И все же, как распознать формирующуюся наследственную предрасположенность к тяжелой болезни?

Поскольку предрасположенность формируется множеством генов со слабым индивидуальным вкладом каждого из них, составить полный и качественный генетический "портрет" предрасположенности к тому или иному заболеванию невозможно. Однако возможно распознать некоторые гены, "маркирующие" то или иное заболевание, путем выявления связей (ассоциации) их с генетическими признаками.

Известно, в частности, что многие аутоиммунные заболевания ревматического круга ассоциируют со специфическими антигенами (групп крови и лейкоцитов). Например, у больных анкилозирующим спондилитом лейкоцитарный антиген В27 встречается во много раз чаще чем у здоровых, а обладатели этого антигена заболевают спондилитом в сто с лишним раз чаще по сравнению с другими людьми. И все же этот антиген далеко не исчерпывает всей предрасположенности к заболеванию анкилозирующим спондилитом, речь идет лишь об относительном увеличении риска по отношению к обычному уровню. Если же говорить об абсолютном уровне риска заболеть анкилозирующим спондилитом, то для обладателей антигена В27 он не превышает 5 %. Величина действительно почти в 100 раз превышает среднюю частоту заболеваний, в то же время она свидетельствует о том, что 95 % людей, обладающих антигеном В27, никогда не заболевают анкилозирующим спондилитом.

Считают, что в основе предрасположенности к ревматическим заболеваниям (ассоциации с антигенами лейкоцитов и групп крови) лежит сходство этих антигенов с антигенами ряда микроорганизмов, вызывающих инфекционные заболевания человека. Это сходство может означать запоздалую и извращенную реакцию иммунной системы на чужеродные антигены, сопровождающуюся выработкой антител к собственным тканям организма человека, что и ведет к аутоиммунным поражениям. Примеров подобных ассоциаций известно довольно много, хотя далеко не всегда ж их биологические механизмы. Часто ассоциация распознается только статистически.

Можно ли прогнозировать наследственную предрасположенность в семьях?

Невозможность в таких случаях точно определить генотип, дать надежный, теоретически обоснованный прогноз для детей, братьев и сестер или других родственников больного, оценить риск теоретически не является непреодолимой.

При многофакторных заболеваниях для прогноза необходимы эмпирические данные о частоте заболевания у местного населения и среди определенных категорий родственников больных. Полученные в практических исследованиях цифры служат основой в прогнозировании. Если генетики располагают к тому же данными о соотношении генетических и средовых факторов при данном заболевании, об ассоциациях с маркерными признаками, то риск может рассчитываться уже на основе сложных математических методов, требующих применения мощной вычислительной техники. Такие расчеты, несмотря на их трудоемкость, позволяют получить индивидуализированные оценки риска, более точные по сравнению с сильно усредненными эмпирическими данными.

Каким образом измененные гены вызывают патологию - наследственную болезнь?

Для того чтобы понять механизмы развития наследственных болезней, необходимо вспомнить, какие функции гены выполняют в организме помимо воспроизведения свойств предков в потомках. Ведь действие генов связано с их определяющим участием в сложных и многообразных процессах белкового синтеза в организме, играющего наиболее важную роль в многогранных процессах жизнедеятельности. Огромно количество разных белков, и функция каждого индивидуального белка определяется его биохимической структурой, а именно эта специфическая структура и закодирована в соответствующих генах.

Но вот изменения в генетическом коде, вызванные генными мутациями, обусловливают в конечном итоге изменения структуры и биологической активности белков. В общем виде именно таким представляется механизм развития наследственных болезней. Так, например, для многих заболеваний установлены вполне конкретные, первичные биохимические нарушения белков, лежащие в основе отклонений состояния организма от нормы.

