Эти клинико-патогенетические отношения не могут считаться абсолютными и безоговорочными, тем не менее они пригодны в качестве вспомогательных ориентиров при разграничении вариантов инфекции, обусловленной ВГВ.

Весьма ответственной для клинициста является задача отграничения так называемого здорового носительства HBsAg от временной ремиссии в течении хронических гепатитов и даже циррозов печени. Помимо традиционных клинико-биохимических нарушений, а также структурных и функциональных отклонений, выявляемых с помощью радиоизотопного сканирования печени, гепатографии и ультразвуковых исследований, здесь большое значение принадлежит углубленному анализу специфических маркеров инфекции, который требует, однако, осторожности. Так, ранее сложившееся представление о том, что носители с HBeAg чаще болеют ХАГ, а при наличии анти-НВе активности поражения печени нет [Eleftheriou N., 1975], в последнее время уточнено: появление анти-НВе может иметь неблагоприятное прогностическое значение в остром периоде болезни при тяжелых формах ГВ [Ворожбиева Т. Е. и др., 1984]. Более информативным в этом плане является обнаружение стойких анти-НВе IgM, указывающее не только на репродукцию вируса, но и на активную реакцию со стороны печени. Выявление анти-НВе IgG может быть связано с минимальными повреждениями печени [Velosa J., 1985].

Косвенными критериями для отграничения носительства HBsAg от хронического ГВ являются также показатели клеточного иммунитета; при ХАГ значительно снижаются количество и функция Т-лимфоцитов [Савицкий Г. И., 1979]. Еще более закономерно и глубоко снижаются у больных с ХАГ уровни нормальных киллеров [Фарбер Н. А. и др., 1984], которые осуществляют независимый от антител и комплемента лизис любых клеток-мишеней аллогенной, ксеногенной и аутологичной природы [Петров Р. В., 1982]. Все эти черты характеризуют патогенетические механизмы формирования хронического ГВ, но не состояния носительства. Решающее значение в дифференциальном диагнозе между хроническим ГВ, требующим лечения, и состоянием HBsAg-носительством, при котором достаточно одного лишь наблюдения, принадлежит аспирационной биопсии печени с гистологическим анализом пунктата. Отсутствие структурных изменений в архитектонике печеночной дольки при наличии гепатоцитов с "матово-стекловидным" помутнением цитоплазмы в сочетании с соответствующими клинико-биохимическими и иммунологическими показателями дает основание сделать заключение о состоянии HBsAg-носительства. Разные степени деструктивно-воспалительных изменений, особенно в области портальных трактов с возможным нарушением целости пограничной пластинки, указывают на хронический ГВ. Трактовка этих клинико-морфологических данных требует, однако, осторожности и достаточной критики при оценке пределов возможностей использованных методов [Фарбер Н. А. и др., 1984].

Эпидемиология ГВ характеризуется следующими основными положениями.

Источником инфекции является только человек - больной острым или хроническим ГВ, а также вирусоносители.

Эпидемиологическая значимость последних двух контингентов больше, чем первого. Роль источника инфекции значительно возрастает при наличии в крови не только HBsAg, но и при наличии HBeAg; наличие в сыворотке крови анти-НВе снижает риск заражения, но не снимает его полностью.

Инфекция при ГВ - кровяная, ее передача происходит парентерально - естественным или артифициальным путем.

Естественный механизм передачи в эволюции является наиболее древним и стойким - он предполагает проникновение даже минимальных количеств крови через повреждения слизистых оболочек или кожи (мацерированная, поврежденная) при сексуальных контактах, в родах и т. д. Среди заболеваний, передающихся половым путем, ГВ занимает первое место [Berry W. R. et al., 1987].

Парентеральное артифициальное инфицирование стало возможным в последующем при выполнении ряда ритуальных обрядов, татуировки, а в последние десятилетия - при широком распространении недостаточно контролируемых медицинских манипуляций (контаминированные иглы, скарификаторы, шприцы, хирургический, стоматологический и акушерско-гинекологический инструментарий), а также при переливании недостаточно проверенной крови и ее производных. Этот артифициальный механизм инфицирования в литературе справедливо обозначается как ятрогенная инфекция, man made disease (болезнь, производимая человеком), или оррrорrium medicorum (позор медиков).

При перечисленных выше естественных и искусственных ситуациях следует учитывать высокую устойчивость ВГВ к высоким температурам: при нагревании до 100 °C вирус инактивируется не сразу, а через 1-2 мин, но эта устойчивость дополнительно повышается, когда вирус находится в крови или сохраняется в сгустках крови (например, на стерилизованном, но недостаточно физически очищенном медицинском инструментарии).

Указанные особенности ВГВ и механизмов его передачи должны учитываться при проведении системы профилактических мероприятий (см. главу 6).

1.4. Вирусные гепатиты ни A ни В

Вирусные гепатиты ни А ни В (ГНАНВ) - временное условное обозначение обширной группы разнородных заболеваний печени, объединяемых вирусной этиологией, при отсутствии доказательств их принадлежности к традиционно изученным вариантам ГА и ГВ, а также цитомегалии и Эпштейна - Барр. При введении этого термина [Prince А. М., 1983] имелись в виду практические наблюдения о невозможности полной ликвидации посттрансфузионных гепатитов после тщательного исключения перечисленных вирусных агентов наиболее чувствительными методами, включая радиоиммунный анализ. В условиях проведения такого строгого отбора доноров крови почти все случаи посттрансфузионного гепатита (90 %) в США оказались отнесенными к ГНАНВ [Gereti R. 1. et. al., 1984].

Несмотря на то, что на протяжении последнего десятилетия предпринимались многочисленные попытки разработки тест-системы для прямого обнаружения вируса или его специфических маркеров, специфическая диагностика и в настоящее время остается построенной на отрицании известных возбудителей [Кетиладзе Е. С., Фаворов М. О., Бугаева Н. П., 1980; Blumberg В. S., 1977].

При этом уже на начальном этапе изучения проблемы было очевидно наличие у таких больных не менее двух вирусных агентов. В дальнейшем выяснилось, что их количество больше. Причина, однако, не в одном увеличении количества этиологических агентов. Более важной представляется установленная в последнее время близость некоторых вирусов из группы ВГНАНВ к ВГВ [Trepo С. et al., 1984], а также к вариантам ВГА [Балаян М. С., Агафонов В. Г., Анджапаридзе А. Г., 1982]. Эти принципиально важные факты подчеркивают условность обозначения "ни А ни В" и актуальность дальнейших исследований в этом направлении.

Вариант ГНАНВ, близкий к варианту ГА, но отличающийся в эпидемиологическом отношении связью с фекально-оральным механизмом инфицирования (преимущественно в условиях водных вспышек), а в клинико-патогенетическом - необычайно высокой летальностью среди беременных, по-видимому, удобнее было бы выделить под термином "эпидемический гепатит ни А ни В" (ЭГНАНВ). Поскольку он представляет собой для нас особый интерес, его детальное рассмотрение отнесено в главу 2.

Вариант ГНАНВ, близкий к варианту ГВ, редко имеющий массовое распространение, чаще встречающийся в виде спорадических случаев, целесообразно обозначить как "спорадический гепатит ни А ни В" (СГНАНВ). По клинико-биохимическим характеристикам он отличается от ГВ более коротким инкубационным периодом (в среднем 72,5±5,8 дня), а также более легким клиническим течением, без тяжелых форм и летальных исходов [Фаворов М. О., 1981]. В других наблюдениях подчеркивается неблагоприятное течение СГНАНВ с весьма частым формированием хронических гепатитов [Altorfer J. et al., 1983].

Возникающий инъекционным путем ГНАНВ - без гемотрансфузий, главным образом у наркоманов, отличается чрезвычайно высокой склонностью к хронизации, что подтверждается гистологическими исследованиями пунктатов печени, полученных у 94 из 157 больных [Kryger Р.,1983], хотя при этом не могут быть полностью исключены те предшествующие поражения печени, которые так часто возникают у этих контингентов повышенного риска.

На основании длительных отдаленных результатов наблюдения выявлено также, что СГНАНВ имеет склонность к формированию циррозов печени: у 13 из 21 больного после кардинальных операций гистологически подтверждены хронические заболевания печени, в том числе ХПГ - у 1 больного, хронический лобулярный гепатит - у 2 и ХАГ - у 10 больных, из них у пяти развился цирроз печени [Realdi G., 1982].

Диагноз СГНАНВ, поставленный во многих опубликованных наблюдениях, нуждается в критическом отношении с точки зрения полноты и совершенства исключения ГВ, а возможно, и ГД.

