Всевластный лик, глядящий с вышины! Настанет ночь - и взор летит из бездны, И наши сны, взлелеянные сны Пронизывает знанием надзвездным. А. А. Чижевский, Космос		Анисимов Владимир Николаевич - руководитель отдела канцерогенеза и онкогеронтологии НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Росздрава, профессор, доктор медицинских наук, президент Геронтологического общества Российской академии наук, член Совета Международной ассоциации геронтологии и гериатрии, эксперт Программы ООН по старению, главный редактор журнала "Успехи геронтологии", автор более 400 научных работ, в том числе 19 монографий, 6 изобретений и патентов. Основные научные интересы связаны с изучением взаимоотношений процессов старения и возникновения злокачественных новообразований, с экспериментальной разработкой новых подходов к профилактике рака и преждевременного старения.
	Содержание Введение Эпифиз. Биосинтез и биологическая роль мелатонина Световой режим, мелатонин и регуляция суточных биоритмов Свет ночью и репродуктивная функция Мелатонин и сезонные ритмы у животных и человека Антиоксидантная активность мелатонина Мелатонин и иммунная система Световой режим и рак Действие света ночью и спонтанный канцерогенез у грызунов Воздействие света ночью и канцерогенез, индуцированный химическими агентами Свет ночью и рост перевиваемых опухолей Влияние генетического или хирургического нарушения циркадианного ритма на рост опухоли Темнота и рак Влияние мелатонина на развитие опухолей у животных и человека Антистрессорные эффекты мелатонина Возрастные изменения секреции мелатонина Перспективы применения мелатонина в клинической практике Нарушения сна и десинхроноз путешественников Сердечно-сосудистая патология: артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца Заболевания желудочно-кишечного тракта Профилактика старения Мелатонин: рекомендуемые дозы и безопасность Как повысить и гармонизировать продукцию собственного мелатонина? Рекомендуемая литература [показать] Анисимов В. Н. Физиологические функции эпифиза (геронтологический аспект) // Рос. Физиол.ж. им. И.М.Сеченова. 1997. Т.83, N8. С.1-13. Анисимов В.Н. Мелатонин и его место в современной медицине // РМЖ, 2006. Т. 14, N4, С.269-273. Анисимов В.Н., Батурин Д. А., Айламазян Э.К. Эпифиз, свет и рак молочной железы // Вопр. онкол. - 2002.- Т. 48.- С. 524-535. Анисимов В.Н., Айламазян Э. К., Батурин Д.А., Забежинский М. А., Алимова И.Н., Попович И.Г., Бениашвили Д.Ш., Мэнтон К.Р., Провинциали М., Франчески К. Световой режим, ановуляция и риск злокачественных новообразований женской репродуктивной системы: механизмы связи и профилактика // Ж. акуш. и женских болезней. 2003. Т. 52, N2. С.47-58. Анисимов В.Н., Виноградова И. А. Световой режим, Мелатонин и риск развития рака // Вопр. онкол., 2006.Т.53, N5. С.491 -498. Анисимов В.Н., Забежинский М. А., Попович И.Г. Мелатонин угнетает канцерогенез толстой кишки, индуцируемый 1,2-диметилгидразином у крыс: эффекты и возможные механизмы // Вопр. онкол. 2000.1.46, N2. С. 136-148. Анисимов В.Н., Кветной И.М., Комаров Ф.И., Малиновская Н.К., Рапопорт С.И. Мелатонин в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта. - М.: "Советский спорт", 2000.-1 84 с. Арушанян Э.Б. Хронофармакология на рубеже веков.- Ставрополь: Изд. СГМА, 2005-576 с. Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и нарушения познавательной деятельности головного мозга // РМЖ, 2006. Т. 14, N9, с. 673-678. Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и неврологическая топология // РМЖ, 2006. Т. 14, N23. С. 1657-1663. Арушанян Э.Б. Гормон эпифиза мелатонин и его лечебные возможности // РМЖ, 2005. Т. 13, N26. С. 1755-1760. Бениашвили Д.Ш., Биланишвили В.Г., Менабде М.З., Анисимов В.Н. Модифицирующее влияние режима освещения и электромагнитных полей на развитие опухолей молочной железы, индуцируемых N-нитрозометилмочевиной у самок крыс // Вопр. онкол. -1993.- Т.39, N1.- С.52-60. Заславская Р.М., Шакирова А.Н., Лилица Г.В., Щербань Э.А. Мелатонин в комплексном лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями.- М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2005.-192 с. Заславская Р.М., Шакирова А.Н. Мелатонин (мелаксен) в лечении артериальной гипертонии // Практикующий врач, N1, 2006. С. 10-1 7. Инсомния: современные диагностические и лечебные подходы / Под ред. Проф. Левина Я. И.-М.: ИД Медпрактика-М, 2005.- 116с. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л., Насонова В.А. Первый опыт применения мелатонина для коррекции нарушений сна у больных с ревматоидным артритом. // Научно-практическая ревматология, 2004, N4. С. 73-76. Кветная Т.В., Князькин И.В. Мелатонин: роль и значение в возрастной патологии.-СПб.: ВмедА, 2003.-93 с. Кветная Т.В., Князькин И.В., Кветной И.М. Мелатонин - нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии.- СПб.: Изд-во ДЕАН, 2005.-144 с. Коваленко Р.И. Эпифиз в системе нейроэндокринной регуляции. В кн.: Основы нейроэндокринологии / Под ред. В.Г. Шаляпиной и П.Д. Шабанова. СПб.: Элби-СПб, 2005, с. 337-365 Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К., Анисимов В.Н. Мелатонин в норме и патологии. - М.: ИД Медпрактика-М, 2004.-308 с. Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Шатило В. Б. Пинеальная железа: пути коррекции при старении.- СПб.: Наука. 2006.-204 с. Лазарев Н.И., Ирд Е.А., Смирнова И.О. Экспериментальные модели эндокринных гинекологических заболеваний. М.: Медицина. 1976.-1 75 с. Левин Я.И. Мелатонин (Мелаксен®) в терапии инсомнии // РМЖ, 2005. Т. 13,N7. С. 498-500. Малиновская Н.К., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Райхлин Н.Т. и др. Мелатонин в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Клиническая медицина, 2006, N1. С. 5-11. Малиновская Н.К., РапопортС. И и др. Новые патогенетические подходы к терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // РМЖ. 2005. Т.7, N1. С. 16-22. Мусина Н.З., Аляутдин Р. Н., Романов Б.К., Родионов О.Н. Коррекция биоритмов мелатонином у летного состава // Росс. Мед. Журнал, 2005, N6. С. 37-39. Райхлин Н.Т., КомаровФ. И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К. и др. Синдром разраженной кишки. Клинико-морфологические аспекты при лечении Мелаксеном® // РМЖ, 2006. Т. 8, N2. С. 97-102. Ром-Бугославская Е.С, Бондаренко Л.А, Сомова Е.В., Комарова И.В. Роль пинеальной железы в развитии атеросклероза. Влияние круглосуточного освещения на некоторые стороны патогенеза атеросклероза // Пробл. старения и долголетия. 1993; N2: 91-97. Чазов Е.И., Исаченков В. А. Эпифиз: место и роль в системе нейроэндокринной регуляции. М.: Медицина. 1 974.-238 с. Яхно Н.Н. Отчет о клинической эффективности препарата Мелаксен® фирмы Юнифарм-США при лечении инсомний/лечащий врач, 1999, N1