Уже известно, что различные мутантные гены, ответственные за изменения структуры основного строительного белка соединительной ткани - коллагена, обусловливают такие заболевания, как врожденная ломкость костей и синдром Марфана. Мутации же, меняющие свойства гемоглобина, ведут к развитию нескольких известных форм наследственной анемии. Нарушения синтеза пигментного белка меланина лежат в основе альбинизма. Кодируется геном, расположенным в Х-хромосоме, один из факторов свертываемости крови - антигемофильный глобулин, а мутации этого гена, снижающие активность белка, приводят к гемофилии - наследственной кровоточивости - болезни сцепленной с полом.

Примеров подобного рода можно привести множество, однако надо заметить, что для многих наследственных болезней не установлен конкретный первичный дефект.

Интересна еще одна общая особенность наследственных болезней. Если разделить все многообразие белков на два основных типа: структурные (или строительные) и функциональные (ферменты, регулирующие обмен веществ), то окажется, что и болезни, связанные с их нарушениями, наследуются по-разному. Мутации генов, кодирующих структурные белки, как правило, доминантны, а мутации генов, кодирующих синтез ферментов, в большинстве случаев наследуются по рецессивному типу.

При хромосомных болезнях механизмы более сложны и многообразны. С одной стороны, проявляется вредный эффект лишней или, наоборот, недостающей "дозы" сразу многих генов, а с другой - нарушаются общие процессы клеточной регуляции, поскольку даже мутация одной хромосомы расстраивает координированную работу всего хромосомного аппарата. Поэтому, помимо своих специфических особенностей, хромосомные болезни имеют много общих для них признаков, главными из которых являются задержки умственного и физического развития больных. Также и снижение детородной способности вплоть до полного бесплодия является общим признаком болезней, связанных с аномалиями половых хромосом (Х:У).

Все ли органы и системы затрагивают наследственные болезни?
Почему имеются различия в тяжести их проявления?

Поскольку все органы и функции организма находятся под контролем генетического аппарата, то и мутации генов имеют многообразные последствия. Врачам-генетикам приходится сталкиваться фактически со всем спектром патологии человека. Это и пороки развития разных органов, и снижение умственных способностей, и глухота, слепота, и эндокринные расстройства, болезни крови и многие другие отклонения от нормы. Множество наследственных болезней, уже описанных в специальной литературе, затрагивают все системы органов человека. И тяжесть проявления разных наследственных болезней многообразна, варьирует в широчайших пределах.

Наследственную природу имеют такие незначительные и легко устранимые дефекты, как шестипалость и сращение пальцев (полидактилия и синдактилия). На другом полюсе находятся тяжелейшие пороки развития, несовместимые с жизнью, приводящие к выкидышам и мертворождениям. Но, пожалуй, наиболее тяжелыми и печальными по своим последствиям являются болезни, с которыми дети рождаются внешне совершенно здоровыми и даже могут какое-то время развиваться нормально. Но со временем наступают необратимые сдвиги в умственном или физическом развитии, приводящие к тяжелой инвалидности или преждевременной смерти.

Поскольку даже простое перечисление и краткое описание основных симптомов наиболее распространенных наследственных болезней заняло бы слишком много места, интересующимся читателям рекомендуется обращаться к специальной справочной литературе, а здесь ограничимся фотографическими иллюстрациями небольшого числа болезней, включающих как частые, так и редко встречающиеся хромосомные и генные заболевания.

Следует знать еще о некоторых общих особенностях проявления наследственных заболеваний. Наряду с моно-симптомными болезнями, такими, как врожденная глухота, или слепота, или несвертываемость крови, известно очень большое число болезней иного рода: когда мутация одного гена приводит к множественным нарушениям в различных системах органов. Например, при синдроме Марфана мутантный ген вызывает и скелетные аномалии, и пороки сердечно-сосудистой системы, и дефект фиксации хрусталика глаза. Часто при хрупкости костей наблюдаются также яркая голубая окраска склер и снижение слуха за счет сращения слуховых косточек в среднем отделе уха. Такое свойство гена вызывать множественные поражения разных органов называется плейотропным эффектом.