1.5 Смешанные инфекции при вирусных гепатитах (ГА и ГВ; ГВ и ГД; ГВ и ЦМВ; ГВ и ВИЧ)

Современные достижения в специфической диагностике ВГ создали предпосылки для распознавания не только моноинфекций, но и различных сочетаний и ассоциаций ГА, ГВ, ГНАНВ и ГД. Возникают новые возможности в критическом анализе так называемых рецидивов и обострений, связанных не с нарушением цикличности течения ВГ, а с перекрестной (нередко - внутрибольничной) инфекцией. Научно-практическое значение перечисленных вопросов и методов их разрешения в последние годы возрастает.

• 1.5.1. Вирусные гепатиты А и В [показать]

  Об отсутствии между этими вирусами перекрестного иммунитета известно сравнительно давно на основании клиникоэпидемиологических, а также экспериментальных данных [Krugman S., 1975]. В условиях эпидемических вспышек ГА среди хронических носителей ВГВ заболеваемость развивается по свойственным каждой инфекции закономерностям [Шахгильдян И. В., 1980; Dietzman D., 1972]. Клинические наблюдения за сочетанным течением острых гепатитов, вызванных ВГА и ВГВ, стали возможны лишь в самое последнее время. Им предшествовали опыты на обезьянах с симультанным заражением двумя вирусами, что приводило к более тяжелому течению болезни, чем можно было ожидать от каждого возбудителя раздельно; феномена ингибирования процессов вирусной репликации не было, напротив, развивались признаки, указывающие на потенциирующий эффект; высказано предположение, что у людей при сходных ситуациях может возникнуть фульминантное течение ГВ [Drucker J., 1979]. Вскоре появилось такое клиническое наблюдение: лаборантка с хорошо документированным острым ГВ экзитировала после присоединения ГА [Piazza М., 1982]. Менее выражено отягощающее влияние при последовательном (через 3 нед) развитии ГА и ГВ [Mozer М., 1975]. Исследования, проведенные в последнее время, не выявили антагонизма между вирусами ГА и ГВ, отмечен потенциирующий эффект с увеличением тяжести болезни, удлинением периода продолжительности желтухи, углублением биохимических нарушений в крови [Фарбер Н. А и др., 1984; Рудинский В. Ф., 1986].

  Накопленные в нашей клинике данные позволили выделить 3 основных клинико-патогенетических варианта ассоциаций ВГА и ВГВ: 1) сочетания ГА и ГВ; 2) развитие ГА на фоне носительства HBsAg; 3) присоединение ГА к хроническому ГВ (чаще персистирующему).

  ГА на фоне хронического HBsAg-носительства сохраняет основные черты, свойственные острому ГА, хотя при этом удлиняется продолжительность лихорадки в преджелтушном периоде (4,3±0,2 против 3,2±0,2 дня в контрольной группе; Р<0,001), пролонгированным оказывается и желтушный период (17,4±0,4 против 9,7±0,5 дня; Р<0,001), более стойким является гепатолиенальный синдром (Р<0,001), интенсивнее оказывается интоксикация. Выявлены статистически достоверные различия в уровне и стойкости биохимических нарушений в крови (билирубин, АсАТ и АлАТ, тимоловая и сулемовая пробы).

  В восстановительном периоде ГА на фоне персистирующего носительства HBsAg отмечается существенное замедление исчезновения клинических симптомов и нормализации биохимических показателей, особенно уровней АсАТ и АлАТ, однако формирования хронических активных гепатитов и циррозов печени не наблюдается. Обнаружение ХПГ у 14,9% реконвалесцентов ГА в сочетании с HBsAg-носительством находится в связи с предшествующим и сопутствующим поражением печени за счет ВГВ.

• 1.5.2. Смешанная инфекция ВГД и ВГВ [показать]

  Смешанная инфекция ВГД и ВГВ - особая модель взаимоотношений между двумя агентами, один из которых представляет собой дефектный РНК-содержащий вирус, а другой - сложный ДНК-со-держащий вирус.

  Дельта-агент (так в первые годы называли этот дефектный вирус) впервые был обнаружен М. Rizzetto в 1977 г. в ядрах гепатоцитов хронических носителей HBsAg. Впоследствии выяснилось, что диаметр частиц нового гепатотропного вируса составляет 36 нм. Дефектная природа вируса проявляется в том, что он не в состоянии сам обеспечить в клетке хозяина свою репликацию, для этого он нуждается в помощи вируса ГВ, который предоставляет ему в качестве наружной оболочки свой HBsAg. В этой связи ГД возможен только в виде смешанной инфекции с разными вариантами участия ВГВ: 1) при одновременном, симультанном заражении двумя вирусами - так называемая коинфекция; 2) при последовательном заражении в случаях присоединения ВГД (парентерально при гемотрансфузиях) к персистирующему носителю HBsAg или к хроническому ГВ (суперинфекция). В каждой из этих ситуаций в разной мере этот вирус "в маске" может служить причиной отягощенного и пролонгированного течения ГВ и, в частности, так называемых рецидивов и обострений ГВ [Caporaso N., 1983; Lindh G., 1984] за счет кумулятивного патогенетического эффекта ВГВ и ВГД, первый из которых оказывает опосредованное, а второй - прямое цитолитическое действие на гепатоцит. Так возникает потенцирование патогенетического эффекта двух вирусов с отягощением клинической болезни, вплоть до развития фульминантного гепатита с летальным исходом [Smedi1е А., 1982] и существенным повышением риска хронизации ГВ [Weller I., 1983].

  Вызывая неопосредованные прямые тяжелые цитотоксические и цитопатические гепатоцеллюлярные повреждения [Lefkowitch J. et. al., 1987], ВГД, присоединяясь к острому ГВ, может приводить к бурной динамике развития острой печеночной недостаточности по типу фульминантного гепатита. Суперинфицирование носителей HBsAg может превратить бессимптомное носительство в клинически манифестное заболевание, спровоцировать и ускорить течение предшествующего хронического ГВ [Rizzetto М., Verme G., 1985].

  Для симультанного инфицирования ВГД характерно двухволновое течение вирусного гепатита с повышением на второй волне уровней билирубина и трансфераз [Kilg W. et al., 1985].

  При суперинфицировании ВГД шансы развития (обострения) ХАГ возрастают не только за счет совместных действий двух вирусных партнеров, такие ситуации характеризуются большей продукцией аутоантител, чем при хроническом ГВ [Zauli D., Crespi С., Bianchi F. et al., 1986].

  Несмотря на то, что предположение о присоединении ВГД может быть высказано на основании ряда клинических ориентиров [Кетиладзе Е. С., Хлопова И. Н., Бугаева Н. П., 1987], установление этого диагноза и его верификация невозможны без специфических методов лабораторной диагностики. В последние годы разработано несколько высокочувствительных методов лабораторной диагностики, которые позволяют выявить специфическую РНК, белки ВГД, дельта-антиген и анти-дельта IgG и IgM. Наиболее чувствительным способом установления фазы активной репликации вируса является гибридизационный анализ, однако сложность этого метода значительно ограничивает его применение. В настоящее время наиболее доступными являются методы определения дельта-антигена и антител к нему и особенно специфических IgM. В этой связи особого внимания заслуживает оригинальная тест-система, разработанная в Институте вирусологии им. Д. И. Ивановского АМН СССР для выявления методом иммуноферментного анализа (ИФА) анти-дельта IgM и IgG [Вязов С. О. и др., 1987; Хлопова И. Н., Вязов С. О., 1987].

  Использование современных методов лабораторной верификации диагноза ГД в разных условиях его возникновения позволило выявить ряд клинико-патогенетических особенностей смешанной инфекции [Кетиладзе Е. С. и др., 1987; Бугаева Н. П. и др., 1987; Савицкий Г. И. и др., 1987; Хлопова И. Н. и др., 1987]. Эти результаты свидетельствуют о наличии ряда особенностей и отличий ВГД при коинфекции и суперинфекции. В первом случае фульминантный гепатит возникал в 26,6 % случаев, а хронизации гепатита не отмечалось; во втором случае фульминантные гепатиты с летальным исходом имелись в 11,7 % случаев, а формирование хронических гепатитов происходило в 82,3 % случаев. Эти различия могут быть связаны с транзиторным или персистирующим характером HBs-антигенами в сравниваемых ситуациях. Среди особенностей хронического ГД в отличие от ХАГВ обращается внимание на волнообразное течение заболевания с ферментативными обострениями и желтухами, сопровождающееся ознобом; внепеченочные поражения, геморрагический синдром, нарушения белково-синтетической функции печени со снижением сулемовой пробы, повышением тимоловой пробы и гамма-глобулиновой фракции белков крови, существенное снижение показателей клеточного иммунитета; в пунктатах печени характерны морфологические признаки ХАГ с довольно ранним и интенсивным разрастанием соединительной ткани.

