Содержание Введение Герпетическая инфекция Цитомегаловирусная инфекция Краснуха "Парэнт"-вирусные инфекции Список сокращений [показать] . ВБН вирус болезни Ньюкастля ВЗВ вирус ветряной оспы - Варицелла-Зостер вирус ВВС вирус везикулярного стоматита ВГG вирус гепатита G ВГС вирус гепатита С ВПГ вирус простого герпеса ВПЧ вирус папилломы человека ВТЛЧ вирус Т-клеточного лейкоза человека ВЭБ вирус Эпштейна-Барр ГЛПС геморрагическая лихорадка с почечным синдромом ДВС диссеминированное внутрисосудистое свертывание ДНП дезоксирибонуклеопротеид ДЦП детский церебральный паралич ЛХМ лимфоцитарный хориоменингит СВК синдром врожденной краснухи СВС синдром внезапной смерти ЦМВ цитомегаловирус CDC Center for Disease Control and Prevention - Центр по контролю и профилактике заболеваний Список литературы [показать] . Баринский И.Ф., Шубуладзе А.К., Каспаров А.А., Гребенюк В.И. Герпес (этиология, диагностика, лечение). - М., 1986, 206 с. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.К., Гребенюк В.Н. Герпес: этиология, диагностика, лечение. - М.: Медицина, 1986. 272 с. Баткаев Э.А., Кицак В.Я. Корсунская И.М., Липова Е.В. Вирусные заболевания кожи и слизистых. Учебное пособие. - М., РМАПО, 2001. Бочаров А.Ф., Кицак В.Я., Бочаров Е.Ф., Трухачев А.А. Вирус простого герпеса. - Новосибирск. 1982. 322 с. Каражас Н.В. Цитомегаловирусная инфекция - типичный представитель оппортунистических инфекций / Российские медицинские вести. - 1997. - N 2. - С. 35–38. Кицак В.Я. Герпетическая и цитомегаловирусная инфекция: роль в патологии плода и новорожденных, развитие, микст-инфекции и вопросы лабораторной диагностики / Успехи теоретической и клинической медицины. 1995, с. 58–61. Кицак В.Я. Роль вирусных инфекций в патологии беременных, плода и новорожденных и механизмы реализации / Вестник последипломного медицинского образования. 1997, N 1, с. 44–47. Кицак В.Я Пути повышения эффективности противорецидивной терапии больных герпетической инфекцией / Успехи теоретической и клинической медицины. 1999, вып. 3, с. 240–243. Кицак В.Я. "Парэнт"-вирусы: роль в перинатальной патологии / Успехи теоретической и клинической медицины. 2001, вып. 4, с. 354–356. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Чебуркин А.В., Захарова И.Н. Цитомегаловирусная инфекция у детей раннего возраста (клиника, диагностика, современные возможности терапии): Руководство для врачей. - М.: Посад, 1999. - С. 56. Краснуха. Синдром врожденной краснухи. (Информационный сборник). - Москва, Санкт-Петербург, 1997. 64 с. Самохин П.А. Цитомегаловирусная инфекция у детей (клинико-морфологические аспекты). - М.: Медицина, 1987. - 160 с. Сидорова И.С., Черниенко И.Н. Внутриутробные инфекции: хламидиоз, микоплазмоз, герпес, цитомегалия / Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1998. - N 3. - С. 7–13. Таболин В.А., Володин Н.Н., Гераськина В.П. и др. Диагностика, клиника и лечение цитомегаловирусной инфекции у детей / Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1994. - Т. 39. N 3, - С. 16–18. Хахалин Л.Н. ВВЗ- и ЦМВ-инфекции у беременных и новорожденных / Неизвестная инфекция: герпес. - Смоленск: Фармаграфикс, 1997. - С. 93–99. Чаплыгина Н.М., Кицак В.Я. Рос. / Вестн. Перинатологии и педиатрии. - 1996, - С. 31–34. Щербо С.Н. Роль метода полимеразной цепной реакции в диагностике внутриутробных инфекций / Перинатология сегодня. - 1997. - N 3. - С. 9 –12. Britt W.J. Human cytomegalovirus infection during pregnancy. Herpes; 1996; 3(2): 37–43. Britt W.J. Cytomegalovirus. New-York: Raven Press, 1996: 2493–2523. Jones C.A., Isaacs D. Predicting the outcome of symptomatic congenital cytomegalovirus infection. J Pediatr Child Health; 1995; 31: 70–71.