Антиоксидантная активность мелатонина

Антиоксидантный эффект мелатонина был открыт американским ученым Расселом Рейтером в 1993 г. и подтвержден в многочисленных исследованиях, выполненных в разных лабораториях. Основная направленность антиоксидантного действия мелатонина - защита ядерной ДНК, протеинов и липидов. Защитное действие этого гормона может проявляться в любой клетке живого организма и в отношении всех клеточных структур.

Механизм антиоксидантного действия мелатонина связан с его выраженной способностью нейтрализовать свободные радикалы, в том числе образующиеся при перекисном окислении липидов, а также с активизацией в его присутствии глутатионпероксидазы - мощного эндогенного фактора ферментативной защиты от радикального окисления. Рядом экспериментальных исследований доказано, что мелатонин обладает значительно большей активностью в отношении нейтрализации агрессивного гидроксил-радикала по сравнению с такими антиоксидантами, как глутатион и маннитол. При нейтрализации пероксильных радикалов мелатонин оказывается в 2 раза активнее витамина Е.

Мелатонин и иммунная система

Невозможно переоценить роль мелатонина в реализации противоопухолевого иммунитета. В течение последних 20 лет удалось установить роль мелатонина в регуляции иммунной защиты. К настоящему времени доказано:

• рецепторы к мелатонину присутствуют на мембранах многих иммуннoкомпетентных клеток
• экзогенный мелатонин стимулирует продукцию интерлейкинов и гамма-интерферона лимфоцитами
• удаление эпифиза или введение препаратов, подавляющих синтез мелатонина, сопровождается угнетением продукции антител и пролиферации в костном мозге клеток - предшественников гранулоцитов и макрофагов

Световой режим и рак

Согласно данным Международного агентства по изучению рака, в 2000 г. рак молочной железы составил большую часть заболеваний в развитых странах. Наиболее распространенным злокачественным новообразованием среди женщин - раком молочной железы (РМЖ), заболевает ежегодно 999000 женщин (22% от всех злокачественных новообразований у женщин), в результате чего умирает 375000 человек. Более половины, всех новых случаев зарегистрировано в экономически развитых странах: около 335000 в Европе и 195000 в Северной Америке. Возрастающий риск развития РМЖ обусловлен высоким социально-экономическим статусом (годовой доход, образование, жилье и т.д.), поскольку он связан с такими показателями здоровья, как начало менструальной функции и менопаузы, ожирение, высокий рост, потребление алкоголя, поздний возраст первых родов, малое количество родов, гормонозаместительная терапия, особенности питания и т.д. Следует отметить еще два фактора, харатерных для развитых стран, которые могут иметь важное значение - увеличивающееся воздействие освещением ночью и низкочастотные электромагнитные поля (50-60 Гц).

В настоящее время в некоторых отраслях промышленности число работающих посменно людей довольно значительно. Общее количество рабочих, имеющих ночную работу или работу по сменам, достигает 20% в США и 15-20% от общего количества работающих в большинстве стран Европейского Экономического Сообщества. Очевидные проблемы со здоровьем среди сменных рабочих включают нарушения сна, желудочно-кишечные заболевания, увеличение случаев сердечно-сосудистых заболеваний, нарушение метаболизма и толерантности к липидам и, возможно, увеличение случаев развития диабета.

Показано, что ожирение, высокий уровень триглицеридов и холестерина, низкая концентрация липопротеинов высокой плотности (ЛВП) обнаруживаются в этой группе чаще, чем у рабочих дневных смен. С другой стороны, имеются доказательства, показывающие, что метаболический синдром, который представлен ожирением, высоким уровнем триглицеридов и холестерина, липопротеинов низкой плотности, гипертонией, сниженной фибринолитической активностью крови, сниженной толерантностью к глюкозе, является не только фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, но и фактором риска возникновения злокачественных опухолей. Сообщают о гораздо большем количестве смертей от злокачественных новообразований у сменных рабочих, которые работали на производстве не менее 10 лет, по сравнению с рабочими, занятыми только в дневные смены.