  Перечисленные соотношения пригодны в качестве общих ориентиров, не исключающих частных отступлений в выявленных закономерностях. Имеются сообщения, опровергающие более благоприятные отдаленные исходы при симультанном заражении ВГВ и ВГД [Caredda F. et al., 1987], а также наблюдения, в которых дельта-инфекция не приводит к утяжелению болезни [Shattock A. G. et al., 1982].

• 1.5.3. Гепатит В и ЦМВИ [показать]

  Подобное сочетание, по-видимому, встречается значительно чаще, чем диагностируется. Однако имеются два контингента больных, где в подобной смешанной инфекции решающая патогенная роль может принадлежать ЦМВ - у беременных и у детей раннего возраста.

  ЦМВ - представитель семейства герпетических вирусов (Herpes viridae) отличается замедленным темпом репродукции и склонностью к формированию бессимптомных, латентных, персистирующих и хронических вариантов инфекции, хотя может быть в виде острых заболеваний с очень многообразными проявлениями, в том числе в виде острых и хронических гепатитов и даже циррозов печени. Клинически манифестные формы встречаются значительно реже, но отличаются необычайно широким полиморфизмом симптомов - от едва выраженного сиалоаденита до несовместимых с жизнью поражений печени, легких и мозга. Последние обычно связаны с врожденной ЦМВИ. Приобретенные формы обычно протекают менее тяжело, но диапазон клинических вариантов и здесь весьма широк, включая заболевание, напоминающее инфекционный мононуклеоз (при отсутствии экссудатов в зеве и отрицательной реакции Пауля - Буннелля), некоторые формы гемолитических анемий, а также ряд дополнительных клинических синдромов у иммунодепремированных больных в условиях систематического лечения цитостатическими средствами после трансплантации почек, при лейкозах, злокачественных новообразованиях и др.

  Подобное многообразие клинических вариантов ЦМВИ дало основание сравнивать возбудителя с многоликим протеем - мифологическим чудовищем, наделенным способностью принимать облик различных существ [Демидова С. А., Семенова Е. И., Жданов В. М., Гаврилов В. И., 1976].

  Систематика клинических форм ЦМВИ пока еще не может считаться совершенной. Разделение ЦМВИ на локализованную (при наличии ЦМВ только в слюне) или генерализованную (при обнаружении ЦМВ также в моче и крови) форму является весьма условным, так как обнаружение и наличие ЦМВ в исследуемом материале - понятия неравнозначные.

  Существенной особенностью эпидемиологии ЦМВИ является многообразие путей передачи - через слюну ("болезнь поцелуев"), кровь ("кровяная инфекция"), вагинальное отделяемое и сперму ("венерическая болезнь"), через трансплантаты органов и тканей (одна из важных проблем современной трансплантологии), а также в перинатальных условиях (актуальнейший раздел "отягощенного акушерского анамнеза").

  При оценке специалистов, занимающихся сравнительным изучением вирусных заболеваний у беременных, ЦМВ является наиболее частой причиной пренатальной инфекции у новорожденных [Фарбер Н. А., 1981, 1989; Alford С. et. al., 1980; Hanshaw J., 1980].

  Несмотря на сравнительно крупные размеры, ЦМВ легко проникает через плацентарный барьер, он экскретируется и передается через все биологические ценности, включая грудное молоко. Считается, что ЦМВ является наиболее частой причиной посттрансфузионного гепатита у серонегативных детей в Англии. В Северной Европе антитела к ЦМВ обнаруживаются в общем у 50% взрослых, а в группах повышенного риска (гомосексуалисты и реципиенты повторных гемотрансфузий) достигают 100% [Fagan Е., Williams R., 1987].

  Передача ЦМВ от матери к плоду - (ребенку) возможна на разных этапах развития беременности (трансплацентарно) и в послеродовом периоде (слюна матери, грудное молоко). Чем позже ЦМВ проникает в организм плода (ребенка), тем больше шансов на благоприятный исход инфекции с возникновением персистирующего вирусоносительства. Наоборот, на ранних сроках эмбриогенеза - даже на 13-й неделе беременности [Altschuler G., 1974], возможны тяжкие поражения, которые без дополнительного специального обследования обычно документируются как спонтанные выкидыши или мертворождения невыясненной этиологии. К не менее драматическим исходам следует отнести рождение живых детей с различными вариантами врожденной ЦМВИ [Фарбер Н. А., Харит И. О., Лярская Т. Я., 1975]: по типу "печеночному" (врожденные гепатиты и циррозы печени, атрезии желчных путей), "легочному" (упорно и вяло текущие пневмонии), "мозговому" (гидроцефалия, макроэнцефалия, микрогирия, менингоэнцефалиты, хориоретиниты, атрофия зрительных нервов, задержка интеллектуального развития и др.). Тяжелейшие исходы врожденной ЦМВИ, приводящие к сравнительно быстрому летальному исходу, не столь драматичны, чем значительно более многочисленные случаи, когда дефекты развития совместимы с жизнью. Так, в США врожденной ЦМВИ ежегодно поражается около 6 600 детей; большинство из них (более 99%) не погибают. Если такие лица доживают до 50 лет, можно считать, что 1/3 миллиона людей только в США будет иметь снижение интеллектуальных способностей или могут остаться глухими в результате ЦМВИ [Reynolds D. et al., 1974; Hanshaw J., 1980].

  Во время беременности возникают условия, благоприятствующие активации латентно и хронически протекающей ЦМВИ, что может не получить четкого клинического отображения, но выявляется в повышении частоты экскреции вируса со слюной и мочой [Демидова С. А. и др., 1976; Фарбер Н. А. и др., 1977]. Основной причиной активации латентной ЦМВИ во время беременности, особенно в поздние сроки ее, является состояние физиологического иммунодефицита, иммунодепрессии, свойственное естественному течению беременности и необходимое для ЦМВ.

  Не задерживаясь на частных деталях этой большой самостоятельной проблемы, считаем уместным обратить внимание на две важные особенности ЦМВИ у беременных: 1) вирус цитомегалии, подобно вирусу ГВ, обладает способностью интегрироваться в геном клетки хозяина, что обеспечивает пожизненную персистенцию состояния вирусоносительства; 2) персистирующее вирусоносительство в виде латентной, субклинической или хронической инфекции возможно не только в виде моноинфекции, но и в сочетанном варианте, когда оба вируса - ЦМВ и ВГВ обнаруживаются у одной беременной, ситуация, которую мы неоднократно наблюдали.

• 1.5.4. Вирусный гепатит В и СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) [показать]

  Вирусный гепатит В и СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) изучают в весьма тесном взаимодействии. Обращают внимание на сходные эпидемиологические закономерности и длительность инкубационного периода. Очень близкими, а порой идентичными являются контингенты повышенного риска. Особо серьезные проблемы представляют обе инфекции у беременных.

  В первые годы изучения СПИДа возникла оригинальная гипотеза о его взаимоотношениях с ВГВ: возбудитель СПИДа, подобно дельта-агенту, может получить "пристанище" на поверхности HBsAg, обнаружение которого в этих условиях становится невозможным [McDonald М., 1983]. При таком толковании сравнительно редкое (2 %) обнаружение HBsAg у больных СПИДом не кажется защитникам такой концепции удивительным [Rogers М., 1983]. Эти отношения, однако, прояснились впоследствии, когда было установлено, что возбудителем СПИДа является ретровирус [Gallo R. С., 1983]. Этиологического родства с ГВ у него нет. Есть только сходные группы лиц повышенного риска и острая необходимость в тщательном контроле доноров крови. Вторичный иммунодефицит может развиться при ГВ, но он не достигает тех качественных и количественных характеристик, которые свойственны СПИДу.

  Опасения и даже панические страхи по поводу возможности передачи СПИДа при вакцинации против ГВ не оправдались - в ряде очень точных и педантичных исследований подобный риск полностью исключен.

  В обсуждении соотношений между ВГВ и СПИДом [Фарбер Н. А., 1987] среди прочих отличий обращает на себя внимание следующее: для перинатального заражения ВГВ решающее значение имеет инфицирование в родах; при СПИДе такая возможность реально существует и в пренатальном периоде [Andersen Е. et. al., 1984].

