kub
Островок  здоровья

----
  
записная книжка врача акушера-гинеколога Маркун Татьяны Андреевны
----
 
 
 

Молекулярные основы наследственной патологии

Управление биологическими процессами возможно лишь тогда, когда процесс изучен на различных уровнях - целостного организма, клеточном и молекулярном. Например, при изучении обмена веществ необходимо знать общее координирующее влияние организма, осуществляемое через нервную и гуморальную регуляцию (организменный уровень), роль структурных компонентов клетки в синтезе и распаде органических соединений (клеточный уровень) и, наконец, свойства отдельных химических веществ, например, ферментов, катализирующих метаболические реакции (молекулярный уровень). Изучение биологической функции на молекулярном уровне нельзя противопоставлять изучению той же функции на клеточном и организменном уровнях. Оно лишь дополняет и расширяет сведения о различных сторонах биологических процессов.

Важнейшими этапами на пути к раскрытию связи ген - полипептидная цепь послужили обнаружение, как уже упоминалось, посредника между ДНК и белком - мРНК - и расшифровка генетического кода. Напомним, что этот код универсален для всего живого, его единицей является триплет нуклеотидов (последовательность 3 нуклеотидов в цепи ДНК) и комплементарных им - в цепи РНК - кодонов. Кодоны не перекрываются (за редчайшим исключением, у самых мелких фагов), код вырожден, т. е. одной аминокислоте (кроме триптофана и метионина) соответствует несколько кодонов (но кодону - только одна аминокислота). Последовательность кодонов в молекуле мРНК точно соответствует последовательности аминокислот в полипептидной цепи. Три кодона не кодируют никаких аминокислот, однако они отнюдь не являются бессмысленными, как их часто называют, представляя собой своеобразные точки и запятые генетического кода, определяющие начало и конец считывания наследственной информации. Итак, каким же образом реализуется соответствие 61 кодона (число возможных сочетаний из 4 нуклеотидов по 3 за вычетом 3 "бессмысленных" кодонов) 20 аминокислотам, входящим в состав молекул белков?

У прокариот, в частности бактерий, программой для синтеза белка нередко служит непосредственный продукт перевода информации ДНК на язык РНК (процесс транскрипции), который отличается тем, что к растущей цепи транскрипта комплементарно аденину ДНК присоединяется не тимин, а урацил. Однако гены транскрибируются не одновременно, а, как и можно было предполагать, в зависимости от потребностей клетки. Ниже мы остановимся на некоторых подробностях этого процесса.

Главным этапом в последующем за транскрипцией процессе экспрессии гена является трансляция - расшифровка кодированной в мРНК информации в терминах аминокислотной последовательности полипептидной цепи. Роль считывающего устройства в этом процессе, напоминающем считывание информации с перфоленты в ЭВМ, играет нуклеопротеидная органелла клетки - рибосома, а аминокислоты к растущей полипептидной цепи доставляют тРНК в виде комплекса аминоацил-тРНК. Присоединение аминокислоты к тРНК специфично, что обеспечивается специфическими аминоацил-тРНК-синтетазами. Опознавание кодона, проходящего в данный момент через аминоацильный центр рибосомы, осуществляется антикодоном соответствующей тРНК - триплетом нуклеотидов в определенном ее участке, комплементарном кодону мРНК. Далее тРНК с аминокислотой продвигается в пептидильный центр рибосомы, против аминоацильного центра рибосомы оказывается следующий кодон, к которому подходит другая тРНК. Несомая ею аминокислота соединяется с предыдущей пептидной связью, а эфирная связь между первой тРНК и ее "грузом" разрывается. Трансляция прекращается, когда через рибосому проходит один из упомянутых выше "бессмысленных" кодонов - сигналов терминации, которые в норме опознаются не тРНК, а белковыми "факторами освобождения". В дальнейшем полипептидные цепи модифицируются: отщепляются концевые формильные группы или несколько аминокислотных остатков, при окислении цистеиновых остатков образуются дисульфидные связи, могут модифицироваться боковые цепи аминокислотных остатков, при окислении цистеиновых остатков образуются дисульфидные связи, могут модифицироваться боковые цепи аминокислот, к ферментам присоединяются простетические группы, некоторые полипентидные цепи расщепляются с образованием одного или нескольких функциональных белков.

