improved and simplified method of detecting the acetylator phenotype//J. med. Genet.— 1969. — Vol. 6, N 4. — P. 405—407. Falconer D. S. Introduction to quantitative genetics. — London: Oliver and Boyd, 1960. — 210 p. Ford С. E., Hamarton J. L. The chromosomes of man//Acta genet, et statistic, med. — 1956. — Vol. 6, N 2. — P. 264. Garrod A. E. Inborn errors of metabolism (Croonian Lectures)//Lancet. — 1908. — Vol. 1, N 72. — P. 142—214. Jacobs P. A., Baikie A. J. Court Brown W. M. et al. Evidence of existence of human "superfemale"//Lancet. — 1959. — Vol. 2. — P. 423. Kaousdian S., Fabsetr R. Hereditability of clinical chemistries in an older twin//J. Epidemiol. — 1987. — Vol. 4, N 1, —P. 1 — 11. Karon М., Imach D., Schwartz A. Affective phototherapy in congenital nonobstructive, nonhemolytic jaundice//New Engl. J. Med. — 1970. — Vol. 282. — P. 377—379. Lejeune J., Lafourcade J., Berger R. et al. Trios cas de deletion du bras court d’une chromosome 5//C. R. Acad. Sci.— 1963. — Vol. 257.— P. 3098—3102. Mitchcel J. R., Thorgeirsson U. P., Black М., Timbretl J. Increased incidence of isoniazid hepatitis in rapid acetylators: possible relation to hydranize//Clin. Pharmacol. Ther. — 1975. — Vol. 18, N 1. — P. 70—79. Mitchell R. S., Relmensnider D., Harsch J., Bell J. New information on the clinical implication of individual variation in the metabolic handing of antituberculosis drug, particularly isoniazid//Transactions of Conference of the Chemotherapy of Tuberculosis. — Washington: Veter. Administ., 1958.— Vol. 17.— P. 77—81. Moore К. L., Barr M. L. Nuclear morphology, according to sex, in human tissues//Acta anat. — 1954. — Vol. 21. — P. 197—208. Serre H., Simon L., Claustre J. Les urico-frenateurs dans le traitement de la goutte. A propos de 126 cas//Sem. Hop. (Paris).— 1970.— Vol. 46, N 50. — P. 3295—3301. Simpson N. E., Kalow W. The "silent" gene for serum cholinesterase//Amer. J. hum. Genet. — 1964. — Vol. 16, N 7. — P. 180—182. Sunahara S., Urano М., Oqawa M. Genetical and geographic studies on isoniazid inactivation//Science. — 1961. — Vol. 134. — P. 1530— 1531. Tjio J. H., Leva N. A. The chromosome number of men//Hereditas. — 1956.— Vol. 42, N 1, — P. 6. Tocachara S. Progressive oral gangrene, probably due to a lack of catalase in the blood (acatalasaemia)//Lancet.— 1952. — Vol. 2.— P. 1101.