Тяжелые заболевания щитовидной железы или сахарный диабет могут привести к повторным прерываниям беременности. Однако при компенсированном сахарном диабете риск привычных выкидышей не отличается от такового в популяции. В то же время высокая частота гипотиреоза в популяции требует скрининга с измерением уровня ТТГ. У больных с привычным выкидышем недостаточность лютеиновой фазы наблюдают в 20-60% случаев, а ультразвуковые признаки поликистозных яичников — в 44-56%. По данным литературы, влияние отдельно взятых гормональных нарушений на формирование симптомокомплекса привычного выкидыша остается дискуссионным. Исследования М. Оgasawara и соавт. (1997) не выявили достоверных различий в частоте прерывания беременности при наличии НЛФ и без таковой у пациенток с двумя и более ранними выкидышами в анамнезе при исключении аутоиммунных, анатомических и инфекционных причин.

Недостаточность лютеиновой фазы

Недостаточность функции желтого тела может быть результатом действия целого ряда неблагоприятных факторов:

• нарушения секреции ФСГ и ЛГ в первой фазе менструального цикла.

  Проспективные исследования, проведенные L. Regan и соавт., показали достоверное увеличение частоты выкидышей у пациенток с гиперсекрецией ЛГ на 8-й день менструального цикла по сравнению с женщинами с нормальным уровнем ЛГ в крови (65% и 12% выкидышей соответственно).

• раннего или, наоборот, слишком позднего пика выброса ЛГ.

  Повреждающее действие несвоевременного выброса ЛГ связывают с преждевременным возобновлением второго мейотического деления и овуляцией незрелой яйцеклетки, а также с индукцией продукции андрогенов клетками теки наряду с нарушением рецепции эндометрия под действием гестагенной недостаточности. Однако предварительное снижение предовуляторного уровня ЛГ агонистами гонадолиберинов без дополнительных мер, направленных на пролонгирование последующей беременности, не дает ожидаемого снижения частоты выкидышей.

• гипоэстрогении как следствия неполноценного фолликулогенеза, которая наиболее часто обусловлена гиперпролактинемией, гипотиреозом, гиперандрогенией

Все эти состояния не подвергаются коррекции заместительной терапией гестагенными препаратами в постовуляторный период. Другие причины овуляторной дисфункции [гиперпролактинемия, гипотиреоз, функциональный избыток андрогенов (яичниковых или надпочечниковых)] необходимо сопровождать назначением соответствующего лечения.

Диагностика

Анамнез и физикальное обследование

• Анамнез. Факторы, на которые необходимо обратить внимание: позднее менархе, нерегулярный менструальный цикл (олигоменорея, аменорея, резкая прибавка массы тела, потеря массы тела, бесплодие, привычные выкидыши на ранних сроках).
• Осмотр: особенности телосложения, рост, масса тела, гирсутизм, выраженность вторичных половых признаков, наличие стрий, осмотр молочных желез на предмет галактореи.
• Тесты функциональной диагностики: измерение ректальной температуры в течение 3 менструальных циклов.

Специальные методы исследования

• Гормональное исследование:
  • в 1-й фазе менструального цикла (5-7-й день) - определение содержания ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ, тестостерона, 17-гидроксипрогестерона (17-ОП), ДГЭАС;
  • во 2-й фазе менструального цикла (21-22-й день) - определение содержания прогестерона (нормативные показатели уровня прогестерона очень вариабельны, метод нельзя применять без учета других факторов)
• УЗИ:
  • в 1-й фазе менструального цикла (5-7-й день)- диагностика патологии эндометрия, поликистозных яичников;
  • во 2-й фазе менструального цикла (20-21-й день) - измерение толщины эндометрия (норма 10-11 мм, коррелирует с содержанием прогестерона).

Золотым стандартом диагностики НЛФ служит гистологическое исследование материала, полученного при биопсии эндометрия во второй фазе цикла в течение 2 менструальных циклов. Биопсию эндометрия для верификации НЛФ производят за 2 дня до предполагаемой менструации (на 26-й день при 28-дневном цикле). Подобный метод используют в случаях, когда диагноз представляется неясным. Для изучения изменений в эндометрии в так называемом периоде "окна имплантации" биопсию производят на 6-й день после овуляции.

