Глава 8   КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ   ХАРАКТЕРИСТИКА   ВАЖНЕЙШИХ   ВНУТРИУТРОБНЫХ   ИНФЕКЦИЙ

8.3. ВНУТРИУТРОБНЫЙ ГЕРПЕС

Герпес безусловно принадлежит к числу наиболее частых внутриутробных инфекций. Диагностика его должна основываться не только на выявлении характерных кожных высыпаний в момент рождения (которые определяются весьма редко), но, прежде всего, в результатах квалифицированного вирусологического и морфологического исследований. Уместно отметить, что выявление в мазках или парафиновых срезах характерных внутриядерных включений (телец Cawdry 1 типа) считается международно признанным абсолютным доказательством герпетической этиологии процесса любой локализации, достаточным для назначения специфической противовирусной терапии.

В зависимости от полноценности компенсаторных процессов в последе возможны разные варианты дальнейшего течения болезни у плода (ребенка) — от тяжелого антенатального герпеса до рождения здорового ребенка. Инфицирование может произойти и интранатально, особенно при наличии генитального герпеса у матери. Отмечается учащение на фоне герпеса у матери спонтанных абортов и преждевременных родов.

Наиболее вероятным путем инфицирования с развитием тяжелых форм заболевания с поражением кожи, конъюнктивы глаза, а также слизистых оболочек половых органов является контактный при прохождении ребенком инфицированных родовых путей матери. Вместе с тем нужно отметить, что у 70% матерей, дети которых родились с диссеминированным внутриутробным герпесом, в период родов не было признаков генитального поражения (Allen W., Rapp F., 1982), а у 52% он не отмечался даже анамнестически (Whithley R. et al., 1980; Goldkrand J., 1982). Наряду с этим возможно и постнатальное инфицирование новорожденного.

Фактически частота неонатального герпеса остается неясной, приводимые цифры существенно колеблются даже в тех странах, где проводится лабораторное обследование для поисков этого заболевания (от 1 на 1500 родов в США до 1 на 33000 родов в Великобритании) (Неизвестная эпидемия: герпес, 1997). Частота неонатального герпеса колеблется в интервале 1:5000-1:7500 рождений. Очень высоки показатели летальности детей в этом возрастном периоде: без лечения от 18% (локальная форма с поражением кожи и слизистых) до 90% (диссеминированная форма); при лечении ацикловиром летальность от диссеминированной формы снижается до 57 (Неизвестная эпидемия: герпес, 1997).

Нельзя не отметить, что при, казалось бы, равных условиях поражения органов новорожденного могут резко отличаться. A. Florman (1973) приводит результаты обследования тройни. У первого ребенка через 5 ч после рождения развился тяжелый кожный герпес, а затем менингоэнцефалит. У второго ребенка имелся острый хориоретинит. У третьего ребенка клинических проявлений герпеса не было, однако в возрасте 3,5 мес он внезапно скончался при наличии респираторной инфекции.

Особенно тяжелое течение с наибольшей степенью генерализации отмечается клиницистами во второй половине 1-й недели жизни. Среди клинических проявлений заболевания указывают на лихорадку или гипотермию, желтуху, сонливость, рвоту, тошноту, цианоз, быстро развивающуюся острую недостаточность кровообращения. Селезенка и печень, как правило, увеличены. В гортани может скапливаться плотная желтоватая слизь. Повышенную кровоточивость связывают с тромбоцитопенией, печеночной недостаточностью и ДВС. В финале заболевания описывают шок и полиорганную недостаточность. Заболевание протекает крайне неблагоприятно и обычно заканчивается летально на 2-3-й неделе. В это время может выявляться геморрагический синдром.

Особенно большое значение в настоящее время в клинике принято придавать поражениям ЦНС (Скоромец А. П., 2001). С помощью нейросонографии установлено, что клинические варианты герпетических поражений могут включать панэнцефалиты с исходом в мультикистозную энцефаломаляцию; перивентрикулярные энцефалиты с формированием кистозных форм перивентрикулярной лейкомаляции; а также внутрижелудочковых и перивентрикулярных кровоизлияний.