В Дании в большом контролируемом рандомизированном исследовании (около 7000 обследуемых в каждой группе) было показано, что занятие вечерней работой достоверно увеличивает риск развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин в возрасте от 30 до 54 лет. Среди работающих ночью наиболее достоверные результаты были обнаружены у официантов ресторанов, работающих в ночные смены (300 случаев). Подобные наблюдения были сделаны при обследовании стюардесс в большом когортном исследовании риска РМЖ в Финляндии. У калифорнийских стюардесс РМЖ встречался на 30 % чаще и злокачественная меланома обнаруживалась в 2 раза чаще, по сравнению с другим населением Калифорнии. С другой стороны, в недавнем контролируемом исследовании не было получено никаких убедительных доказательств, что риск РМЖ среди финских стюардесс выше, чем у других женщин.

Интересные результаты были получены в проведенном С.Дэвисом в 2001 г. в США эпидемиологическом рандомизированном исследовании. У 813 больных раком молочной железы женщин изучали особенности образа жизни за последние 10 лет по сравнению со здоровыми женщинами. При этом, учитывали экспозицию к свету в ночное время, основываясь на следующих показателях: ночная бессонница, уровень освещения в спальне ночью и работа в ночные смены (не менее 3-х ночей в месяц). Оказалось, что риск рака возрастает с учащением ночной бессонницы, увеличением уровня ночного освещения и при работе в ночную смену. В последнем случае риск также возрастал с увеличением стажа работы (таблица 4).

По данным Евы Шернхаммер с соавт. (2001 г.), основанных на исследовании состояния здоровья медицинских сестер, включавшем в себя вопросы о стаже, сменной работе, дневных, ночных и вечерних сменах, среди медсестер, имеющих стаж более 30 лет и сменную работу, относительный риск РМЖ составлял 1,36 по сравнению с медицинскими сестрами, которые не работали посменно. У медсестер, длительно работающих в ночные смены, был найден сниженный уровень мелатонина и повышенный уровень эстрогенов в крови. Проведенный метаанализ, основанный на 13 исследованиях, включающих семь исследований работников авиалиний и шесть исследований представителей других профессий, работающих в ночные смены, показал, что общая оценка риска равнялась 1,48. Существенный риск развития РМЖ имели летный состав авиалиний и женщины, работающие в ночные смены.

В исследовании, объектом которого были данные о здоровье почти 45 тысяч медицинских сестер в Норвегии, было установлено, что показатель дополнительного риска РМЖ у работавших по ночам в течение 30 и более лет составил 2,21. Увеличенный риск РМЖ и рака толстой кишки был обнаружен у длительно работавших по ночам жителей Сиэттла.

Были получены данные об увеличенном риске рака толстой кишки и рака прямой кишки у женщин, работающих на радио и телеграфе. В 2003 г. Е. Шернхаммер и ее коллеги, рассмотрев Гарвардские данные по изучению состояния здоровья 79 тысяч медсестер, обнаружили, что медсестры, работающие в ночные смены, имеют более высокий риск РМЖ. Авторы также нашли, что рак толстой и прямой кишки встречаются чаще у рабочих, имеющих не менее 3 ночных смен в месяц в течение 15 и более лет. Повышенный риск злокачественных лимфом был обнаружен среди исландских стюардесс. Сообщают об увеличении риска возникновения рака простаты у скандинавских пилотов авиалиний в зависимости от количества продолжительных рейсов.

Механизмы, лежащие в основе увеличенного риска рака среди ночных рабочих и летных экипажей, возможно, схожи. Вероятно, нарушение циркадианных ритмов и вынужденное воздействие света в ночное время приводят к уменьшению выработки мелатонина, являющегося известным биологическим блокатором развития злокачественных новообразований.