  Итак, при ВГ проблема ассоциированных или смешанных инфекций приобретает все большую актуальность как для углубления теоретических исследований, так и для нужд практического здравоохранения. На этом пути особенно важны рационализация диагностики и профилактики перекрестных (в том числе внутрибольничных) вирусных инфекций.

1.6. Критерии тяжести острых вирусных гепатитов и градация стадий острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ)

Существует определенная связь между тяжестью течения острого ВГ и его этиологией: ГА протекает легче, чем ГВ, а сочетанное течение ГВ и ГД характеризуется повышенной угрозой развития печеночной комы; в неоднородной группе вирусных гепатитов НАНВ показатели летальности колеблются в весьма широких пределах.

Вместе с тем, если отвлечься от индивидуальных особенностей этих нозологически обособленных форм, удается проследить те общие клинико-биохимические черты, на основании которых представляется возможным разграничивать клинические варианты по тяжести течения болезни, а также градуировать стадии развития острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ; табл. 2.).

Таблица 2. Клинические критерии тяжести острого ВГ и градация ОПЭ
Клинические критерии	Форма гепатита
	легкая	средне- тяжелая	тяжелая
			без ОПЭ	с ОПЭ
				I степень	II степень	III степень	IV степень
Слабость	Непостоянная	Умеренная	Выраженная	Резкая
Головная боль	Непостоянная	Умеренная	Выраженная	Резкая
Головокружение	Нет	Нет	Характерно	Типично
«Мушки» перед глазами	Нет		Характерно	Типично
Адинамия	Нет	Нет	Характерно	Типично
«Печеночный» запах	»	»	Бывает	Закономерно
Аппетит	Снижен	Плохой		Часто отсутствует
Тошнота	Непостоянная	Умеренная		Стойкая
Рвота	Нет	Нет	»	Характерна
Тахикардия	»	»	»	Характерна при отсутствии отека мозга
Печень	Разные степени увеличения			Уменьшена
Желтуха	Разные степени яркости		Чаще	Очень интенсивная
Диурез	Не нарушен		Снижен	Нередко отрицательный
Сонливость, эмоциональные нарушения, хлопающий тремор	Нет	Нет	Нет	Типичны
Дезориентация в месте и времени	»	»	»	Нет	Характерна
Стереотипный характер возбуждения, персеверации: в ответах	»	»	»	Появляется	Типично
Стереотипный характер возбуждения, персеверации: в спонтанной форме	»	»	»		Речевая
Защитная двигательная реакция на боль	Нормальная	»	Нормальная	Нет	Адекватна	Неадекватна или отсутствует

Унификация этих критериев преследует прежде всего практические задачи, которые врачу приходится решать ежедневно (а порой и несколько раз в течение суток) для объективной оценки тяжести повреждения печени и для выбора соответствующих методов лечения.

Разработке, усовершенствованию и унификации критериев тяжести ГВ посвящены специальные исследования [Фарбер Н. А., Кетиладзе Е. С., Малышев Н. А., Саврасова Н. М., 1979], в них учитывается, что ни при одной инфекции нет столь выраженного несоответствия между самочувствием и объективным состоянием, которое может возникнуть при ВГ.

Наиболее общим интегративным признаком тяжести острого ВГ является клинический симптомокомплекс интоксикации, который складывается из разных по степени выраженности признаков общей слабости и адинамии, диспепсических расстройств, вегетативно-сосудистых нарушений, геморрагических явлений, а в отдельных случаях - и помрачения сознания. Корреляция между интенсивностью желтухи и тяжестью состояния больных обычно прямая, но эти соотношения не всегда ярко выражены, иногда извращаются и обычно уступают синдрому интоксикации в качестве критерия тяжести.

При легкой форме ВГ синдром интоксикации либо отсутствует, либо выражен слабо и непостоянно; среди биохимических показателей крови, помимо умеренной гипербилирубинемии и гиперферментемии (эти изменения могут быть и более значительными), существенных отклонений от нормы нет, коагулограмма не нарушена.

Среднетяжелая форма ВГ характеризуется количественным нарастанием перечисленных выше изменений: общая слабость умеренная, головная боль непостоянная (без гловокружений и расстройств ритма сна), аппетит плохой, тошнота выраженная; сулемовая проба снижается закономерно, но нерезко (1,78±0,04 мл); коагулограмма с небольшими отклонениями.

При тяжелых формах ВГ наряду с нарастанием количественных признаков интоксикации возникают новые симптомы: головокружения с "мушками" перед глазами и адинамией, к которым могут присоединиться геморрагический синдром, тахикардия, болезненность в области печени, склонность к задержке жидкости, "асептическая" лихорадка с нейтрофильным лейкоцитозом. Биохимические сдвиги в крови становятся более глубокими: существенно снижаются сулемовая проба (1,40±0,10 мл), протромбиновый индекс (67,7±3,8%) и уровень β-липопротеидов, содержание свободного гепарина; количество непрямого билирубина начинает преобладать над прямым, отмечается билирубино-ферментная диссоциация - падение уровня трансфераз при нарастающей гипербилирубинемии, а также повышение индекса АсАТ:АлАТ. Выявляется корреляция между тяжестью ВГ и уровнями антитриптической активности, показателями катепсина Д, калликреина [Малышев Н. А., 1980; Шувалова Е. П., Рахманова А. Г., 1981].

Острая печеночная энцефалопатия (ОПЭ) и ее градация. Дальнейшее нарастание тяжести и интоксикации приводит не только к количественному нарастанию перечисленных выше признаков, но и к появлению новых симптомов, характеризующих качественно новое состояние ОПЭ: сонливость с эмоциональными нарушениями, "хлопающий" тремор, стереотипность в ответах, уменьшение размера печени или истончение ее края при пальпации с возникновением боли на фоне усиления желтухи. Такова I степень ОПЭ - начальный период прекомы. II степень ОПЭ - заключительный период прекомы характеризуется спутанностью сознания (нарушения ориентации в месте и времени) и стереотипностью возбуждения как в ответах, так и в спонтанной форме (повторные однообразные возгласы, двигательное возбуждение).III степень ОПЭ - начальный период комы, характеризуется нарушением словесного контакта при сохранении адекватной реакции на боль. IV степень ОПЭ - глубокая печеночная кома, в этом периоде исчезает и болевая реакция. Нарушения биохимических показателей и особенно коагулограммы здесь весьма разительны: резко снижаются сулемовая проба (до 1,20±0,10 мл), протромбиновый показатель (36,5±7,2%), уровень β-липопротеидов (иногда ниже 30 условных единиц), нарушаются показатели кинин-калликреиновой системы.

Регистрация электроэнцефалограммы (ЭЭГ) необязательна для оценки тяжести и градации ОПЭ, но эти исследования объективизируют и документируют клинические наблюдения, а в отдельных случаях могут сигнализировать о надвигающейся ОПЭ раньше, чем это становится возможным по клинико-биохимическим признакам [Фарбер Н. А., Губский Л. В., 1977].

Патогенетической основой развития этих драматических нарушений является сначала функциональный блок печени - своеобразный "паралич" функции, при сравнительно соохранной структуре органа; на следующем этапе присоединяется синдром отека мозга; в заключительной стадии бурно протекают процессы протеолиза и аутолиза с развитием массивного некроза печени [Фарбер Н. А. 1966, 1970, 1984; Малышев Н. А., 1980; Нисевич Н. И., Учайкин В. Ф., 1983]. В иммунологическом отношении все эти процессы напоминают феномен "отчуждения" и "отторжения" печени - сложных процессов с участием Т-лимфоцитов и нормальных киллеров в условиях гиперпродукции антител, в том числе и аутоантител.

В этой связи особый интерес (как для получения важной сигнальной информации, так и для углубленного изучения патогенеза) представляет исследование специфических маркеров ГВ-вирусной инфекции. Проведенные сопоставления свидетельствуют о том, что при фульминантных вариантах острого ГВ HBsAg быстро исчезает из крови, одновременно необычайно рано начинают выявляться анти-HBs [Кетиладзе Е. С. и др., 1980]. Аналогичная "несвоевременная" сероконверсия может произойти и в системе HBeAg - анти-НВе [Ворожбиева Т. Е. и др., 1984]. Причины этого своеобразного феномена полностью не изучены: предположительные объяснения можно искать в снижении глубоко пораженными гепатоцитами продукции HBsAg и HBeAg, в избыточной продукции антител при гиперергической иммунной реакции, а также в образовании иммунных комплексов. Независимо от справедливости и обоснованности этих догадок динамика специфических маркеров ГВ-вирусной инфекции при ОПЭ имеет значение не только для теоретических исследований, но и в практической работе врача.