Только часть из белков, однако, постоянно требуется клетке - это конститутивные белки. Что касается остальных, в частности многих ферментов, то их количество регулируется с помощью специальных механизмов на разных уровнях экспрессии генов, начиная с уровня транскрипции. Результаты дальнейших исследований позволили Ф. Жакобу и Ж. Моно (1967) выдвинуть гипотезу о том, что имеются еще два гена: регуляторный, кодирующий белок (репрессор), и ген-оператор, с которым этот репрессор связывается, препятствуя транскрипции структурных генов ферментов. Индуктор синтеза ферментов способен связываться с репрессором, что открывает возможность для транскрипции и синтеза ферментов. Вся эта система, включая обнаруженный позже "промоторный" участок (участок инициации транскрипции, расположенный между регулятором и оператором), была названа опероном. Подобным же образом, как оказалось, устроены системы, кодирующие синтез других индуцибельных ферментов бактерий. Определенные опероны имеют механизмы и положительной, и отрицательной регуляции, дополнительные участки контроля (аттенуаторы), которые, действуя на уровне трансляции, регулируют транскрипцию. Процессы репликации, транскрипции и трансляции, естественно, являются основой реализации генетической информации и эукариот, однако механизмы этих процессов и их регуляции намного сложнее.

Различия между эукариотами и прокариотами не только количественные (содержание ДНК в клетках человека на три порядка превышает ее количество в клетке Е. coli), но, что гораздо важнее, эукариотические и прокариотические клетки чрезвычайно отличаются организацией генома. Введение понятия "геном" для обозначения совокупности генетического материала целесообразно при рассмотрении его организации у эукариот, поскольку несмотря на то, что он представлен у этих организмов набором отдельных хромосом, они во многих отношениях ведут себя согласованно и взаимодействуют друг с другом на разных уровнях. Это взаимодействие "простирается", очевидно, до эпигеномной детерминации некоторых характеристик, связанных со структурой целостного генома.

Итак, молекулы ДНК у эукариот включены с состав сложных нуклеопротеидных структур - хромосом, отграниченных от других компонентов клетки оболочкой ядра. Нить хроматина - вещества хромосомы - образуется при взаимодействии одной молекулы ДНК с основными (богатыми агринином и лизином) белками - гистонами (Н2А, Н2В, НЗ и Н4). ДНК закручивается вокруг дисков, содержащих по две молекулы этих гистонов (гистоновый кор), делая 1,75 витка. В результате образуется нуклеосома, из цепочки которой и формируется нить хроматина. Наличие нуклеосом обеспечивает 7-кратное укорочение нити ДНК, которая может сокращаться далее благодаря укладке хроматиновых нитей в соленоид и складыванию его в петли вокруг негистонового белкового остова.

Сказанное отнюдь не означает, что хромосома, хроматин и ДНК эукариот однородны по своему составу. Гетерогенность генетического материала эукариот очевидна уже на уровне световой микроскопии, при которой различимы такие элементы, как центромера, ядрышки, эухроматин и гетерохроматин (участки с различной интенсивностью окрашивания). Такая легко обнаруживаемая неоднородность непосредственно связана с гетерогенностью самой ДНК. В частности, в районе центромеры локализована нетранскрибируемая "сателлитная" ДНК (сатДНК). Она состоит из длинных блоков, многократно тандемно повторяющихся коротких последовательностей из 2-3 нуклеотидов (из 4 возможных). В этом же районе находится сложная сатДНК с мономером большей длины. В районах хромосом, ассоциированных с ядрышками, локализованы тандемно повторяющиеся копии генов рибосомных РНК. Имеется и так называемая уникальная ДНК, хотя многие из считавшихся ранее уникальными генов, как оказалось, представляют собой "семейства" генов (мультигенные семейства). Гетерохроматин, характеризующийся большей степенью конденсации, чем эухроматин, состоит, очевидно, в основном из повторяющихся нетранскрибируемых последовательностей ДНК, тогда как гены, отвечающие за синтез белков, локализованы в эухроматине.

Еще одно замечательное отличие генома эукариот от прокариот заключается в организации самих генов. В частности, все изученные до сих пор гены эукариот, за исключением генов гистонов и интерферона, "мозаичны" в том отношении, что кодирующие полипептид последовательности (экзоны) в них разделены некодирующими, но транскрибирующимися последовательностями (нитронами). Для структуры интронов характерна межиндивидуальная изменчивость, включая полиморфизм длины этих участков, но области, пограничные с экзонами, консервативны.

Огромный вклад в стуктурную сложность генома эукариот вносят перемещающиеся генетические элементы. Такого рода элементы известны также у прокариот (простые вставочные последовательности, транспозоны, плазмиды, умеренные фаги), как и вызываемые ими изменения: инактивация или индукция генов, увеличенная мутабельность. Все они характеризуются повышенной частотой изменения локализации генов (транспозиция) и играют, как предполагают, большую роль в эволюции. К таким подвижным генетическим элементам у эукариот, в том числе у человека, относятся провирусы онкогенных РНК-содержащих вирусов (ретровирусов), интегрированные в геном хозяина и в определенных условиях определяющие малигнизацию клетки (например, при изменении их локализации).