Действие света ночью и спонтанный канцерогенез у грызунов

Еще в 1 964 г. немецкий исследователь В. Йохле сообщил, что количество опухолей молочной железы и обусловленных ими смертей у мышей, содержавшихся в помещении с круглосуточным освещением, значительно больше, чем животных, находившихся при обычном световом режиме. Аналогичная закономерность прослеживалась и в отношении других опухолей. В 1966 году сотрудник Онкологического научного центра в Москве И.О. Смирнова обнаружила развитие гиперпластических процессов в молочной железе и мастопатий у 78-88% самок крыс через 7 месяцев после начала воздействия постоянного освещения. По данным И.А. Виноградовой из Петрозаводского государственного университета, доложенным в 2005 году на научной конференции "Световой режим, старение и рак" в г. Кондопоге, при содержании в условиях постоянного освещения до 18-месячного возраста доживает чуть больше половины самок крыс, тогда как почти 90% крыс были живы к этому сроку в комнате, в которой поддерживался стандартный режим освещения. Спонтанные опухоли были обнаружены у 30% крыс, содержавшихся при постоянном освещении, против 16% - при стандартном режиме освещения.

В опытах, проведенных в нашей лаборатории Д.А.Батуриным, воздействие постоянного освещения у самок мышей, несущих ген рака молочной железы HER-2/neu, сопровождалось увеличением множественности аденокарцином молочной железы по сравнению с группой стандартного освещения. Следует отметить, что эффект постоянного освещения был пропорционален интенсивности освещения. Воздействие постоянного освещения значительно ускоряло возрастные нарушения репродуктивной функции и существенно усиливало спонтанный канцерогенез у мышей линии СВА. Немецкий исследователь К. Бартш обнаружил, что постоянное освещение, начатое в возрасте 30 дней, приводило к ускорению развития спонтанных аденокарцином эндометрия у крыс линии BDII/Han.

Воздействие света ночью и канцерогенез, индуцированный химическими агентами

В 1965 г. И.К. Хаецкий из Киевского Института проблем онкологии впервые сообщил о стимулирующем влиянии постоянного освещения на вызванный введением 7,12-диметилбенз(а)антраценом (ДМБА) канцерогенез молочных желез у крыс. При содержании животных с момента рождения при постоянном или стандартном режимах освещения количество аденокарцином молочных желез у крыс, получивших 20 мг ДМБА внутрь в возрасте 55 дней, составило, соответственно 95% и 60%. Применение мелатонина существенно угнетало развитие индуцированных ДМБА опухолей в обеих изучаемых группах. Введение другого канцерогена, N-нитрозометилмочевины (НММ), крысам, содержащимся при стандартном режиме освещения, сопровождалось развитием аденокарцином молочных желез у 55% животных. Воздействие постоянного освещения значительно увеличивало количество развившихся аденокарцином молочных желез и уменьшало их латентный период. У крыс, находящихся в условиях постоянного освещения, отмечался ночной подъем уровня пролактина и уменьшался уровень мелатонина в сыворотке крови по сравнению с аналогичными показателями, определяемыми у крыс, содержащихся в условиях стандартного освещения (Д. Ш. Бениашвили и др., 1993). Эти данные согласуются с другими наблюдениями относительно стимулирующего эффекта постоянного освещения на канцерогенез молочных желез, индуцированный ДМБА или НММ.

Группа французских исследователей, возглавляемая Ф. Леви, в 1999 году сообщила, что нарушение циркадианных ритмов организма при помощи постоянного воздействия света оказывало стимулирующий эффект на канцерогенез в печени, индуцируемый N-нитрозодиэтиламином у крыс. А.В. Панченко (2006) наблюдал существенное увеличение количества аденокарцином в восходящем и нисходящем отделах толстой кишки при введении 1,2-диметилгидразина (ДМГ) крысам, которые находились в условиях постоянного освещения, по сравнению с количеством аналогичных опухолей у крыс, содержащихся в условиях стандартного освещения и также получивших инъекции этого канцерогена.

В наших экспериментах, выполненных совместно с Д. Ш. Бениашвили, было изучено влияние постоянного освещения на трансплацентарный канцерогенез, индуцируемый N-нитрозоэтилмочевиной (НЭМ). В этом опыте крысы содержались в комнате с круглосуточно включенным светом на протяжении всей беременности и в период вскармливания потомства, после чего потомство содержалось при обычном световом режиме. Исследование показало, что даже кратковременное воздействие постоянного освещения стимулировало развитие индуцируемых этим канцерогеном опухолей нервной системы и почек у потомства, по сравнению с потомством крыс, которые постоянно находились в комнате со стандартным режимом освещения.