1.7. Современные методы лечения больных вирусными гепатитами

Этиологические факторы играют существенную роль в формировании особенностей течения и исходов ВГ, где они должны учитываться в терапевтической тактике применительно к каждому отдельному случаю. Вместе с тем в клинических стадиях развития и течения ВГ имеется ряд общих синдромов, которые определяют выбор современных средств патогенетической синдромной терапии. Это обстоятельство представляется особенно важным, поскольку средств надежной этиотропной специфической терапии при вирусных гепатитах еще нет, хотя интенсивные поиски в этом направлении ведутся.

Не ожидая окончательного решения этой насущной проблемы, врач обязан, однако, приступить к лечению сразу - при первой встрече с больным. При этом приходится учитывать не только патогенетические стадии гепатита, но и ожидаемые результаты каждого лечебного препарата, его потенциальное побочное (повреждающее) действие, а также реальные ресурсы аптеки.

Современное учение о терапии ВГ в наиболее общем виде зиждется на следующих основных положениях.

1. При отсутствии до настоящего времени реальной этиотропной терапии ГА и ГВ лечение таких больных существенно различается в зависимости от этиологии и патогенеза этих заболеваний. В условиях смешанной вирусной инфекции, особенно в сочетаниях с ВГД, лечебная программа значительно затрудняется и осложняется.
2. Большинство больных ГА и значительная часть больных ГВ не нуждается в медикаментозных средствах и может выздороветь в результате естественных процессов самоизлечения, которые необходимо лишь разумно поддерживать в условиях базисной терапии.
3. Наиболее ответственные и сложные терапевтические проблемы возникают при тяжелых формах ГВ с угрозой или развитием ОПЭ, а также при хронизации инфекции, которая может завершиться ХПГ, ХАГ, циррозом печени или даже гепатомой.

Терапевтическая тактика при ВГ основана на комплексных мероприятиях, среди которых этиотропные средства находятся еще в стадии поиска, а рациональная коррекция общих и частных повреждений в организме является наиболее реальной формой совершенствующейся врачебной помощи.

• 1.7.1. Вирусный гепатит А [показать]

  Вирусный гепатит А в условиях спорадической заболеваемости обычно отличается легким течением у большинства больных. Самолимитирующаяся инфекция завершается благополучным исходом без персистирующего носительства и хронизации. Базисная терапия, основанная на традиционной охране печени в условиях защиты ее от физических и диетических нагрузок. обычно является вполне достаточной [Фарбер Н. А., Кетиладзе Е. С., 1978]. Необходимость в применении инфузионной дезинтоксикационной терапии возникает лишь в редких случаях.

  Следует, однако, иметь в виду, что в условиях жестоких эпидемий с водным механизмом передачи (массивная доза инфекта!) возможно развитие ОПЭ с необычайно высокой летальностью. Помимо величины инфицирующей дозы и предрасположенной печени, здесь могут играть роль и вариации со стороны возбудителя - иной серовар ВГА (А2?), фекально-оральный вариант вируса НАНВ. Подобную ситуацию нам представилось возможным наблюдать в 1956-1957 гг. в Киргизской ССР и в 1984-1985 гг. в Туркменской ССР. При таком течении болезни необходимо своевременное и эффективное применение всего арсенала лечебных мероприятий, рассматриваемых ниже применительно к тяжелым формам ГВ. Акушерская тактика в комплексе лечебных мероприятий (см. главу 4) основана на стремлении сохранить беременность в критической стадии острого гепатита, на возможности предотвращения преждевременных родов и выкидышей. Медицинские показания для искусственного прерывания беременности могут возникнуть у больных ВГ только при хронизации инфекции, чего при ГА не бывает.

• 1.7.2. Вирусный гепатит В, отличающийся более сложным патогенезом и серьезным прогнозом, требует дифференцированной терапевтической тактики применительно к трем принципиально различным клиникопатогенетическим вариантам инфекции.
  • ГВ с самолимитирующимся течением - без формирования ОПЭ или ХАГ, т. е. без экстремальных проявлений тенденций к остроте или хронизации [показать]

    Среди госпитализированных с желтушными формами ГВ этот вариант встречается наиболее часто, подобно ГА при нем меньше всего требуется медикаментозных вмешательств. "Превентивная терапия" и "лечение впрок" не имеют никаких теоретических предпосылок и практических оправданий при острых ВГ. Применение кортикостероидных препаратов при этом варианте не показано. Возможность сокращения сроков болезни, продолжительности желтухи и антигенемии с помощью этиотропных средств с потенциальным противовирусным действием по типу синтетических пуриновых нуклеотидов - аналогов аденозина (аденин-арабинозид, или Аrа - А; аденин-арабинозид монофосфат, или Аrа - AMR) в контролированных клинических испытаниях при острых ВГ не подтвердилась. У больных с подобным заболеванием не получено лечебного эффекта и от таких противовирусных препаратов, как амфотерицин В и виразол. Несмотря на заманчивость, идеи воздействия на ВГВ, если не прямо, то опосредованно - с помощью иммуномодуляторов, остаются пока нереализованными. В этой связи особенно демонстративны результаты проведенных нами контролированных клинических испытаний препарата декарис (левамизол), который при остром ГВ оказался неэффективным [Фарбер Н. А. и др., 1982, 1983]. Полагаем уместным подчеркнуть здесь важность объективных методов (а не субъективных впечатлений) исследования при изучении различных лечебных препаратов у больных ВГ - применение принципа рандомизации с распределением больных на испытуемые и контрольные группы по случайному признаку в качестве непременного условия научного решения поставленных вопросов с учетом естественных процессов самоизлечения [Фарбер Н. А., Кетиладзе Е. С., 1978]. Многолетний опыт показывает, что одних этих процессов (без медикаментозных дополнений) вполне достаточно для благополучного выздоровления всех больных с легкой формой ГВ и у большинства больных со среднетяжелой формой болезни. При нарастании тяжести гепатита с прогрессирующей интоксикацией, которая затрудняет достаточное поступление жидкости естественным путем, появляются показания к инфузионной дезинтоксикационной терапии с применением растворов глюкозы (5 %), Рингера, гемодеза. В таких случаях приходится учитывать диурез и не создавать "водных ударов", которые могут явиться причиной различных осложнений, вплоть до развития синдрома отека мозга.

    Создание многокомпонентных "коктейлей" с добавлением различных витаминов при остром ГВ не оправдано, так как в таких случаях витаминный дефицит не возникает, как исключение может быть введен только витамин С - 5% раствор аскорбиновой кислоты (5-10 мл), что может оказаться полезным дополнением к инфузионной терапии у ряда больных. Витамины группы В вводить в этих случаях бесполезно, они могут вызвать ряд побочных эффектов. Витамин Р в последнее время привлек к себе внимание не столько давно изученным влиянием на проницаемость капилляров, сколько антиоксидантным эффектом, весьма полезным при ВГ [Дементьева Г. С., Фарбер Н. А., Брагинский Д. М., 1987]. Витамин К может быть показан в виде коротких курсов (2-3 дня) при наличии геморрагического диатеза.

    Терапия с применением медикаментов или без них предполагает создание рационального комплекса "базисных" условий - щадящей диеты (с традиционными ограничениями) и физического покоя, без избыточных эмоциональных стрессов.

    Полезным дополнением к этой базисной терапии могут служить некоторые патогенетические средства, направленные на повышение энергетических процессов в поврежденной печеночной клетке типа рибоксина (инозие-Ф), назначаемые по 0,2 г 4 раза в день на протяжении 10-14 дней [Камилов Ф. X. и др., 1983].

    С такой же целью, при учете еще антиоксидантного и мембраностабилизирующего действия, может применяться цитохром С - по 10 мг внутримышечно на протяжении 10 дней [Шувалова Е. П. и др., 1974; Левина Л. Д. и др., 1987].

    Снижение интоксикации и улучшение клинико-биохимических показателей достигается не только с помощью традиционной дезинтоксикационной терапии, но и с помощью энтеросорбции: пероральный прием 15 г углей марки СКН-1П 3 раза в день за час до еды в течение 10-20 дней [Фролов А. Ф. и др., 1987].