Кицак Василий Яковлевич, доктор медицинских наук, проф., зав. кафедрой медицинской вирусологии РМАПО МЗ РФ Автор более 150 научных работ, в том числе 7 монографий и руководств по актуальным проблемам медицинской вирусологии. В 1984 г. защитил докторскую диссертацию по теме "Вирус простого герпеса и канцерогенез". Область научных интересов: урогенитальные вирусные инфекции (герпес, цитомегалия, папилломавирусная инфекция), роль вирусных инфекций в патологии беременных, плода и новорожденных, профилактика внутриутробных инфекций, вирусные гепатиты, синдром хронической усталости и др.

Содержание раздела

Вирусы герпеса, патогенные для человека Онкогенные потенции герпесвирусов Особенности герпетической инфекции Эпидемиология герпетической инфекции Этиология герпетической инфекции Альфа-, бетта- и гамма-промоторы и гены Прямое и непрямое онкогенное влияние герпетической инфекции Патогенез герпетической инфекции Иммунитет Иммунодепрессивное действие герпетической инфекции Интерферонодефицит при герпетической инфекции Сенсибилизация организма при герпетической инфекции

Первичная герпетическая инфекция Реактивация латентной инфекции Провоцирующие факторы Патология и патоморфология герпеса Стадии и формы герпетической инфекции Смешанные герпесвирусные инфекции Клиника Дифференциальная диагностика генитального герпеса Лабораторная диагностика генитального герпеса Лечение больных урогенитальным герпесом Герпес и беременность

Эпидемиология герпетической инфекции

Все население можно разбить на две неравные группы по принципу инфицированности ВПГ:

1. большая часть, которая инфицирована ВПГ-1 или/и ВПГ-2,
2. меньшая часть, которая не инфицирована вирусами простого герпеса.

Заражение ВПГ-1 происходит, главным образом, в детском возрасте в первые 4 года жизни при бытовых контактах (через инфицированную слюну). Исчезновение материнских противовирусных антител класса G к 6-12 месяцу жизни совпадает с максимальной чувствительностью детей к инфицированию ВПГ-1. Герпетическая инфекция, вызванная ВПГ-1, выявляется у 50–83% детей в возрасте до 10 лет. Чем ниже уровень жизни населения, тем раньше происходит заражение и тем выше удельный вес инфицированных.

Инфицирование ВПГ-2 происходит при половых контактах. Вторую волну роста количества инфицированных регистрируют у населения в возрасте 14–25 лет. Таким образом, по суммарному выявлению антител к ВПГ-1 и ВПГ-2 уровень инфицированности взрослого населения составляет 70–90% и более.

Этиология герпетической инфекции

Классификация герпесвирусов

Вирусы простого герпеса 1 и 2 типов входят в состав семейства герпесвирусов. Основные физико-химические (фундаментальные) свойства вирусов герпеса предопределяют их принадлежность к указанному семейству.

Геном вирус герпеса - 2-нитчатая линейная нефрагментированная ДНК с мол. массой 95-100 мегадальтон. Капсид - двадцатигранник (икосаэдр) состоит из 162 капсомеров. Тип симметрии нуклеокапсида - кубический. Вирус имеет надкапсидную оболочку, содержащую липиды клетки-хозяина. Чувствителен к жирорастворителям (эфиру и др.). Сборка нуклеокапсида - в ядре инфицированной клетки, формирование суперкапсидной оболочки на ядерной мембране. Диаметр нуклеокапсида 100-150 нм, вирионов - 150-220 нм.

В зависимости от степени ассоциации с инфицированными клетками выделяют 2 группы герпесвирусов.

К группе А относятся вирусы, которые выходят из инфицированной клетки во внеклеточное пространство: ВГП-1, ВПГ-2 и некоторые герпесвирусы животных и птиц.

Группа В включает герпесвирусы, которые не выходят из инфицированной клетки во внеклеточное пространство или выходят с трудом. К ним относятся: вирус ветряной оспы - Варицелла-Зостер вирус (ВЗВ), цитомегаловирус человека (ЦМВ), вирус инфекционного мононуклеоза (вирус Эпштейна-Барр, ВЭБ) и некоторые герпесвирусы животных.