Таким образом, постоянное освещение обладает активирующим влиянием на развитие индуцированных химическими канцерогенами опухолей различных локализаций.

Свет ночью и рост перевиваемых опухолей

Каким образом воздействие света ночью действует на развитие уже развившихся новообразований? Ответ на этот вопрос дают результаты опытов с перевиваемыми опухолями.

Воздействие постоянного освещения (300 лк или 0.2 лк) уменьшало ночной пик уровня мелатонина и увеличивало темп роста перевиваемой гепатомы у крыс. Если темнота в ночное время прерывалась включением белого света в 300 лк, крысы с трансплантированными клетками рака молочной железы человека (линия МСF-7) имели более низкую ночную концентрацию мелатонина в сыворотке крови и карцинома у них развивалась быстрее, чем у крыс, находящихся в условиях нормального чередования света и темноты. Постоянное освещение стимулировало рост перевиваемой карциномы Эрлиха у мышей. Чередование каждые 3 дня фотопериодов 14 ч. свет : 10 ч. темнота и, наоборот, 10 ч. темнота : 14 ч. свету мышей с привитой карциномой Эрлиха или саркомой-180 сопровождалось сокращением времени выживания, ускорением роста опухоли и депрессией иммунной системы по сравнению с аналогичными параметрами у животных, содержавшихся при постоянном фотопериоде 12 ч. свет : 12 ч. темнота или 14 ч. свет : 10 ч. темнота.

Влияние генетического или хирургического нарушения циркадианного ритма на рост опухоли

Мыши с полной мутацией гена Реr2, приводящей к нарушению циркадианного ритма, имели повышенную восприимчивость к развитию лимфом после воздействия гамма-радиации. Было также показано, что эти мыши более склонны к спонтанному развитию опухолей по сравнению с контрольными животными.

Остеосаркома Глазго или аденокарцинома поджелудочной железы РОЗ были пересажены интактным (контрольным) мышам или мышам с двусторонним электрическим разрушением СХЯ гипоталамуса. Рост опухолей был быстрее у животных с поврежденными СХЯ, чем у ложно оперированных. Разрушение СХЯ являлось главной причиной нарушения циркадианной ритмики кортикостерона и ритма деления лимфоцитов у этих мышей.

В клинических исследованиях отмечено, что сохраненный 24-часовой ритм активности связан с более длительным выживанием пациентов с метастатическим раком толстой кишки. Недавно были выявлены нарушения экспрессии трех часовых генов (Рer1, Рer2, РerЗ) в большинстве (< 95%) случаув рака молочной железы у женщин. Это может привести к нарушению контроля над нормальным циркадианым ритмом и таким образом увеличить выживание раковых клеток и усилить неопластический процесс.

В настоящее время пока не ясно, уникален ли ген Рer2 в качестве "супрессора опухоли" или имеются другие часовые гены, выполняющие подобную противоопухолевую функцию в естественных условиях. Механизм подавления роста опухоли также пока не ясен, но имеется важное наблюдение - раковые ткани определенно связаны со специальными часовыми генами. В течение 2006 года было опубликовано еще 6 работ, свидетельствующих о нарушениях в функции часовых генов у больных раком ряда других локализаций.

Данные, полученные на крысах и людях, показывают, что опухоли и имеющие опухоль особи могут иметь значительно измененные циркадианнные ритмы. Мы наблюдали существенное нарушение циркадианного ритма мелатонина в сыворотке крови, активности пинеалоцитов и содержания биогенных аминов в СХЯ гипоталамуса и преоптической области у крыс, имеющих рак толстой кишки, вызванный 1,2-диметилгидразином.

Экологические и генетические факторы, которые повреждают системный и/или местный циркадианный ритм, могут ставить под угрозу временное регулирование деления клеток и таким образом усиливать рост опухоли.

продолжение