  • ГВ с угрозой или развитием ОПЭ [показать]

    Наиболее тяжелые формы заболевания нуждаются прежде всего в повышенном внимании, непрерывном квалифицированном наблюдении и интенсивной терапии с мучительным взвешиванием ожидаемой пользы от применяемых методов лечения против их потенциальной опасности. Если клиническая апробация новых лекарственных препаратов с соблюдением принципа рандомизации при формировании сравниваемых групп больных с благоприятным течением ГВ проводится еще в явно недостаточных масштабах, то такие исследования при фульминантных формах ГВ являются редким исключением, что значительно затрудняет научную оценку терапевтического эффекта используемых препаратов.

    Первоначальные восторги по поводу спасительного действия кортикостероидных препаратов при ОПЭ сменились более сдержанной оценкой с рекомендацией все же обязательного применения их у больных с тяжелыми формами ГВ; впоследствии наступило более горькое разочарование с предупреждениями о возможности повреждающего действия этих препаратов на печень [Тареев Е. М. и др., 1970] и на ухудшение исходов ГВ [Degos F. 1980]. В последнее время пересматриваются патогенетические предпосылки для такого лечения, которое представляется оправданным в виде кратковременных коротких курсов внутривенных введений преднизолона (по 60 мг/сут 3-4 раза) в комплексе с другими дегидратационными мероприятиями, направленными против отека мозга [Малышев Н. А., 1980; Нисевич Н. И., Учайкин В. Ф., 1982]. Дополнительное назначение таким больным кортикостероидных препаратов энтерально в умеренных дозах (не более 60 мг/сут) оправдывают теми же соображениями. Количество отрицательных оценок такого лечения в последние годы возрастает, хотя окончательную оценку кортикостероидных препаратов при остром ГВ еще предстоит дать. При назначении этих препаратов беременным с ВГ возникает ряд дополнительных возражений и предостережений (см. главу 4).

    В дополнительном изучении нуждаются также пока еще спорные по предварительным результатам методы при ГВ - методы гемосорбции [Нисевич Н. И., Учайкин В. Ф., 1982], обменного замещения плазмы [Losgen Н., 1981] и крови [Гальперин Э. И. и др., 1978], гемодиализа через полиакрилнитрильные мембраны [Williams R., 1980] или через срезы печени [Шувалова Е. П., Рахманова А. Г., 1981], коррекция дисбаланса аминокислот в крови [Soeters Р., 1976]. Большие дозы ингибиторов протеолитических ферментов типа контрикала и гордокса теоретически показаны больным с тяжелыми формами ВГ, однако эти препараты не обеспечивают надежной защиты печени от аутолиза, по-видимому, в связи с быстрым выведением этих препаратов из кровотока. Имеются основания полагать, что "усовершенствование" ингибиторов протеолиза по типу иммобилизованных ферментов, которые могли бы стойко фиксироваться на поверхности гепатоцита, в значительно большей степени обеспечат ожидаемый эффект.

    Весьма привлекательной является идея применения у таких больных человеческого лейкоцитарного интерферона в высоких титрах [Квиташвили М. А., Кузнецов В. П., 1982; Denis J., 1978]. Поиски в этом направлении, как и разработка других противовирусных препаратов, представляются оправданными при ОПЭ, хотя на этой стадии болезни роль вируса может сместиться на второй план по отношению к возникшим биохимическим, иммунологическим и гистоморфологическим последствиям его проникновения в гепатоциты. Вероятно, по этим причинам интерферон оказался неэффективным при фульминантных гепатоцитах в наблюдениях, проведенных Е. L. Rogers, М. С. Rogers (1980), а также в серии наблюдений, проведенных в нашей клинике [Кетиладзе Е. С., Горбарец И. П., Фарбер Н. А. и др., 1987] при апробации отечественного рекомбинантного α-интерферона: если лечение (по 2-3 млн МЕ/сут внутримышечно) начиналось в ранние сроки при среднетяжелых и тяжелых формах ГВ без признаков ОПЭ, то заболевание в испытуемой группе протекало более благоприятно, чем в контрольной; если же к моменту госпитализации уже имелись признаки ОПЭ, то лечебного эффекта от применения реаферона, как правило, получить не удавалось. Подобная ситуация вызывает недоумение и нуждается в дополнительном изучении. Одно из возможных объяснений (по-видимому, не единственное) следует искать в концепции функционального блока печени, которую мы изучаем с 1964 г. [Фарбер Н. А., Островитянова Л. В., 1964]. Сопоставляя структуру (данные вскрытия и биопсии печени) с функцией (клинические, биохимические, радиоизотопные исследования) печени при ОПЭ, мы на протяжении многих лет убеждаемся в наличии двух принципиально различных этапов в развитии гепатаргии: на первом этапе развивается своеобразный "блок", "паралич" функции при сохраненной структуре; на втором - массивный некроз печени с необратимыми структурными изменениями. Стратегия лечебных мероприятий при тяжелых формах ГВ с развитием ОПЭ должна сводиться к предупреждению возникновения функционального блока печени и своевременному эффективному устранению его. Если эта задача оказалась неразрешенной и гепатаргия эволюционировала до стадии необратимых структурных изменений в печени, перспективы всех методов лечения становятся слабыми (хотя никогда не утрачиваются полностью). Эти положения воспроизводятся применительно ко всем методам лечения (рис. 3), в том числе по отношению к методу гипербарической оксигенации [Сибирев А. А., Фарбер Н. А., Кетиладзе Е. С., 1985].

    

    В стадии развернутой печеночной комы при фульминантном гепатите мало надежд и на такой крайний радикальный метод, как трансплантация печени: в начале 80-х годов из 540 операций, выполненных главным образом при циррозах и неоплазмах печени, не было ни одного больного с фульминантным ГВ [Scharschmidt В. F., 1984], однако в последующих публикациях отражены обнадеживающие результаты при лечении таких больных [Bismuth Н., Samuel D., Gugenheim J. et al., 1987]. По понятным причинам этот метод не может получить сколько-нибудь широкого распространения и на протяжении ближайших десятилетий он, видимо, останется в пределах избранных научных центров.

    В последнее время изучается методика подключения при печеночной коме ксеногенных гепатоцитов, оценка которой еще не завершена. По нашим наблюдениям, проведенным совместно с А. А. Писаревским и Н. Ю. Коруховым (ЦНИИ трансплантологии и пересадки органов АМН СССР), перспективным является метод плазмафереза: весьма глубокая печеночная кома (ОПЭ III-IV степень) на протяжении 9 сут у больной Т. О., 30 лет, с фульминантным ГВ после 7 сеансов плазмафереза завершилась прояснением сознания и полным выздоровлением. Этот метод при ВГ противопоказаний не имеет и заслуживает более широкого внедрения и глубокого изучения в интенсивной терапии ВГ, которое ограничивается, к сожалению, только техническими причинами. Более доступным могло бы оказаться лечение больных фульминантным гепатитом препаратом фоскарнет, который как будто оказывает чудотворное действие у таких больных - даже при смешанной инфекции с участием ВГД в стадии терминальной печеночной комы [Price J. S. et al., 1986]. Однако наблюдения пока малочисленны и недостаточно проверены; дополнительные исследования в этом направлении могут оказаться перспективными.

  • ГВ с хронизацией процесса включает весьма широкий спектр клинико-патогенетических вариантов - от состояния персистирующего носительства, ХПГ до ХАГ, ЦП и гепатомы. Эти варианты определяют и различные терапевтические подходы.
    • Персистирующее носительство HBsAg [показать]

      Персистирующее носительство HBsAg с минимальными структурными нарушениями в печени, не превышающими характеристику ХПГ, лечить бесполезно, а "искоренять" инфекцию - пока бесперспективно. В этом мы могли убедиться после многомесячных систематических стационарных и диспансерных исследований 5 носителей (обследованных с помощью широкого набора биохимических тестов, радиоизотопной гепатографии и сканирования, биопсии печени, иммунологических анализов), которым проводили лечение с помощью противовирусного препарата виразола (фирма ICN, США), иммуномодулятора декариса (ВНР), неспецифического иммуномодулятора - вакцины BCG; лечение завершали курсом специфической вакцинотерапии. Применяли изготовленную в Институте вирусологии имени Д. И. Ивановского АМН СССР экспериментальную серию корпускулярной вакцины, содержащей оба основных субтипа - ау и ad, безвредность которой была проверена на шимпанзе. Чередование различных методов лечения на протяжении 2 лет успехом не завершилось [Фарбер Н. А., Амброзайтис А. К., Келли Е. И. и др., 1984].