При диагностике НЛФ (по графикам ректальной температуры продолжительность 2-й фазы составляет менее 11 дней, наблюдают ступенчатое повышение температуры, недостаточную секреторную трансформацию эндометрия по данным биопсии эндометрия, низкий уровень прогестерона в сыворотке крови) необходимо выявить причину подобных нарушений.

Если НЛФ сопровождает гиперпролактинемия, проводят МРТ головного мозга. Альтернативный метод — рентгенография черепа (область турецкого седла). Первый этап при гиперпролактинемии — исключение аденомы гипофиза, требующей оперативного лечения. При отсутствии выраженных изменений гиперпролактинемию расценивают как функциональную, и назначают лечение бромокриптином с целью нормализации уровня пролактина. Начальная доза бромокриптина составляет 1,25 мг/сут в течение 2 нед, после контроля уровня пролактина при отсутствии нормализации показателей дозу увеличивают до 2,5 мг/сут. При выраженном повышении уровня пролактина начальная доза cоставляет 2,5 мг/сут. При наступлении беременности бромокриптин должен быть отменен.

При обнаружении гипотиреоза устанавливают характер патологии щитовидной железы совместно с эндокринологом. В любом случае показана терапия левотироксином натрия ежедневно, дозу подбирают индивидуально до нормализации уровня ТТГ. При наступлении беременности лечение левотироксином натрия необходимо продолжить (уровень доказательности А). Вопрос о целесообразности увеличения дозы в I триместре беременности решают совместно с эндокринологом после получения результатов гормонального обследования (уровень ТТГ, свободного тироксина).

Лечение

Собственно коррекцию НЛФ осуществляют одним из двух способов. Первый путь — стимуляция овуляции, второй путь — заместительная терапия препаратами прогестерона.

Первый вариант лечения: стимуляция овуляции кломифена цитратом. Данный метод лечения основан на том, что большинство нарушений лютеиновой фазы закладывается в фолликулярную фазу цикла. Постоянно сниженный уровень прогестерона во 2-й фазе становится следствием нарушенного фолликулогенеза в 1-й фазе цикла. Это нарушение с большим успехом будет скорригировано низкими дозами кломифена цитрата в ранней фолликулярной фазе, чем назначение прогестерона во 2-й фазе цикла.

В 1-м цикле доза кломифена цитрата составляет 50 мг/сут с 5-го по 9-й день менструального цикла. Эффективность контролируют по графикам ректальной температуры, измерению уровня прогестерона во 2-й фазе цикла или при динамическом УЗИ. При отсутствии достаточного эффекта во 2-м цикле стимуляции овуляции доза кломифена цитрата должна быть увеличена до 100 мг/сут с 5-го по 9-й день цикла. Максимально возможная доза в 3-м цикле стимуляции овуляции — 150 мг/сут. Подобное увеличение дозы возможно лишь при нормальной переносимости препарата (отсутствии интенсивных болей внизу живота и пояснице и других признаков гиперстимуляции яичников).

Второй вариант лечения: заместительная терапия препаратами прогестерона, которые способствуют полноценной секреторной трансформации эндометрия, что дает необходимый эффект у больных с привычным невынашиванием беременности при сохранной овуляции. Кроме того, в последние годы установлено, что назначение препаратов прогестерона оказывает не только гормональное, но и иммуномодулирующее воздействие, подавляя реакции отторжения со стороны иммунокомпетентных клеток в эндометрии. В частности, подобный эффект описан для дидрогестерона в дозе 20 мг/сут.

С целью заместительной терапии используют дидрогестерон в дозе 20 мг/сут внутрь или микронизированный прогестерон вагинально в дозе 200 мг/сут. Лечение проводят на 2-й день после овуляции (на следующий день после повышения ректальной температуры) и продолжают 10 дней. При наступлении беременности лечение препаратами прогестерона должно быть продолжено.

