Ремоделирование костной ткани

Ремоделирование — это сопряженные во времени процессы локальной резорбции и формирования кости в небольших блоках посредством базисной мультиклеточной единицы, функцией которой является поддержание скелетного баланса.

Сопряжение во времени процессов ремоделирования достигается за счет механизма, в основе которого лежит взаимное влияние всех клеток посредством локальных сигналов факторов роста и других цитокинов.

Ремоделирование компактного и губчатого вещества кости рассматривается с позиции функционирования базисных многоклеточных единиц (БМЕ, Basic Multicellular Unit (BMU)) или костных ремоделирующих единиц (Bone Remodeling Unit (BRU)). БМЕ формируются в локусе перестройки костной ткани и представляют собой группу из согласованно функционирующих клеток, которые называют также "преобразующими блоками" или "обособленными ремоделирующими пакетами".

Базисную мультиклеточную единицу образуют остеокласты, остеобласты, активные мезенхимальные клетки и капиллярные петли. Размер БМЕ 0,05-0,1 мм³. Она имеет форму цилиндра с двумя конусовидными вершинами, в центре которого проходит кровеносный капилляр, окруженный остеогенными клетками. Вершина цилиндра - режущий конус, выстлана остеокластами, которые разрушают компактную кость, образуя в ней резорбционный канал. Средняя часть БМЕ - реверсивная зона, представляет собой резорбционную полость, выстланную клетками типа макрофагов и сменяющими их преостеобластами. Дистальный отдел БМЕ - замыкающий конус, покрытый остеобластами, которые заполняют резорбционный канал концентрически располагающимися костными пластинками.

Ремоделирование костной ткани

В организме взрослого человека одновременно функционируют 100 000-10000 000 БМЕ. Ремоделирование костной ткани осуществляется в соответствии с действующими на кость нагрузками. Ежегодно обновляется около 4-10% общего объема костной массы. Этот процесс регулируется количеством и активностью костных клеток (табл.1)

Таблица.1. Типы костных клеток и их участие в процессе ремоделирования

Тип клеток Функция

Покровные клетки Активация, покой

Остеокласты Резорбция

Остеобласты Формирование

Остеоциты Формирование (минерализация), покой

Процесс ремоделирования костной ткани происходит в несколько фаз [активации, резорбции, реверсии, формирования (остеогенеза)], в каждую из которых ведущую роль выполняют те или иные клетки. Остеокласты и остеобласты вовлечены в процесс ремоделирования кости, остеоциты и покровные клетки участвуют в обменных процессах, обеспечивая питание кости и сохранение кальциевого гомеостаза.

Ремоделирование кости начинается с активации покровных клеток покоящейся зоны (рис.1) при помощи специфических цитокинов. На костном матриксе происходит разрушение протективного слоя, к оголенной поверхности мигрируют предщественники остеокластов, сливаются в многоядерную структуру - зрелый остеокласт, который деминерализует костный матрикс (резорбция, катализируемая при помощи ферментов карбоангидразы и тартрат-резистентной кислой фосфатазы) с образованием резорбционных лакун, после чего уступает место макрофагам. Макрофаги завершают разрушение органической матрицы межклеточного вещества кости и подготавливают поверхность к адгезии остеобластов (реверсия).

В последующем наступает реверсионная фаза, когда возникшие лакуны заполняются предшественниками, дифференцирующимися в остеобласты ("клетки-строители"). Начинается синтез костных протеинов, формирование органического матрикса кости, после чего минерализация, в соответствии с новыми условиями статической и динамической нагрузки на кость, завершает цикл ремоделирования. Остеобласты остаются внутри костного матрикса, превращаясь в остеоциты. Остеобласты, оставшиеся на поверхности вновь сформированной кости, дифференцируются в покровные клетки.

Такие циклы возникают примерно 1 раз в 2-3 года в каждой единице костного ремоделирования (остеоне) как трабекулярных, так и кортикальных костей и длятся соответственно около 100 и 200 дней.

У молодых здоровых лиц в результате ремоделирования костная масса до 35-40 лет остается постоянной. Затем потеря костной массы у мужчин ежегодно составляет 0,5-2% в год, у женщин - 2-3%, с преимущественным ускорением в течение 5-10 лет после менопаузы.