      Надежды на возможность "искоренения" HBsAg-носительства с помощью вакцины против ГВ основаны на представлении о том, что состояние вирусоносительства определяется иммунной толерантностью к HBsAg, а вакцина против ГВ, приготовленная только из частиц сферической формы размером 22 нм, обработанных ферментами или формалином с добавлением алюминия и адъюванта, содержит достаточно отличий от естественного вируса, чтобы "расшатать" иммунную толерантность, обеспечить избирательную коррекцию этого состояния [Shalm S., 1982]. Радужные надежды в этом плане недавно были выражены в статье с привлекательным заглавием: "Состояние носительства вируса гепатита В - современное бедствие с надеждой". Однако вскоре тот же автор в том же журнале вынужден был признать ошибочность этих заключений, опубликовав второе сообщение под весьма пессимистическим названием: "Неэффективность вакцины против гепатита В" [Iber F., 1982].

      Наши данные согласуются с последней точкой зрения. По-видимому, рассмотренная ситуация обусловлена интеграцией вирусной ДНК в геном гепатоцита [Жданов В. М. и др., 1977; Hirschman S., 1975], когда "искоренение" вируса без гибели клетки невозможно. Поскольку при этом носительстве, как и в случаях развития ХПГ, не нарушаются клинические, биохимические и функциональные тесты, сохраняется трудоспособность, отсутствие эффективных методов лечения может оцениваться и как реальный факт, не влияющий заметно на судьбу больного или здорового носителя. Отсюда практический вывод о том, что больные с ХПГ не нуждаются в терапии в отличие от больных ХАГ, которых лечить необходимо. Итак, при наличии у больного хронического ГВ врач стоит перед сложным выбором: ХАГ или ХПГ? лечить или не лечить? Эта дилемма в обобщенном виде представлена в табл. 3, в которой подчеркнуты не только общие соотношения, но и наиболее сложная ситуация, когда приходится дифференцировать ХАГ с минимальной активностью и ХПГ с относительно выраженными клинико-биохимическими проявлениями. Во всех этих случаях дифференциальный диагноз предполагает использование широкого набора традиционных показателей - клинических, биохимических, функциональных и гистоморфологических (табл. 3). Приведенные здесь обобщения основаны на изучении 36 больных хроническими гепатитами В, у 19 из этих больных диагностирован ХПГ, а у 17 - ХАГ [Фарбер Н. А., Брагинский Д. М., Кузнецов С. В. и др., 1984]. Следует подчеркнуть важность биопсии печени в качестве разграничительного метода высшей достоверности, при необходимости достаточной квалификации в трактовке гистологических препаратов печени.

      Таблица 3. Критерии для разграничения хронических гепатитов типа В - персистирующего (ХПГ) и активного (ХАГ)
      Дифференциально-диагностические критерии	ХПГ	ХАГ
      Клинические:
      симптомы печеночной недостаточности	±	+ + + + + + + + + +
      гепатолиенальный синдром	±	+ + + + + + + + + +
      "печеночные" знаки	-	+ + + + + + + + + +
      внепеченочные поражения	-	+ + + + + + + + + +
      трудоспособность	+	?
      Биохимические:
      АсАТ, мкмоль/мин·л	72,36±21,09	166,0±45,41
      АлАТ, мкмоль/мин· л	151,36±58,87	270,70±49,40
      фосфатаза щелочная, МЕ/л	31,67±2,40	53,80± 10,53
      ГГТП, мкмоль/мин·л	39,00± 1,81	115,80±37,21
      тимоловая проба (единицы)	13,18±3,01	26,11 ±5,34
      альбумины	66,42±1,98	55,78±3,42
      γ-глобулины	18,86±1,79	24,88±3,37
      Иммунологические:
      нормальные киллеры	27,5±5,8	18,0±1,7
      Радиоизотопные:
      гепатография, Т1/2 с	33± 19	43±23
      сканирование - нарушение размера печени и распределение коллоида	Незначительно, непостоянно	Значительно, закономерно
      визуализация селезенки	То же	То же
      Гистоморфологические:
      световая микроскопия	Портальный гепатит, без нарушения пограничной пластинки и дольковой архитектоники	Перипортальный гепатит, повреждение пограничной пластинки и долькового строения; ступенчатые некрозы; разрастание соединительной ткани
      Электронная микроскопия:
      вакуолизация ЭПР	Умеренная	Значительная
      увеличение количества рибосом	Небольшое	Значительное
      морфометрия - уменьшение площади мембран митохондриев	Умеренное	Значительное

    • Хронический активный гепатит (ХАГ) [показать]

      Хронический активный гепатит (ХАГ), в отличие от ХПГ, ставит перед врачом трудные терапевтические задачи, решение которых в общем еще не может считаться удовлетворительным. Тем не менее к лечению больного необходимо приступать сразу - независимо от завершенности теоретических проблем и научных прогнозов на последующие годы, учитывая накопленный клинический опыт, краткое обобщение которого приведено ниже.

      1. Противовирусные препараты типа аденин-арабинозид (Аrа-А) и аденин-арабинозид монофосфат (Аrа-АМР) способны вызвать временное снижение титра HBsAg и активности репликации вируса ГВ (ДНК-полимераза, HBeAg), однако после прекращения лечения восстанавливаются прежние отношения - перманентного улучшения в течении инфекционного процесса не достигается [Hoofnagle J., 1982; Scullard G., 1981]. При этом учитывают нейротоксичность рассматриваемых препаратов при длительном употреблении [Lok А., 1984]. Аналогичные результаты получены в предварительных сериях клинических испытаний противовирусного препарата ацикловир [Weller I., 1983].

         В осторожной оценке и критическом анализе нуждаются перспективы применения у таких больных с лечебной целью интерферонов. Предварительные серии исследований указывают лишь на временный эффект, без стойкого влияния на основные параметры инфекции [Zuckerman А., 1983].

         Контролированные (с применением плацебо) исследования монотерапии хронического активного гепатита интерферонами α и β, выполненные в Роттердаме, показали, что эти препараты не снижают вирусную репликацию [Weimar W., Heijtink R., Shalm S., Schellekens H., 1979; Weimer W. et al., 1980]. Кроме того, установлено, что спонтанное освобождение от НВе или полимеразной активности может происходить у 20 % больных в течение года [Shalm S., Heijtink R., 1982].

         Отрицательные результаты получены и в более поздних исследованиях. 25 больных с ХАГ или ЦП и 39 больных с ХПГ были распределены на три группы, которые были исследованы двойным слепым методом с применением плацебо. 13 больных получали внутримышечно противовирусный препарат Аrа - АМР, который перемежался с подкожным введением лейкоцитарного интерферона; 24 больных получали Ага - АМР в сочетании с плацебо подкожно; 27 больных получали только плацебо внутримышечно и подкожно. Срок лечения 6 мес; срок отдаленных наблюдений - 24 мес. Лечебного эффекта не получено: исчезновение ДНК-полимеразы, HBeAg и ГВ-вирусной ДНК было сходным во всех трех группах. Не было существенных различий также в клинико-биохимических и морфологических признаках болезни [Garcia G., Smith С., WeissbergJ. et al., 1987].

         В наблюдениях, проведенных без контролированных исследований, подчеркивается положительный лечебный эффект от применения больших доз лейкоцитарного интерферона [Iwarson S., 1980].

         Лечебное применение интерферона при хроническом ГВ с проявлениями активной вирусной репликации (HBeAg) представляется перспективным. Успешная сероконверсия с образованием анти-НВе и анти-HBs в сочетании с биохимическими признаками улучшения функции печени достигается в 40 % случаев у больных, у которых прогностически не определяется спонтанной сероконверсии.

         Новые возможности открывает получаемый методами генной инженерии рекомбинантный α₂-интерферон: применение этого препарата 2 раза в неделю (по 20·10⁶ ME) на протяжении 6 мес привело к исчезновению ГВ-вирус-ной ДНК-полимеразы у 10 из 12 больных (83 %) с ХАГ В и наличием HBsAg и HBeAg [Carreno V. et al., 1987].

         Новый отечественный рекомбинантный α₂-интерферон, названный реафероном (производство Латвийского НПО "Фермент"), представляется перспективным на этом пути, о чем свидетельствуют клинико-патогенетические исследования, проведенные в Институте вирусологии им. Д. И. Ивановского АМН СССР [Бугаева Н. П., Кетиладзе Е. С., Воробьев А. А. и др., 1987]. У 13 из 23 больных с серологически и морфологически верифицированным ХАГ В проводилось лечение реафероном (внутримышечно по 2-3 мл ЕД 2-3 раза в неделю на протяжении 2 мес). Динамика клинико-биохимических, иммунологических и гистоморфологических показателей в испытуемой группе больных оказалась более благоприятной, чем в контрольной, хотя в части случаев реаферонотерапия не давала эффекта - сохранялись стойкая НВе-антигенемия и гиперферментемия. Изучение причин подобных неудач и пределов возможностей реаферона в терапии ХАГ В продолжается.