По классификации ВОЗ герпесвирусы получили порядковые номера:

• ВПГ-1 - герпесвирус человека № 1;
• ВПГ-2 - герпесвирус человека № 2;
• ВЗВ - герпесвирус человека № 3;
• ВЭБ - герпесвирус человека № 4;
• ЦМВ - герпесвирус человека № 5;
• недавно выделенные герпесвирусы человека получили порядковые номера 6, 7, 8.

Семейство герпесвирусов включает 3 подсемейства:

• α - herpesvirinae: ВПГ-1, ВПГ-2, ВЗВ;
• β - herpesvirinae: ЦМВ, ГВ-6,7;
• γ - herpesvirinae: ВЭБ, ГВ-8.

Альфагерпесвирусы вызывают инфекцию средней тяжести. Тяжелые генерализованные процессы с поражением внутренних органов и центральной нервной системы, заканчивающиеся иногда летальным исходом, регистрируют на фоне выраженных иммунодефицитных состояний и у новорожденных детей.

Бетагерпесвирусы индуцируют развитие лимфопролиферативных процессов, могут вызывать трансформацию клеток. Регистрируют развитие диссеминированных процессов у новорожденных и взрослых при сопутствующих иммунодефицитах, внутриутробные инфекции с проявлением тератогенного действия вируса.

Гаммагерпесвирусы - лимфотропны (В-тропные, Т-тропные), ассоциируют с лимофпролиферативными заболеваниями, в том числе злокачественными.

Строение ВПГ

Химический состав. Вирус простого герпеса состоит из 70% белка, 22% фосфолипидов, 1,5% углеводов.
Геном. Содержания ДНК в вирионе - 6,5%. ДНК включает уникальные последовательности нуклеотидов - длинные (L) и короткие (S) сегменты, составляющие 70% и 9,4% длины генома, соответственно. По краям уникальных сегментов локализованы палиндромы - прямые и инвертированные повторы азотистых оснований — ав (в’а’) и а’c’ (са).

	aв		L	в'a'	a'c'	S	ca
	6%		70%	6%	4,3%	9,4%	4,3%

Взаимная ориентация фрагментов уникальных последовательностей L и S в геноме вируса представлена следующими 4 вариантами:

Каждый изомер геномной ДНК представлен в вирусной популяции в эквимолярных концентрациях (25%). Образование изомеров ДНК вируса связано внутримолекулярной рекомбинацией и инверсией L и S сегментов ДНК или независимой репликацией и случайным стохастическим соединением 2 указанных сегментов генома.

В геноме ВПГ выявлен онкоген - ген, вызывающий морфологическую и злокачественную трансформацию клеток человека и животных in vitro. Координаты онкогена ВПГ-1 - 0,311-0,415; онкогена ВПГ-2 - 0,582-0,628.

Альфа-, бета- и гамма-промоторы и гены

Проведено клонирование, секвенирование (определение последовательности нуклеотидов) и картирование (локализация генов) геномов ВПГ-1 и ВПГ-2. Выявлены три группы промоторов (сигнальных последовательностей нуклеотидов) - альфа, бета и гамма, детерминирующие порядок и поэтапность реализации генетической информации 3 групп генов: альфа, бета и гамма.

Гены альфа- и бета- кодируют неструктурные регуляторные белки, гены гамма- — структурные белки вируса. Выявлены различия в размерах (мол. массах), содержании Г-Ц-пар, плавучей плотности геномных ДНК двух серотипов, а также генетические вариации между близкородственными штаммами в пределах одного серотипа вируса (генотипические варианты вируса).

Белки вируса. В очищенных вирионах ВПГ-1 идентифицированы более 30 структурных белков, в том числе 4-6, формирующие нуклеокапсид вируса и 27-29-надкапсидную оболочку вируса. Функция белков нуклеокапсида связана с упаковкой генома в вирионе. Белки надкапсидной оболочки играют важную роль в физиологии вируса: в реализации ранних этапов репликации вируса (адсорбции, проникновении), в антигенной конверсии инфицированных клеток, в иммунологии и патогенезе герпетической инфекции.