Каждый цикл ремоделирования в менопаузе заканчивается небольшим уменьшением костной массы. Активизация ремоделирования в менопаузе приводит к увеличению потери костной ткани (рис.2). P.D.Ross (1996) показал, что в течение всей жизни женщины теряют до 35% кортикальной и до 50% трабекулярной кости (для мужчин соответственно - 25% и 20%). Такое снижение костной массы приводит к снижению прочности кости и, следовательно, увеличению риска переломов.

Факторы, влияющие на ремоделирование костной ткани

Кальций - регулирующие гормоны Паратгормон
(паратиреоидный гормон, ПТГ) - врабатывается клетками околощитовидных (паратиреоидных) желез. Основное действие - поддержание гомеостаза кальция; главный стимулятор секреции - снижение уровня ионизированного кальция в крови; другие стимуляторы ПТГ - магний, гистамин, кортизол, допамин, секретин. Регуляция осуществляется по механизму обратной связи.
Основное воздействие на костную ткань - стимуляция костной резорбции путем активации остеокластов (остеокластическая костная резорбция) и остеоцитов - покоящихся остеобластов (остеоцитарный остеолизис). Для реализации резорбтивного действия необходимо присутствие остеобластов. ПТГ может, как стимулировать, так и замедлять синтез коллагена и костного матрикса. Непрерывное продолжительное лечение ПТГ приводит к замедлению образования новой кости, а прерывистое лечение короткими курсами стимулирует синтез коллагена и костеобразование.

Кальцитонин (гипокальциемический гормон) - вырабатывается парафолликулярными клетками щитовидной железы. Тормозит спонтанную костную резорбцию за счет первичного угнетения остеокластической активности и уменьшения количества остеокластов, и остеолизис, стимулированный ПТГ, витамином D и другими факторами. Подавляет распад коллагена, положительно влияет на костеобразование. Является функциональным антагонистом ПТГ, но прямого влияния друг на дргуа эти гормоны не оказывают. Непрямое взаимодействие сводится к их противоположному влиянию на уровень кальция в данный момент времени.

1,25-гидроксихолекальциферол
(1,25 (ОН)₂D₃) - кальцитриол,
1,24,25- дигидроксихолекальциферол
(1,24,25 (ОН)₂D₃) - биологически активные метаболиты витамина D.
Витамин D представляет собой смесь витамина D₃ (холекальциферол), образующегося под влиянием ультрафиолетового облучения, и витамина D₂ (эргокальциферол), содержащегося в пищевых продуктах. Витамин D обладает биологической активностью после конверсии его в активные метаболиты в печени и почках.
1,25-гидроксихолекальциферол - быстродействующее активное соединение, которое играет основную роль в усилении всасывания кальция в кишечнике и в его доставке к органам и тканям. Кальцитриол участвует в регуляции фосфорно-кальциевого обмена за счет стимуляции кишечной абсорбции кальция и фосфора, и усиления реабсорбции кальция в дистальных почечных канальцах; поддерживает гомеостаз кальция. Вместе с ПТГ, через остеобласты, стимулирует костную резорбцию (остеоцитарный остеолизис и остеокластическую резорбцию).
Опосредованно, через трансформирующий фактор Р и простагландины, участвует в образовании и дифференцировке остеокластов из их предшественников - клеток гемопоэтического ряда. На остеобластах модулирует экспрессию генов коллагена I типа, щелочной фосфотазы, остеопонтина, остеокальцина.
1,24,25- дигидроксихолекальциферол - медленно, но долговременно действующее соединение, контролирующее образование и минерализацию костного матрикса при достаточной доставке кальция к участкам оссификации.

Другие системные гормоны Инсулин - полипептид, синтезируемый клетками поджелудочной железы. Стимулирует синтез компонентов костного матрикса за счет влияния на дифференциацию остеобластов и за счет увеличения количества коллагенпродуцирующих клеток. Стимулирует синтез хряща, увеличивает продукцию ИПФР-1 печенью, необходим для нормальной костной минерализации.