Другой примечательной особенностью целого ряда наследственных болезней является разнородность причин их при выраженном внешнем сходстве. Это явление называется генетической гетерогенностью. Например, установлено, что существует не одна, а несколько разновидностей врожденной (рецессивной) глухоты. Заболевание это внешне протекает совершенно одинаково, но контролируется разными патологическими генами у разных людей. Установлено это на основе анализа потомства от браков двух глухих родителей (известно, что такие браки часто заключаются по социальным причинам).

Так, если у обоих супругов имеется врожденная рецессивная глухота (а это можно установить по типичному характеру родословной), то теоретически следует ожидать, что все дети в таких браках будут больны, как и их родители, то есть уровень риска достигает 100 %. Однако на практике в части таких семей все дети рождаются здоровыми. Это можно объяснить только тем, что у отца и матери заболевание вызвано разными патологическими генами. Следовательно, дети их являются двойными (гетерозиготными) носителями, у которых оба патологических гена в одинарной дозе не могут проявить своего действия.

Подобная гетерогенность характерна не только для глухоты, но и для альбинизма и многих других наследственных болезней, в том числе обмена веществ.

Как быть людям с высокой наследственной предрасположенностью к болезни?

Ясно, что если при особо неблагоприятных воздействиях на организм извне заболевают люди и с низкой генетической предрасположенностью, то если специально подобрать условия внешней среды, не заболеют и люди с высокой предрасположенностью.

Проблема заключается в том, что людей с таким повышенным риском важно как можно раньше выявлять и ставить на диспансерное обслуживание с целью ранней диагностики заболевания и для профилактического лечения. В последние годы начали появляться, например, лекарственные препараты, снижающие уровень холестерина в крови, помогающие предотвратить ранние случаи атеросклероза, инфаркта миокарда и в тех семьях, где имеется наследственное нарушение обмена холестерина.

К сожалению, пока еще недостаточно изучены механизмы взаимодействия генетических и средовых факторов для большинства многофакторных заболеваний, а примеры четко обоснованного профилактического лечения их пока немногочисленны. Очевидно, в этой области необходимы дальнейшие усилия ученых-медиков и врачей.

Излечимы ли наследственные болезни?

Однозначного ответа этот вопрос не имеет, потому что среди великого множества наследственных болезней есть и легкие, и тяжелые, но поддающиеся лечению, и неизлечимые. В принципе для излечения заболевания важно не столько его происхождение - наследственное или ненаследственное, сколько сама возможность воздействовать на механизмы развития болезни.

Подходы к лечению наследственных заболеваний носят самый разнообразный характер и включают практически весь арсенал современной медицины. Например, при многих врожденных пороках развития возможно хирургическое лечение, причем в значительной части случаев дефекты устраняются полностью. При наследственных нарушениях обмена веществ иногда достаточно исключить из пищи некоторые продукты, как развитие заболевания может приостановиться или вовсе прекратиться. Такое назначение специальных диет исключает накопление в организме токсических продуктов нарушенного метаболизма, а в результате развитие ребенка нормализуется. При эндокринных болезнях нередко дает хороший лечебный эффект заместительная гормональная терапия. При наследственной кровоточивости эффективны препараты, повышающие свертываемость крови, в частности при гемофилии,- антигемофильный глобулин.

Эти и многие другие примеры свидетельствуют о том, что мнение о фатальной обреченности больных с наследственными болезнями постепенно становится все менее и менее обоснованным. Необходимо помнить, что лечение может быть эффективным только в случае своевременного его назначения, а это возможно при ранней диагностике заболеваний, пока в организме не наступили необратимые изменения.

Однако все еще очень многие наследственные болезни лечатся плохо или вообще не поддаются лечению. Многие больные являются пожизненными инвалидами или умирают гораздо раньше срока, отпущенного природой людям.

Лечение большинства таких заболеваний носит только симптоматический характер, не устраняя основных звеньев патологического процесса. Перспективы же направленного изменения мутантных генов (их контроля), или по крайней мере компенсации их нарушенных функций, еще далеки от практического применения. Поэтому на современном этапе более эффективно профилактическое направление борьбы с наследственными болезнями - предупреждение появления больных.

продолжение