Следует отметить, что в летально закончившихся наблюдениях отмечена хорошая корреляция результатов прижизненных и посмертных исследований. В качестве неврологических последствий таких поражений описаны вегетативное состояние, тяжелые формы ДЦП, олигофрения, атрофия зрительных нервов, нейросенсорная тугоухость, нарушения психического развития, гидроцефалия. Вместе с тем отмечается, что очаговые корково-подкорковые энцефалиты, менингиты, вентрикулиты и хориоидиты герпетической этиологии, диагностируемые и леченные в неонатальный период в настоящее время являются управляемой патологией с относительно благоприятными неврологическими исходами (Скоромец А. П., 2000).

Несмотря на десятки описаний внутриутробного герпеса с летальным исходом, в них не приводятся сколько-нибудь подробные сведения о патологической анатомии этого заболевания. Чаще всего описываются лишь некротические очаги в разных органах с наличием вокруг них увеличенных в размерах клеток с крупными ядрами, содержащими внутриядерные включения (Митрофанова Г. П. и др., 1981). Наиболее часто приводят сведения о внутричерепных кальцификатах, микроцефалии, микроофтальмии, дисплазии сетчатки, распространенных некрозов ткани мозга, приводящих к гидроцефалии и некрозы печени. Кроме того, имеются сведения о возможных кожных поражениях, коротких пальцах и персистировании артериального (боталлова) протока. Иногда встречаются не только одноядерные, но и многоядерные клетки (Ceogreascu L. et al., 1981). Среди поражаемых органов описывают изменения в печени, надпочечниках, легких, головном мозге, пищеводе, языке, толстом кишечнике, а также селезенке, лимфатических узлах, желудке, костном мозге, конъюнктиве, глотке и сердце.

Наиболее полные сведения о результатах ЭМ исследования легких новорожденных, умерших от герпетической инфекции приводятся Н. Р. Шабуниной-Басок с соавт. (1999). Как и при других инфекциях, наибольшим деструктивным изменениям были подвержены альвеолоциты 2 типа, где интенсивно шла репродукция вирусов. В расширенных цистернах эндоплазматической сети авторы обнаруживали большое количество нуклеокапсидов вируса простого герпеса, вокруг которых локализовывались многочисленные лизосомы. В этих клетках цитоплазматическая мембрана была нечеткой, местами отмечались ее разрывы и выход органелл в просвет альвеол. Митохондрии выглядели набухшими, гипертрофированными, с разрывами крист и нарушением двуконтурности мембран. Отмечалось расширение канальцев и цистерн эндоплазматической сети. Цитоплазма в местах репродукции вирусов приобретала осмиофильный вид.

Количество вирусных частиц, выявляемых в различных клетках альвеолярного эпителия, было разным. Так, в некоторых клетках встречались единичные вирионы с суперкапсидной оболочкой. В других — нуклеокапсиды располагались группами от 2 до 8 и более, окруженные мембраной.

Изменения возникали также и в ядрах клеток. Хроматин в них располагался неравномерно: или по краю ядерной мембраны или в виде глыбчатых скоплений в нуклеоплазме. Изменения капилляров выражались в набухании эндотелиальных клеток, их просветлении, истончении базальной мембраны.

В том случае, если обследование секционного материала проводится с применением разных методик (световая микроскопия, ИФ-исследование мазков-соскобов из пораженных органов, серологическое исследование крови умершего, иногда в сочетании с такими же исследованиями крови его родителей), частота выявления герпеса у умерших детей оказывается весьма значительной.