Гормон роста (СТГ - соматотропный гормон) - полипептид, вырабатываемый передней долей гипофиза Играет важнейшую роль в нормальном развитии и скелетном росте у детей и, в меньшем случае, - взрослых. Оказывает прямое стимулирующее влияние на хондроциты и остеобласты посредством регуляции синтеза ИПФР-1 и продуцирования в костной ткани таких местных факторов, как трансформирующий ростовой фактор Р, костный морфогенетический белок и другие. Стимулирующий эффект СТГ на пролиферацию хондроцитов внутри ростовой пластинки лежит в основе лечения низкорослости у детей с дефицитом СТГ.
Механизм действия СТГ на кость у взрослых до конца не ясен. Предполагается, что его эффекты достигаются путем увеличения доступности минералов и влиянием на пролиферацию остеобластов. В подтверждение первого вероятного механизма было доказано, что СТГ, действуя через ИПФР-1, активирует 1-альфа-гидроксилазу почек, увеличивая превращение транспортной формы витамина D в его активный метаболит - кальцитриол. В результате увеличивается абсорбция кальция и фосфатов в кишечнике. Кроме того, СТГ увеличивает реабсорбцию фосфатов в почках.

Глюкокортикоиды - гормоны коры надпочечников Cпособны как стимулировать (низкие концентрации, короткий период воздействия), так и ингибировать (высокие концентрации, длительное воздействие) резорбцию костной ткани и деградацию коллагена в зависимости от концентрации в крови. Ингибируют синтез ИПФР-1 костными клетками.

Тироксин - гормон щитовидной железы Оказывает прямое воздействие на образование хряща во взаимодействии с ИПФР-1. Предполагают, что тиреоидные гормоны оказывают как прямой, так и опосредованный эффект на активацию костного обмена. Они стимулируют костную резорбцию, что имеет последствия в клинике. У пациентов с гипертиреозом часто выявляют гиперкальциемию, а у женщин в менопаузе, принимающих тиреоидные гормоны, быстро развивается остеопения.

Эстрогены - женские половые гормоны Участвуют в созревании костей скелета, формировании диморфизма скелета, наборе пика костной массы, предотвращении потерь костной массы, поддержании минерального гомеостаза и костного баланса у взрослых в течение репродуктивного периода. Предотвращают резорбцию костной ткани путем подавления активности остеокластов в стадии ранней дифференцировки, интерлейкинов -1, -6, фактора некроза опухоли, гранулоцито - макрофагально - колиниеобразующего фактора. Дефицит эстрогенов при гипогонадизме у женщин репродуктивного возраста и в период менопаузы является решающим фактором в развитии остеопении.

Прогестагены - женские половые гормоны Оказывают прямое и опосредованное (блокада рецепторов к глюкокортикоидам и снижение их ингибирующего эффекта на кость) защитное влияние на кость. In vitro показано, что прогестерон стимулирует пролиферацию остеобластов, повышая выделение ИПФР-2.

Андрогены - мужские половые гормоны Стимулируют пролиферацию остеобластов и выработку ими щелочной фосфотазы в дозозависимом режиме, усиливают синтез коллагена III типа, продукцию СТГ и ИПФР-1, тем самым оказывая дополнительное влияние на величину костной массы. Влияние на кость опосредовано ростовыми факторами.
Гипогонадизм у мужчин ведет к развитию остеопении, а лечение андрогенами предотвращает дальнейшие потери костной ткани. Дефициту андрогенов отводится определенная роль в развитии сенильного остеопороза у мужчин. Немаловажной является роль андрогенов в увеличении силы и прочности скелетных мышц. Кроме того, интересен тот факт, что у женщин с гирсутизмом гиперандрогения поддерживает нормальный уровень массы кости, несмотря на низкий или неопределяемый уровень эстрогенов.