Генетический материал эукариот включает в себя и факторы цитоплазматической наследственности: 5% митохондриальных белков кодируется собственной ДНК митохондрий.

Сложность структуры генетического аппарата эукариот определяет высокую степень сложности процессов экспрессии генетической информации. В отличие от прокариот транскрипция и трансляция у эукариот разделены во времени и пространстве: мРНК должна мигрировать из ядра в цитоплазму, и этот процесс связан с функцией специальных транспортных белков и избирательными свойствами ядерной мембраны. Информационная (матричная) РНК эукариот всегда соответствует только одному стуктурному гену (у прокариот она может быть полигенной), но может содержать нетранслируемые последовательности, участвующие, например, в инициации синтеза белка. Транслируются мРНК при попадании в цитоплазму отнюдь не все одновременно. Некоторые из них связываются со специфическими белками, образуя рибонуклеопротеидные комплексы - информосомы. В них мРНК консервируется, часто вступает во взаимодействие с рибосомами, образуя полисомы, и транслируется. Практически все эти процессы включают в себя механизмы регуляции экспрессии генома, изучение которых интенсивно продолжается.

Число генов в клетках человека достигает сотни тысяч. Аутопродукция (репликация) генов, предшествующая каждому клеточному делению, обеспечивает передачу дочерним клеткам полного объема наследственной информации. Однако в отдельных случаях при "ошибках" ауторепродукции или под влиянием мутагенных факторов происходят мутации генов. На молекулярном уровне они выражаются в замене одного из нуклеотидов другим либо в выпадении или добавлении нуклеотида на каком-либо участке (сайте) гена. Мутировавший ген несет измененную информацию и, следовательно, программируемый им белок имеет иную первичную структуру. Если этот ген испытывает мутацию типа замены одного из нуклеотидов, то изменение генетической информации затронет лишь один из аминокислотных остатков в молекуле программируемого геном белка. Если белок, программируемый нормальным геном, был ферментом, то мутация может вызвать различные последствия, в частности изменение кинетических характеристик фермента, особенно тогда, когда искажение первичной структуры произошло в активном центре молекулы.

Мутации типа "выпадения" (минус-мутации) и типа "прибавления" (плюс-мутации) нуклеотида обусловливают глубокие изменения первичной структуры белка, так как вызывают сдвиг в считывании триплетов. При выпадении нуклеотида в одном из участков гена первичная структура программируемого геном белка испытывает изменение во всех звеньях полипептидной цепи мутантного участка, что приводит к полной потере ферментативной активности белка. Проиллюстрируем некоторые последствия генных мутаций. Изобразим этапы метаболического процесса, при котором субстрат А под влиянием ферментной системы последовательно превращается в метаболиты Б, В и Д. Каждый этап катализируется специфическим ферментом - Фа, Фб и Фв. В свою очередь синтез этих ферментов программируется генами Га, Гб и Гв, при мутировании которых эти ферменты теряют активность.

Места блокады	        1 	  2   3 
                        |         |   |
Вещества (метаболиты)	А -> Б  --->B--->Д
                        ^         ^   ^
	                |         |   |
Ферменты	        Фа	  Фб  Фв
                        ^         ^   ^
	                |	  |   |
Структурные гены	Га	  Гб  Гв

Метаболический путь, ведущий к превращению субстрата А в вещество Д, контролируется в рассматриваемой модели тремя генами. Мутирование любого из них, вызывая инактивацию специфического фермента, прерывает (блокирует) течение метаболической реакции (места блокады показаны в верхней строке схемы цифрами). Блокада метаболического пути от А до Д может иметь различные последствия. Одно из них - накопление промежуточных продуктов метаболизма, например, метаболита Б при блокаде в пункте 2 или вещества В при блокаде в пункте 3. Накопление и задержка в организме метаболитов иногда становятся причиной патологического процесса. Другое последствие заключается в том, что при блокаде метаболического пути не синтезируется вещество Д. Если оно необходимо для нормальной жизнедеятельности организма, то дефицит этого вещества также становится причиной патологии. Примером заболевания, при котором нарушение обмена приводит к наполнению- промежуточных продуктов метаболизма, может служить алкаптонурия.