В инфицированных клетках ВПГ-1 индуцируют синтез около 47 белков, ВПГ-2 - 51 вирусспецифических структурных и неструктурных белков. Функция последних связана с регуляцией экспрессий генетической информации ВПГ. Вирусспецифические белки, синтезируемые в инфицированных клетках, представлены 3 классами: альфа, бета и гамма. Белки альфа и бета - неструктурные, синтезируются в инфицированной клетке до репликации вирусной ДНК, гамма белки - структурные полипептиды, синтезируются после репликации вирусного генома.

Биологические свойства вирусов герпеса определяются их способностью поражать клетки, имеющие происхождение из наружного листка эктодермы - эпителий и клетки центральной нервной системы. Именно по этой причине в работах Левадити, Лепина, Николау и др., опубликованные в первые десятилетия ХХ века, широко использовали термин "вирус герпето-энцефалита", указывающий на нейротропность вируса. В таблице суммированы некоторые свойства ВПГ-1 и ВПГ-2.

Антигенные свойства. ВПГ характеризуется сложной мозаичной антигенной структурой. Антигенные свойства определяются группоспецифическими и типоспецифическими антигенными детерминатами структурных белков нуклеокапсида и надкапсидной оболочки вириона. Капсидные белки являются носителями, главным образом, консервативных группоспецифических антигенных детерминат, белки оболочки вириона (гликопротеиды) - как группоспецифических, так и типоспецифических эпитопов.

Геномы ВПГ-1 и ВПГ-2 имеют от 47% до 68% гомологичных нуклеотидных последовательностей. Степень их гомологии составляет 85%. Сходные участки распределены по всей длине молекулы геномной ДНК вирусов. Частичная гомология первичной структуры геномов ВПГ-1 и ВПГ-2 детерминирует сходство биологических свойств, наличие общих антигенных детерминант у двух типов вируса.

Наличие тесных антигенных связей ВПГ-1 и ВПГ-2 следует учитывать при типировании изолятов вируса. Серологическая идентификация выделенных штаммов вируса проводится с помощью моноклональных антител, выявляющих типоспецифические эпитопы гликопротеидов оболочки вируса либо кинетической реакции нейтрализации вируса. Выявление типоспецифических антител с помощью тест-систем ИФА и других методов при проведении серодиагностики герпетической инфекции позволяет дифференцировать рецидив инфекции от суперинфекции.

Выявлены антигенные связи ВПГ с другими герпесвирусами: цитомегаловирусом, вирусом ветрянки, инфекционного мононуклеоза.

Репродукция вируса. Продуктивная инфекция завершается образованием вирусного потомства и включает следующие стадии: адсорбция, проникновение, транскрипция, трансляция, репликация ДНК, формирование и выход вирионов из клетки. Абортивная инфекция характеризуется блоком репликации вируса на любой стадии, и при этом дочерние вирусные частицы не образуются. Абортивная герпетическая инфекция регистрируется в межрецидивном периоде герпеса. Латенция вируса в нервных ганглиях сопровождается реализацией генетической информации только альфа–генов, кодирующих регуляторные неструктурные белки (ферменты).

ПАРАМЕТР	ВПГ-1	ВПГ-2
Вирионы
Инактивация УФ-лучами	Более резистентные	Менее резистентные
Инактивация теплом	Менее лабильные	Более лабильные
Ферменты
Инактивация вирусной тимидинкиназы теплом	Менее чувствительные	Более чувствительные
ДНК-полимеразы	То же	То же
Репродукция в клеточных культурах
Подавление клеточного метаболизма	Слабое, медленное	Выраженное, быстрое
Характер цитопатического эффекта	Формирование синцития	Округление клеток
Размножение вируса	Быстрое	Медленное
Титр вируса	Высокий	Низкий
Путь передачи	В основном не половой	Венерическим путем
Диссеминация в организме	Чаще неврогенная	Чаще гематогенная
Клинические проявления	Оральные	Генитальные
Нейровирулентность	Низкая	Высокая
Эпидемиология	Инфицирование в 1-4-летнем возрасте	Инфицирование в юношеском возрасте

Адсорбция вируса определяется наличием на поверхности чувствительных клеток рецепторов белковой природы (разрушаются трипсином). Процесс адсорбции носит избирательный типоспецифический характер. На поверхности клеток локализованы отдельные рецепторы для ВПГ-1 и ВПГ-2. Проникновение осуществляется путем слияния надкапсидной оболочки вириона и цитоплазматической мембраны клетки либо за счет реализации механизма рецепторного эндоцитоза, в результате чего нуклеокапсид вируса попадает в цитоплазму клетки. Депротеинизация завершается проникновением дезоксинуклеопротеида вируса в ядро клетки.