На нашем материале заболевание было вызвано ВПГ-1 и ВПГ-2 с преобладанием последнего. Выявленные при этом структурные изменения в органах при герпесе, вызванном ВПГ-1 и ВПГ-2, практически не отличались друг от друга. В остром периоде болезни во многих органах обнаруживаются однотипные изменения клеток преимущественно эпителиального происхождения. Они характеризуются увеличением в размерах пораженных клеток и их ядер, фрагментацией хроматина, краевым расположением его глыбок в ядре, просветлением центральной части ядра с наличием крупного базофильного или эозинофильного включения, а также мелкоглыбчатым распадом клеток.

При наиболее выраженных альтеративных изменениях отмечается гибель отдельных клеток или их групп с формированием очагов некроза. Клеточная воспалительная реакция вокруг участков альтерации, как правило, отсутствует. Помимо этого, выявляются расстройства кровообращения и некоторые другие неспецифические изменения.

При большей давности заболевания наблюдаются явления регенерации и организации экссудата. Поражения при внутриутробном герпесе локализуются в тех же органах, что и при других внутриутробных инфекциях. Чаще всего они выявляются в печени, где возникает острый гепатит с гигантоклеточным метаморфозом как гепатоцитов, так и купферовских клеток.

Макроскопически печень несколько увеличена, дрябловата, на разрезе пестрого вида, с наличием мелких, иногда сливающихся серовато-желтых очагов. Под капсулой нередко выявляются точечные кровоизлияния. Возможность развития некротического очагового или диффузного гепатита описана многими авторами.

При микроскопическом исследовании наиболее типичными оказываются внутриядерные включения в находящихся в состоянии гидропической дистрофии гепатоцитах преимущественно по краям некротических очагов. Эти включения могут довольно значительно варьировать как по размерам, так и интенсивности окраски. Нам представляется, что первоначально они имеют отчетливый матовый оттенок, связанный с активной репликацией вируса. Позднее включение становится более темным, интенсивно окрашивается гематоксилином, резко отграничивается от других частей ядра. В цитоплазме инфицированных клеток также могут определяться небольшие оксифильные включения. На поздних стадиях определяется кариорексис. Экссудативная реакция может быть практически не выражена. Закономерно определяется усиление экстрамедуллярного кроветворения.

Нами так же часто наблюдалось поражение легких — очаговая пневмония. На ранних стадиях развития болезни в просвете альвеол содержится серозная жидкость, небольшие скопления мононуклеаров и слущенных, увеличенных в размерах альвеолоцитов с характерным для герпеса метаморфозом. Возможна примесь к экссудату эритроцитов, отмечаются участки спадения альвеол. При наибольшей тяжести поражения возникают выраженные альтеративные изменения с образованием полей коагуляционного некроза легочной ткани. Часто поражается головной мозг (Индикова М. Г. и др., 1986).

При морфологическом исследовании на ранних стадиях поражения головного мозга на фоне генерализованного герпеса выявляется набухание отдельных нейронов и глиальных клеток, в ядрах которых определяются крупные базофильные включения. Нередко виден гиперхроматоз ядер с фрагментацией и краевым расположением ядерного вещества. Кроме того, обнаруживаются признаки субэпендимарного глиоза различной степени выраженности. Макроскопически такой мозг умеренно дрябловат. При большей длительности процесса при его прогрессировании возникает некротический менингоэнцефалит с распространенными очагами некроза преимущественно в субэпендимарных зонах и в лобных долях. Вокруг происходят изменения клеток, идентичные вышеописанным. Определяются также очаги глиоза, располагающиеся преимущественно субэпендимарно, чаще в области зрительных бугров. Они представлены диффузными или периваскулярными скоплениями малодифференцированных глиальных клеток. Стенки мелких кровеносных сосудов в веществе мозга нередко утолщены за счет пролиферации эндотелия, часть клеток которого подвергается гигантоклеточному превращению. Аналогичные изменения сосудов выявляются и в других органах.

