Всевластный лик, глядящий с вышины! Настанет ночь - и взор летит из бездны, И наши сны, взлелеянные сны Пронизывает знанием надзвездным. А. А. Чижевский, Космос		Анисимов Владимир Николаевич - руководитель отдела канцерогенеза и онкогеронтологии НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Росздрава, профессор, доктор медицинских наук, президент Геронтологического общества Российской академии наук, член Совета Международной ассоциации геронтологии и гериатрии, эксперт Программы ООН по старению, главный редактор журнала "Успехи геронтологии", автор более 400 научных работ, в том числе 19 монографий, 6 изобретений и патентов. Основные научные интересы связаны с изучением взаимоотношений процессов старения и возникновения злокачественных новообразований, с экспериментальной разработкой новых подходов к профилактике рака и преждевременного старения.
	Содержание Введение Эпифиз. Биосинтез и биологическая роль мелатонина Световой режим, мелатонин и регуляция суточных биоритмов Свет ночью и репродуктивная функция Мелатонин и сезонные ритмы у животных и человека Антиоксидантная активность мелатонина Мелатонин и иммунная система Световой режим и рак Действие света ночью и спонтанный канцерогенез у грызунов Воздействие света ночью и канцерогенез, индуцированный химическими агентами Свет ночью и рост перевиваемых опухолей Влияние генетического или хирургического нарушения циркадианного ритма на рост опухоли Темнота и рак Влияние мелатонина на развитие опухолей у животных и человека Антистрессорные эффекты мелатонина Возрастные изменения секреции мелатонина Перспективы применения мелатонина в клинической практике Нарушения сна и десинхроноз путешественников Сердечно-сосудистая патология: артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца Заболевания желудочно-кишечного тракта Профилактика старения Мелатонин: рекомендуемые дозы и безопасность Как повысить и гармонизировать продукцию собственного мелатонина? Рекомендуемая литература [показать] Анисимов В. Н. Физиологические функции эпифиза (геронтологический аспект) // Рос. Физиол.ж. им. И.М.Сеченова. 1997. Т.83, N8. С.1-13. Анисимов В.Н. Мелатонин и его место в современной медицине // РМЖ, 2006. Т. 14, N4, С.269-273. Анисимов В.Н., Батурин Д. А., Айламазян Э.К. Эпифиз, свет и рак молочной железы // Вопр. онкол. - 2002.- Т. 48.- С. 524-535. Анисимов В.Н., Айламазян Э. К., Батурин Д.А., Забежинский М. А., Алимова И.Н., Попович И.Г., Бениашвили Д.Ш., Мэнтон К.Р., Провинциали М., Франчески К. Световой режим, ановуляция и риск злокачественных новообразований женской репродуктивной системы: механизмы связи и профилактика // Ж. акуш. и женских болезней. 2003. Т. 52, N2. С.47-58. Анисимов В.Н., Виноградова И. А. Световой режим, Мелатонин и риск развития рака // Вопр. онкол., 2006.Т.53, N5. С.491 -498. Анисимов В.Н., Забежинский М. А., Попович И.Г. Мелатонин угнетает канцерогенез толстой кишки, индуцируемый 1,2-диметилгидразином у крыс: эффекты и возможные механизмы // Вопр. онкол. 2000.1.46, N2. С. 136-148. Анисимов В.Н., Кветной И.М., Комаров Ф.И., Малиновская Н.К., Рапопорт С.И. Мелатонин в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта. - М.: "Советский спорт", 2000.-1 84 с. Арушанян Э.Б. Хронофармакология на рубеже веков.- Ставрополь: Изд. СГМА, 2005-576 с. Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и нарушения познавательной деятельности головного мозга // РМЖ, 2006. Т. 14, N9, с. 673-678. Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и неврологическая топология // РМЖ, 2006. Т. 14, N23. С. 1657-1663. Арушанян Э.Б. Гормон эпифиза мелатонин и его лечебные возможности // РМЖ, 2005. Т. 13, N26. С. 1755-1760. Бениашвили Д.Ш., Биланишвили В.Г., Менабде М.З., Анисимов В.Н. Модифицирующее влияние режима освещения и электромагнитных полей на развитие опухолей молочной железы, индуцируемых N-нитрозометилмочевиной у самок крыс // Вопр. онкол. -1993.- Т.39, N1.- С.52-60. Заславская Р.М., Шакирова А.Н., Лилица Г.В., Щербань Э.А. Мелатонин в комплексном лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями.- М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2005.-192 с. Заславская Р.М., Шакирова А.Н. Мелатонин (мелаксен) в лечении артериальной гипертонии // Практикующий врач, N1, 2006. С. 10-1 7. Инсомния: современные диагностические и лечебные подходы / Под ред. Проф. Левина Я. И.-М.: ИД Медпрактика-М, 2005.- 116с. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л., Насонова В.А. Первый опыт применения мелатонина для коррекции нарушений сна у больных с ревматоидным артритом. // Научно-практическая ревматология, 2004, N4. С. 73-76. Кветная Т.В., Князькин И.В. Мелатонин: роль и значение в возрастной патологии.-СПб.: ВмедА, 2003.-93 с. Кветная Т.В., Князькин И.В., Кветной И.М. Мелатонин - нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии.- СПб.: Изд-во ДЕАН, 2005.-144 с. Коваленко Р.И. Эпифиз в системе нейроэндокринной регуляции. В кн.: Основы нейроэндокринологии / Под ред. В.Г. Шаляпиной и П.Д. Шабанова. СПб.: Элби-СПб, 2005, с. 337-365 Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К., Анисимов В.Н. Мелатонин в норме и патологии. - М.: ИД Медпрактика-М, 2004.-308 с. Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Шатило В. Б. Пинеальная железа: пути коррекции при старении.- СПб.: Наука. 2006.-204 с. Лазарев Н.И., Ирд Е.А., Смирнова И.О. Экспериментальные модели эндокринных гинекологических заболеваний. М.: Медицина. 1976.-1 75 с. Левин Я.И. Мелатонин (Мелаксен®) в терапии инсомнии // РМЖ, 2005. Т. 13,N7. С. 498-500. Малиновская Н.К., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Райхлин Н.Т. и др. Мелатонин в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Клиническая медицина, 2006, N1. С. 5-11. Малиновская Н.К., РапопортС. И и др. Новые патогенетические подходы к терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // РМЖ. 2005. Т.7, N1. С. 16-22. Мусина Н.З., Аляутдин Р. Н., Романов Б.К., Родионов О.Н. Коррекция биоритмов мелатонином у летного состава // Росс. Мед. Журнал, 2005, N6. С. 37-39. Райхлин Н.Т., КомаровФ. И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К. и др. Синдром разраженной кишки. Клинико-морфологические аспекты при лечении Мелаксеном® // РМЖ, 2006. Т. 8, N2. С. 97-102. Ром-Бугославская Е.С, Бондаренко Л.А, Сомова Е.В., Комарова И.В. Роль пинеальной железы в развитии атеросклероза. Влияние круглосуточного освещения на некоторые стороны патогенеза атеросклероза // Пробл. старения и долголетия. 1993; N2: 91-97. Чазов Е.И., Исаченков В. А. Эпифиз: место и роль в системе нейроэндокринной регуляции. М.: Медицина. 1 974.-238 с. Яхно Н.Н. Отчет о клинической эффективности препарата Мелаксен® фирмы Юнифарм-США при лечении инсомний/лечащий врач, 1999, N1