Транскрипция (считывание генетической информации с геномной ДНК) осуществляется в ядре клетки. Промоторы альфа и бета обеспечивает транскрипцию альфа- и бета- генов до репликации вирионной ДНК, гамма - промоторы участвуют в транскрипции гаммагенов, после образования дочерних геномных ДНК. Процесс считывания идет преимущественно с одной нити геномной ДНК и осуществляется клеточный ДНК-зависимой РНК-полимеразой. Синтезированные альфа-, бета- и гамма-РНК-транскрипты соответствуют 33%, 39% и 50% длины геномной ДНК.

Следующий этап - посттранскрипционный процессинг - превращение транскриптов в зрелые и-РНК, который включает нарезание крупных молекул транскриптов на моноцистронные фрагменты (кодирующие один белок), сплайсинг (нарезание и удаление некодирующих участков - интронов) и полиаденирование (присоединение к 3’-концу более 100 остатков аденина). Зрелые альфа-, бета- и гамма-и-РНК соответствуют 12%, 26% и 41% длине геномной ДНК.

Трансляция - синтез вирусспецифических белков на матрице и-РНК - осуществляется после их предварительного транспорта из ядра в цитоплазму клеток. Трансляция происходит при участии клеточных ферментов на клеточных рибосомах, свободных и мембраноассоциированных. Регуляторные белки альфа и бета синтезируются до репликации вирусной ДНК, гамма-белки - поздние структурные белки - после образования дочерних геномных ДНК. Гамма-белки подвергаются в цитоплазме посттранскрипционному процессингу (созреванию), который включает гликозилирование, фосфорилирование, сульфатацию. Белки нуклеокапсида транспортируются из цитоплазмы в ядро клетки, характеризуются аффинитетом к ДНК, участвуют в образовании дезоксинуклеопротеида (ДНП), нуклеоида, нуклеокапсида. Белки, формирующие надкапсидную оболочку вириона, включаются во внутренний лист ядерной мембраны и мембраны эндоплазматического ретикулума. Регуляция синтеза вирусспецифических белков осуществляется на 2 уровнях: транскрипции - за счет наличия в ДНК ВПГ сигнальных альфа-, бета- и гамма-промоторных нуклеотидных последовательностей и на уровне трансляции, обеспечивающей механизм включения и выключения синтеза белков по принципу обратной связи.

Репликация ДНК вируса идет по полуконсервативному типу при участии вирусспецифической ДНК - зависимой ДНК-полимеразы. Процесс репликации начинается, по-видимому, в 2 локусах, что обеспечивает независмую репликацию L и S фрагментов генома по типу "катящегося" кольца, в результате чего образуются конкатемеры. Последние представляют собой длинные молекулы, состоящие только из L и только из S фрагментов, соответственно, соединенные между собой по принципу "голова - хвост". Скорость элонгации (включения нуклеотидов в синтезирующуюся ДНК) составляет 1800 нуклеотидов в 1 мин. Нарезание конкатемеров на отдельные L и S фрагменты и их случайное соединение в различных ориентациях приводит к образованию 4 изомеров геномной ДНК.

Сборка вирионов идет не случайно, а при участии структур околоядерной мембраны. ДНК связывается с геномным белком, богатым аргинином, в результате чего формируется нуклеоид. Интродукцией последнего в капсид завершается образование нуклеокапсида. Формирование зрелых частиц происходит путем почкования нуклеокапсида через участки внутреннего листка ядерной мембраны, содержащие встроенные вирусные гликопротеиды, в результате чего образуются частицы с надкапсидной оболочкой.

Выход вирионов из клетки происходит по каналам эндоплазматического ретикулума, соединяющие перинуклеарное пространство с внеклеточным пространством. Кроме того, из наружного листка ядерной мембраны образуются вируссодержащие везикулы, которые транспортируют вирионы через цитоплазму к периферии клетки и освобождению вирионов путем экзоцитоза - слиянию оболочек везикулы и цитоплазматической мембраны.

Влияние герпетической инфекции на клетку. Герпетическая инфекция сопровождается запуском генетической программы гибели клеток (клеточного апоптоза), которая проявляется в угнетении синтеза клеточных макромолекул: ДНК, РНК и белков.