         На пути дальнейших поисков, вероятно, могут представлять интерес методы иммуносупрессивной, иммуномодулирующей и патогенетической коррекции, а также их различные сочетания.

      2. Иммуносупрессивная терапия при ХАГ может играть важную роль в связи с патогенетическим участием иммуноактивных процессов. Традиционным в настоящее время является осторожное и длительное применение у таких больных преднизолона (начальные дозы - 30-40 мг/сут; поддерживающие - 12,5-10,0 мг/сут), а при необходимости - его комбинация с цитостатическими средствами типа азатиоприна (50-100 мг/сут). Подобные комбинации позволяют снизить дозу каждого компонента, однако предпочтительным оказывается ограничение преднизолоном, если процесс в печени не является слишком резистентным. Несмотря на то что подобное лечение имеет повсеместное распространение [Блюгер А. Ф., 1975], отдельные авторы проявляют к нему сдержанное отношение [Celle G., 1980; Sherlock S., 1984] или подчеркивают отрицательное влияние кортикостероидных препаратов [Lam К., 1981].

         Наш опыт свидетельствует о том, что при ХАГ, особенно при резкой гипергаммаглобулинемии с наличием в крови люпоидных клеток, преднизолон остается пока наиболее действенным средством. Применение преднизолона по осторожно корригируемым схемам может продолжаться много лет с неплохими результатами, которые, однако, остаются сомнительными или отрицательными у больных, содержащих в крови ВГВ, особенно в сочетании с ЗГД. В таких ситуациях кортикостероидные препараты могут вызвать усиление репродукции вируса и служить причиной обострения ХАГ. В этой связи идея о перспективности комбинированного применения противовирусных химиотерапевтических препаратов и интерферона может быть дополнена [Scullard G., 1981] кортикостероидами, искусственно провоцируя обострения ХАГ и репродукцию ВГВ, они могли бы создать предпосылки для большего эффекта в применении противовирусных средств. Эти идеи и дополнительные предложения нуждаются еще в систематическом изучении и проверке.

      3. Иммуномодулирующие препараты в теоретическом отношении являются весьма привлекательными. Наши немногочисленные наблюдения применительно к лечению больных ХАГ препаратом декарис (левамизол) не выявили клинического эффекта, хотя иммунологические показатели улучшались [Фарбер Н. А. и др., 1983]. Более перспективные результаты от применения подобных препаратов получены при клиническом изучении изопринозина [Цянцяра Я. и др., 1987], тималина [Гользанд И. В. и др., 1987]и пропионбактериум гранулосум КР-45 [Гиль Й. и др., 1987]. Дальнейшие поиски в этом направлении весьма желательны - не только в виде монотерапии, но и в виде комплексного лечения больных ХАГ.

      4. Средства патогенетической коррекции. К этим средствам мы относим ряд сравнительно новых, а также практически апробированных старых препаратов, применение которых при ХАГ принято считать полезным, хотя научных аргументов для этого не всегда достаточно.

         Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие делагила (0,25-0,5 г) является полезным дополнением к малым дозам преднизолона, который в такой комбинации может быть впоследствии отменен. Хорошо переносится больными и рибоксин (по 0,2-0,4 г 3-4 раза в день), повышающий энергетические процессы в печени. Для стимуляции метаболизма гепатоцитов назначают амид липоевой кислоты - липамид (по 0,025-0,05 г 3 раза в день). У ряда больных наблюдается благоприятное течение ХАГ на фоне лечения длительными прерывистыми курсами эссенциале (по 1 капсуле 3-4 раза в день), содержащего эссенциальные фосфолипиды. Стимуляция регенераторных процессов в печени с помощью сирепара - гидролизат печени крупного рогатого скота (по 2-3 мл внутримышечно 1 раз в сутки) или витогепата - аналогичный препарат в той же дозе требует большой осторожности в связи с возможностью обострения гепатита. Для уменьшения гнилостных процессов в толстом кишечнике и снижения концентрации аммиака крови при ХАГ полезно применение лактулозы, неомицина и сорбитола.

         В далеко зашедших случаях ХАГ с формированием цирроза печени, портальной гипертензии с асцитом и варикозным расширением вен возникают дополнительные терапевтические и хирургические проблемы, выходящие за пределы этой главы.

• 1.7.3. Лечение ЦМВИ [показать]

  Лечение ЦМВИ связано с рядом объективных трудностей, среди которых первой является отсутствие до настоящего времени эффективных противовирусных препаратов, а также надежных иммуномодулирующих и иммуностимулирующих средств.

  Среди противовирусных препаратов мы в последние годы изучали лечебное действие при ЦМВИ виразола (фирма ICN, США) (по 400 мг/сут на протяжении 12 дней), ацикловира/зовиракса (фирма Welcome, Великобритания) (по 500 мг внутривенно капельно через каждые 8 ч на протяжении 7 дней), реаферона - отечественного рекомбинантного интерферона (по 2 млн МЕ/сут внутримышечно через 3 дня на протяжении 2 мес). Последняя серия клинико-вирусологических исследований еще не закончена, однако следует отметить, что препараты виразол и ацикловир в испытанных дозах лечебного действия при ЦМВИ не оказали. Отсутствие терапевтического эффекта цикловира при анализе динамики экскреции ЦМВ со слюной и мочой в наших комплексных наблюдениях подтвердилось и экспериментальными исследованиями с оценкой действия препарата на репродукцию ЦМВ в 9 линиях диплоидных клеток эмбриона человека на различных пассажных уровнях [Мартынова В. Н., Фарбер Н. А., Демидова С. Н. и др., 1988].

  Наши клинико-вирусологические исследования о непригодности ацикловира для лечения ЦМВИ подтверждены впоследствии рядом других авторов. В частности, выяснилось, что ацикловир активен лишь против тех представителей семейства герпес-вирусов, которые в своей репродукции используют тимидинкиназную ферментную систему; ЦМВ ее слабо индуцирует. Вместе с тем в последнее время привлекается внимание к новому нуклеозидному противовирусному агенту - дигидрокси-про-поксиметил-гуанин (ДГПГ), который может оказаться значительно более перспективным в терапии ЦМВИ, чем ацикловир [Bach N. С. et. al., 1985; Hiesse С. et. al., 1989]. В этом отношении привлекает к себе внимание фоскарнет - препарат с широким спектром противовирусной активности, направленный не только против ВГВ [Price J. S. et al., 1986], но также против ЦМВ и ВИЧ.

  Клиническая апробация новых противовирусных агентов - задача будущего. Однако и сейчас уже можно предполагать, что своеобразие ЦМВИ с ее склонностью к формированию персистирующей инфекции за счет интеграции в геном клетки вряд ли позволяет надеяться на полное "искоренение" вируса с помощью противовирусных препаратов. Больше оснований надеяться на эффект комбинированной терапии с сочетанием этиотроп-ных и иммунных препаратов.

  Многолетний опыт применения иммуномодулирующего препарата декариса (левамизол) у женщин с хронической ЦМВИ и отягощенным акушерским анамнезом свидетельствует о том, что этот наиболее доступный метод лечения, не обеспечивающий гарантированного успеха во всех случаях, может быть рекомендован для практического применения. Мы назначаем декарис в дозе по 50 мг/сут 2 раза внутрь на протяжении первой недели лечения 5 дней подряд (с понедельника по пятницу включительно), в последующие 2 дня недели (суббота и воскресенье) лечения не проводят; на протяжении второй и следующих недель, наоборот, препарат принимают лишь в выходные дни (суббота и воскресенье), в рабочие дни лечения не проводят. Продолжительность курса лечения- 12 нед, если не возникают побочные явления (тошнота, уртикарные высыпания, лейкопения), требующие отмены препарата. Подобный курс лечения проводится только вне состояния беременности. После контрольных вирусологических (слюна и моча) и серологических (анти-ЦМВ и РСК) анализов решается вопрос о допустимости очередной беременности или о необходимости дополнительной терапии. Последняя включает госпитализацию для проведения курса лечения реафероном или Т-активином (тимотропином), которые обеспечивают более высокий, но не абсолютно надежный терапевтический эффект.

1.8. Отдаленные исходы вирусных гепатитов и система диспансеризации переболевших