Современные исследования не подтвердили эффективность применения хорионического гонадотропина человека в лечении привычного невынашивания беременности (уровень доказательности B).

При гиперандрогении (яичникового или надпочечникового генеза) у пациенток с привычным невынашиванием беременности показано медикаментозное лечение ввиду воздействия андрогенов на полноценность овуляции и состояние эндометрия. При нарушении биосинтеза надпочечниковых андрогенов возможно их вирилизующее влияние на плод женского пола, поэтому стероидную терапию проводят в интересах плода.

Гиперандрогения яичникового генеза (поликистозные яичники)

При гиперандрогении яичникового генеза на этапе прегравидарной подготовки важно выявить и устранить негативное влияние на репродуктивную систему каждого из компонентов синдрома поликистозных яичников (гонадотропная дисфункция, ановуляция, инсулинорезистентность и гиперандрогения) путем комплексной немедикаментозной терапии, направленной на снижение массы тела, коррекцию нарушений углеводного и жирового обмена, ликвидацию гонадотропной дисфункции, стимуляцию овуляции и поддержание лютеиновой фазы.

Ведение беременности необходимо сопровождать гестагенной поддержкой до 16 нед беременности (дидрогестерон в дозе 20 мг/сут или микронизированный прогестерон в дозе 200 мг/сут). Обязателен мониторинг для своевременной диагностики ИЦН и при необходимости ее хирургическая коррекция.

Надпочечниковая гиперандрогения (пубертатный и постпубертатный адреногенитальный синдром)

Адреногенитальный синдром (АГС) - наследственное заболевание, связанное с нарушением синтеза гормонов коры надпочечников вследствие поражения генов, отвечающих за синтез ряда ферментных систем. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно с передачей мутантных генов от обоих родителей, которые являются здоровыми носителями. В 90% случаев АГС обусловлен мутациями в гене СYР21В, приводящими к нарушению синтеза 21-гидроксилазы.

Патогномоничным признаком вне беременности служит увеличение концентрации в плазме крови 17-ОП. В настоящее время для диагностики скрытой, неклассической формы надпочечниковой гиперандрогении проводят пробу с АКТГ. Для этой пробы применяют синактен — синтетический полипептид, обладающий свойствами эндогенного АКТГ.

Медикаментозное лечение

Основным методом лечения НЛФ на фоне надпочечниковой гиперандрогении, обусловленной дефицитом 21-гидроксилазы, является глюкокортикоидная терапия, которую применяют с целью подавления избыточной секреции андрогенов и ликвидации их тормозящего влияния на функцию гипоталамуса и фолликулогенеза в яичниках, что приводит к недостаточности лютеиновой фазы и неполноценности имплантации.

Общепринятая в нашей стране тактика при надпочечниковой гиперандрогении подразумевает лечение дексаметазоном в индивидуально подобранной дозе до наступления беременности с последующим продолжением приема лекарственного средства в течение всей беременности. Считают, что у женщины с привычным невынашиванием беременности, страдающей надпочечниковой гиперандрогенией, отменять лечение нецелесообразно.

Однако на конгрессе в Барселоне (2007 г.)^* был достигнут консенсус по поводу нецелесообразности приeма дексаметазона беременной, поскольку терапия дексаметазоном не влияет на исход беременности. Андрогены матери после наступления беременности не влияют на функцию жeлтого тела, не проникают через плаценту, а значит, не участвуют в формировании функций надпочечников плода и в реализации клинических и функциональных проявлений гиперандрогении у плода, в том числе вирилизации наружных женских половых органов. В то же время плодовые и материнские андрогены служат необходимым компонентом для образования эстрогенов в плаценте во II и III триместрах беременности. Следовательно, после наступления беременности гиперандрогению матери не нужно коррегировать. Более того, повышение у женщины гидроксипрогестерона впервые в жизни в I триместре беременности может быть следствием функционирования желтого тела.