Ростовые факторы и цитокины Инсулиноподобные факторы роста -ИПФР-1 и ИПФР-2, фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста Р, тромбоцитарный фактор роста, эпидермальный фактор роста, интерлейкины -1, -6, -8, -11, фактор некроза опухоли - ФНО, макрофаг - колониестимулирующий фактор, гранулоцит - макрофаг - колониестимулирующий фактор - ГМКГ Стимуляторы резорбции костной ткани.
Большинство из них циркулирует в кровотоке. Оказывают влияние на дифференциацию остеобластов и резорбцию костной ткани. Основные цитокины, участвующие в процессе ремоделирования костной ткани и играющие роль в развитии остеопороза - интерлейкины (ИЛ), ГМКГ, ФНО. В развитии остеокластов принимают участие ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-11, ФНО, ГМКГ, которые, в свою очередь, играют значительную роль в регуляции местных и системных воспалительных реакций. Существенное значение в развитии остеопороза придают ИЛ-6, который стимулирует ранние этапы гемопоэза и остеокластогенеза. Он синтезируется как в культуре стромальных, так и остеобластных клеток в ответ на некоторые гормональные стимулы (ПТГ, кальцитриол). ИЛ-6 способствует костной резорбции и усилению остеокластогенеза. Важную роль в регуляции остеокластогенеза играет ИЛ-11.

γ-интерферон и интерлейкин-4 Ингибиторы резорбции костной ткани

Местные факторы, продуцируемые самими костными клетками и высвобождающиеся из подвергающегося деструкции тканевого материала Простагландин Е₂, лейкотриены, остеокласт-активирующий фактор, оксид азота, витамин А, нейтральный фосфат, коллагеназа, бактериальная гиалуронидаза, лизосомальные ферменты и другие Модуляторы ремоделирования костной ткани.
Первоначальный, но временный эффект простагландина Е₂, - ингибирование активности остеокластов. В дальнейшем он усиливает костную резорбцию. Влияние дозозависимое: в концентрациях от 10⁹ до 10⁷ ммоль/л ПГЕ₂ увеличивает костный синтез коллагена. В то же время в концентрации 10⁶ ммоль/л и выше он замедляет синтез коллагена. Показано усиление костного формирования после парентерального применения ПГЕ₂. Есть доказательства того, что простагландины обуславливают усиление костной резорбции при иммобилизации, воспалении и, в некоторых случаях, гиперкальциемии при злокачественных процессах. Среди системных гормонов стимулирующее действие на ПГЕ₂ оказывает ПТГ, ингибиторами являются ГК и эстрогены.

Системные, локальные и другие факторы могут оказывать как стимулирующее, так и ингибирующее влияние на остеобласты и остеокласты.

Факторы Факторы

стимулирующие остеобласты ингибирующие остеобласты стимулирующие остеокласты ингибирующие остеокласты

1,25-дигидроксивитамин D₃, ИПФР, ТФР-β, Т₃ и Т₄, гормон роста, простагландин Е₂, эстрогены, паратгормон кортикостероиды паратгормон; интерлейкины -1, -2, -6, -11; лимфотоксин; ТФР-α; ФНО-α эстрогены, кальцитонин, ТФР-β, простагландин Е₂

Все локальные факторы, за исключением простагландина, имеют белковую природу и синтезированы различными типами клеток, имеющими мезенхимное происхождение. Они могут осуществлять местное воздействие на костную ткань, выступая в качестве аутокринных и/или паракринных регуляторов.

Таким образом, ремоделирование костной ткани — это сложный, сопряженный, интегральный процесс поддержания баланса между резорбцией и образованием. Сопряженность процесса предполагает, что количество резорбированной костной массы замещается эквивалентным количеством новой ткани.

Рассогласование в процессах ремоделирования происходит с возрастом и характеризуется постепенным преобладанием процессов резорбции над процессами образования костной ткани, что рассматривается как естественный процесс у женщин в возрасте около 40 лет. Отрицательный баланс кости составляет 0,5-1% ежегодно и носит название "связанной с возрастом остеопении". С наступлением менопаузы в течение 5-7 лет потеря костной массы возрастает.

По интенсивности обменных процессов в костной ткани различают остеопороз с высоким, низким или нормальным уровнем интенсивности ремоделирования.

Соответственно различают женщин, "нормально", "быстро" или "медленно" теряющих костную массу в постменопаузе. Женщины, "нормально" теряющие костную массу, составляют около 75%, у них потеря костного вещества составляет 1-2% в год. Группу "быстро" теряющих составляют около 25% женщин, у них потеря костного вещества может быть до 6% в год. К этой группе относится большинство молодых женщин после овариэктомии.

Содержание