Генетика для врачей

СОДЕРЖАНИЕ

Из предисловия к первому изданию
Предисловие ко второму изданию

Общие вопросы медицинской генетики
Предмет и проблематика
Наследственная патология
Роль наследственных и средовых факторов в патогенезе болезней
Общие закономерности патогенеза наследственных болезней

Закономерности наследования признаков человека и методы их изучения
Генеалогический метод
Методика составления, родословной
Порядок сбора генеалогической информации. Особенности сбора анамнестических данных
Графическое изображение родословной
Анализ родословной
    Аутосомно-доминантный тип наследования
    Аутосомно-рецессивный тип наследования
    Х-сцепленный тип наследования
    Мультифакториальное наследование
    Генеалогический анализ при мультифакториальных болезнях
Группа риска при хромосомной патологии
Группа риска при моногенных болезнях
Группа риска при мультифакториальных болезнях
Близнецовый метод
Популяционный метод
Хромосомы и хромосомные болезни
Болезнь Дауна
Синдром Патау (трисомия 13)
Синдром "кошачьего крика"
Аномалии половых хромосом
Синдром Шерешевского - Тернера (Х0)
Синдром трипло-Х (XXX)
Синдром Клайнфелтера (XXY)
Синдром XYY
Молекулярные основы наследственной патологии
Ферментопатии
Лечение наследственных болезней
Заместительная терапия
Витаминотерапия
Индукция и ингибиция метаболизма
Хирургическое лечение
Диетотерапия
Эффективность лечения мультифакториальных болезней в зависимости от степени наследственного отягощения у больных
Разрабатываемые методы лечения
Профилактика врожденной патологии у женщин из групп повышенного риска
Клиническая фармакогенетика
Наследственные дефекты ферментных систем, выявляемые при применении лекарств
Атипичные реакции на лекарства при наследственных болезнях обмена веществ
Наследственная обусловленность кинетики и метаболизма лекарств
Генетические основы тестирования индивидуальной чувствительности к лекарствам
Медико-генетическое консультирование
Задачи и показания для проведения консультации
Принципы консультирования
Этапы консультирования
Пренатальная диагностика врожденных пороков развития и наследственных болезней
Проблемы медико-психологической реабилитации больных с врожденными болезнями и членов их семей
Умственная отсталость
Дефекты зрения и слуха
Аномалии опорно-двигательного аппарата
Приложения
Блок информации N 1 - ишемическая болезнь сердца
Блок информации N 2 - сахарный диабет
Блок информации N 3 - язвенная болезнь
Блок информации N 4 - врожденные пороки развития на примере расщелины губы и/или неба
Литература [показать]



 
 

Куда пойти учиться



 

Виртуальные консультации

На нашем форуме вы можете задать вопросы о проблемах своего здоровья, получить поддержку и бесплатную профессиональную рекомендацию специалиста, найти новых знакомых и поговорить на волнующие вас темы. Это позволит вам сделать собственный выбор на основании полученных фактов.

Медицинский форум КОМПАС ЗДОРОВЬЯ

Обратите внимание! Диагностика и лечение виртуально не проводятся! Обсуждаются только возможные пути сохранения вашего здоровья.

Подробнее см. Правила форума  

Последние сообщения



Реальные консультации


Реальный консультативный прием ограничен.

Ранее обращавшиеся пациенты могут найти меня по известным им реквизитам.

Заметки на полях


навязывание услуг компании Билайн, воровство компании Билайн

Нажми на картинку -
узнай подробности!

Новости сайта

Ссылки на внешние страницы

20.05.12

Уважаемые пользователи!

Просьба сообщать о неработающих ссылках на внешние страницы, включая ссылки, не выводящие прямо на нужный материал, запрашивающие оплату, требующие личные данные и т.д. Для оперативности вы можете сделать это через форму отзыва, размещенную на каждой странице.
Ссылки будут заменены на рабочие или удалены.

Тема от 05.09.08 актуальна!

Остался неоцифрованным 3-й том МКБ. Желающие оказать помощь могут заявить об этом на нашем форуме

05.09.08
В настоящее время на сайте готовится полная HTML-версия МКБ-10 - Международной классификации болезней, 10-я редакция.

Желающие принять участие могут заявить об этом на нашем форуме

25.04.08
Уведомления об изменениях на сайте можно получить через раздел форума "Компас здоровья" - Библиотека сайта "Островок здоровья"

Островок здоровья

 
----
Чтобы сообщить об ошибке на данной странице, выделите текст мышью и нажмите Ctrl+Enter.
Выделенный текст будет отправлен редактору сайта.
----
 
Информация, представленная на данном сайте, предназначена исключительно для образовательных и научных целей,
не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения, и не может служить заменой очной консультации врача.
Администрация сайта не несёт ответственности за результаты, полученные в ходе самолечения с использованием справочного материала сайта
Перепечатка материалов сайта разрешается при условии размещения активной ссылки на оригинальный материал.
© 2008 blizzard. Все права защищены и охраняются законом.



 
----