С позиции доказательной медицины целесообразна следующая тактика ведения женщин с надпочечниковой гиперандрогенией:

• верификация врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН) на этапе прегравидарной подготовки
• продолжение терапии дексаметазоном беременных с ВГКН
• пренатальная диагностика пола плода (в 17-18 нед) и наличия у него мутации гена СYР21В

Если плод - мальчик или девочка, не являющиеся носителем гена адреногенитального синдрома, прием дексаметазона можно отменить. В случае женского пола и наличия мутации гена СYР21В методом выбора считают применение до конца беременности дексаметазона, который, в отличие от преднизолона или метилпреднизолона, проникает через плацентарный барьер.

Рассматривая необходимость терапии с точки зрения антенатальной защиты плода, следует отметить, что первоочередной целью внутриутробной глюкокортикоидной терапии бывает предупреждение вирилизации наружных половых органов у девочек. Во всех остальных случаях дексаметазон не показан (Рекомендация Европейской Ассоциации перинатальной медицины, исследовательской группы по преждевременным родам)^*. Эти же эксперты считают целесообразным для профилактики респираторного дистресс-синдрома с 22 нед использовать только однократное введение 24 мг бетаметазона, а не многократного введения дексаметазона (рекомендации основаны на рандомизированных исследованиях в ряде стран Евросоюза).
__________________
^*G.C. di Renzo, L.C.Roura, Guidelines for the management of spontaneous preterm labour. Barcelona, 2007

Гиперандрогения смешанного генеза (яичниковая и надпочечниковая)

Гиперандрогению смешанного генеза (яичниковая и надпочечниковая) наблюдают у женщин с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией (гипоталамический синдром, нейрообменноэндокринный синдром).

Патогномоничными признаками гипоталамо-гипофизарной дисфункции служат изменения биоэлектрической активности мозга, обнаруживаемые при электроэнцефалографии, которые клинически проявляются вегето-невротическими расстройствами и полипитуитарной дисфункцией [гипофиза, яичников (вплоть до СПКЯ), надпочечников, щитовидной железы, поджелудочной железы] в сочетании с нарушением жирового обмена и артериальной гипертензией, вплоть до формирования метаболического синдрома.

Особенностью данной патологии считают активное участие в патогенезе обменных нарушений кортизола и инсулина. Беременность наступает редко, как правило, самопроизвольно прерывается в I триместре. Между беременностями отмечают длительные периоды бесплодия.

Лечение гиперандрогении смешанного генеза вне беременности должно быть направлено на снижение массы тела, коррекцию нарушений углеводного и жирового обмена, ликвидацию гонадотропной дисфункции, стимуляцию овуляции и поддержание лютеиновой фазы. Беременность разрешают при индексе массы тела менее 30 кг/м² и нормальных показателях углеводного обмена.

При необходимости коррекции инсулинорезистентности при гипоталамо-гипофизарной дисфункции путeм назначения бигуанидов (метформина) терапия должна быть длительной (не менее 6 мес), с возможной коррекцией дозы препарата, который отменяют либо до зачатия, либо сразу после подтверждения беременности.

У пациенток с метаболическим синдромом беременность нередко осложняется артериальной гипертензией, нефропатией, гиперкоагуляцией, поэтому необходимы контроль АД, гемостазиограммы с ранних сроков беременности и коррекция возникающих нарушений (назначение гипотензивных препаратов, антиагрегантов и антикоагулянтов). Гестагенные препараты назначают на сроках до 16 нед беременности: микронизированный натуральный прогестерон по 200 мг/сут в 2 приема (предпочтительнее) или дидрогестерон в дозе 20 мг/сут.

Всех женщин с гиперандрогенией относят к группе риска по развитию ИЦН. Мониторинг за состоянием шейки матки следует проводить с 16 нед беременности, а при необходимости показана хирургическая коррекция ИЦН.

Источник:

1. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Выпуск 2 / под ред. акад.РАМН В.И.Кулакова - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 560 с.
2. Акушерство: национальное руководство / под ред.Э.К.Айламазяна, В.И.Кулакова, В.Е.Радзинского, Г.М.Савельевой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 1200 с. - (Серия "Национальные руководства")