Другими авторами, имевшими единичные наблюдения, описывались ареактивные некрозы, некрозы с перифокальной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, очаги глиоза, чаще перивентрикулярного, набухание цитоплазмы нейронов, дегенеративные изменения в них с эозинофильными внутриядерными включениями. Сходные изменения выявляются в надпочечниках. В их коре видны очаги ареактивного некроза с наличием в сохранившейся ткани органа крупных клеток с гиперхромным ядром, краевым расположением хроматина в нем и наличием эозинофильных и базофильных включений. Макроскопически они представляют собой мелкие желтовато-серые очажки, часто окруженные зоной кровоизлияний.

Нередко наблюдаются и изменения почек. Клетки нефротелия подвергаются характерному для герпеса превращению. При наибольшей тяжести процесса отмечаются некротические изменения эпителия, а также расстройства кровообращения.

В слизистой оболочке пищеварительного тракта, особенно пищевода, встречаются изменения с характерным для этой болезни метаморфозом части клеток эпителия и мелкоглыбчатым распадом ядер этих клеток. Иногда возникают язвы и (или) эрозии с перифокальным отеком, но без отчетливой клеточной воспалительной реакции. Сходные изменения отмечены также Г. П. Митрофановой и соавт. (1981) и Г. В. Шастиной (1988).

Сведения о поражениях кожи в большинстве работ отсутствуют. L. Georgescu и соавт. (1981) описали внутриэпителиальные пузыри с акантолизисом, слущиванием поверхностных слоев эпидермиса и наличием характерных внутриядерных включений в эпителиальных клетках.

Имеются также отдельные работы с описанием поражения глаз (Силяева Н. Ф., 1987). В сердечно-сосудистой системе возможны гигантоклеточный миокардит, некротический васкулит легочной и панкреатической артерий с наличием характерных включений при световой, и электронной микроскопии.

Состояние органов иммуногенеза изучено мало. По нашим данным, масса тимуса обычно уменьшена, выявляется 3-5-я фаза акцидентальной трансформации, реже отмечается преждевременный жировой метаморфоз или акцидентальная трансформация незрелого типа. В селезенке определяются мелкие фолликулы без светлых центров, возможно появление в селезенке очагов некроза с наличием внутриядерных включений.

Изучение патогенеза герпетической инфекции также проводилось в экспериментальных исследованиях на мышах при интравагинальном заражении, на кроликах с использованием разных способов инфицирования: внесение вируса на скарифицированную роговицу, внутривенно и внутрибрюшинно. Наибольшая частота внутриутробного инфицирования отмечена авторами при внутривенном заражении.

Высокие результаты воспроизведения внутриутробного герпеса на белых мышах получил К. Munk (1968) при внутрибрюшинном введении возбудителя. Автор считает эту модель наиболее удобной вследствие анатомо-гистологического сходства плаценты мыши и человека.

Е. A. Hoover и R. A. Griesemer (1971) получили экспериментальную внутриутробную инфекцию также при внутривенном заражении на кошках. Авторы наблюдали выкидыши, гибель или внутриутробную инфекцию плодов. В плацентах отмечались множественные инфаркты плацентарных лабиринтов, тромбоз материнских сосудов в эндометрии и плаценте, множественные очаги некроза гигантоклеточного трофобласта, а также эпителия эндометрия и наличие в плаценте клеток с эозинофильными включениями.

В эксперименте с интраконъюнктивальным (Цинзерлинг В. А. и др., 1993) или интраперитонеальным (Zinserling V. A. et al., 1996) заражением новорожденных кроликов нам удалось воспроизвести генерализованную инфекцию с развитием типичных поражений головного мозга, печени, селезенки.

Весьма существенной представляется впервые доказанная с использованием метода гибридизации in situ возможность непосредственного поражения вирусом герпеса костного мозга, селезенки и тимуса. В параллельно проведенных иммунологических исследованиях также была показана иммунносупрессорная активность вируса прежде всего в отношении Т-лимфоцитов и нейтрофильных гранулоцитов.

Оглавление