---

Темнота и рак

Если свет, подавляющий продукцию мелатонина эпифизом, стимулирует преждевременное старение и развитие рака, то естественен вопрос - а как действует на эти процессы темнота? Доктор А.К. Кураласов из Алма-Аты в 70-80 годах прошлого века изучал влияние темноты на рост и развитие опухолей молочных желез у крыс. Животные содержались в темном помещении (0-0,5 люкс/см²) или при стандартном световом режиме (12 ч. свет/12 ч. темнота).

Оказалось, что рост перевиваемого рака молочной железы в темноте существенно замедлялся. Введение канцерогена ДМБА крысам, которых содержали в темноте, индуцировало гораздо меньше опухолей молочной железы, чем у содержавшихся при стандартном освещении. Продолжительность жизни крыс с опухолями молочной железы в группе, содержавшейся в темноте, была в 2 раза большей, чем у животных в контрольной группе, находившейся в условиях стандартного светового режима.

А. К. Кураласов установил также, что содержание животных в темноте усиливало противоопухолевый эффект таких препаратов, как синестрол, тамоксифен, андрогены, тио-ТЕФА, циклофосфамид, ЦМФ, тио-ТЕФА + синестрол.

Впечатляющие результаты экспериментальных исследований позволили автору использовать этот подход для терапии больных РМЖ. Под наблюдением находилось 138 пациентов (T2-4 N2-3 МО). Некоторые из них (54 случая) получали полихимиотерапию (модифицированная схема Купера + гормонотерапия). Радиотерапия проводилась 46 больным, радиотерапия с химиотерапией - 38 больным. У больных с РМЖ в пременопаузе наблюдался пониженный уровень 17-β-эстрадиола (в 7 раз) и ФСГ в сыворотке крови, тогда как уровень тестостерона и прогестерона был повышен, по сравнению с параметрами этих гормонов у этих же больных до воздействия режимом постоянной темноты. У женщин в постменопаузе эти изменения были менее выражены, чем у женщин в пременопаузе. Дексаметазоновый тест был отрицательным у 62,5% больных раком молочной железы, находившихся при стандартном световом режиме, и только у 9,5% больных, находившихся в темноте. Полная или частичная (>50%) регрессия карциномы молочной железы наблюдалась у 32,4 % больных контрольной группы и у 78,6% больных "темновой" группы. Индекс операбильности в этих группах составил 36% и 88%, соответственно.

Таким образом, опыты с грызунами и наблюдения клиницистов убедительно свидетельствуют об ингибирующем действии световой депривации на канцерогенез молочной железы. Эпидемиологические данные также подтверждают такой вывод. Американский эпидемиолог Р. Хан в 1991 году сообщил о результата анализа свыше 100000 выписных эпикризов, опубликованных в Национальном госпитальном регистре. Риск развития рака молочной железы оказался в 2 раза меньшим у первично слепых женщин по сравнению со зрячими. В ряде исследований, выполненных в последние годы учеными Швеции и Финляндии, было обнаружено существенное снижение риска всех видов рака среди слепых, и этот уменьшенный риск является специфичным для рака молочной железы у женщин.

Влияние мелатонина на развитие опухолей у животных и человека

В опытах на различных моделях индуцированного химического канцерогенеза было обнаружено, что применение мелатонина оказывает угнетающее влияние на возникновение и развитие опухолей молочной железы, шейки матки и влагалища, кожи, подкожной клетчатки, легких, эндометрия, печени, толстой кишки у животных, что свидетельствует о значительной широте спектра антиканцерогенного эффекта мелатонина. Противоопухолевому действию мелатонина in vitro и in vivo также посвящено большое количество работ. Данные исследований на животных хорошо согласуются с результатами клинических наблюдений. Так, в работе канадских исследователей Э. Милса и соавт. (2005) представлены результаты мета-анализа 10 рандомизированных контролируемых исследований эффективности применения мелатонина для лечения онкологических больных с солидными формами опухолей. В общей сложности лечение получили 643 пациента. Применение мелатонина снизило относительный риск смерти в течение 1 года до 0,66, причем, не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов препарата.

Возможные механизмы ингибирующего воздействия мелатонина на канцерогенез молочной железы интенсивно обсуждаются в последнее время. Установлено, что мелатонин оказывает эффект как на системном, так и на тканевом, клеточном и субклеточном уровнях. При этом действие мелатонина препятствует процессам, ведущим к старению и раку. В частности, на системном уровне мелатонин снижает продукцию гормонов, способствующих этим процессам и стимулирует систему иммунного надзора. Одновременно подавляется продукция свободных радикалов кислорода и стимулируется система антиоксидантной защиты. Мелатонин тормозит пролиферативную активность клеток и повышает уровень апоптоза, препятствуя возникновению и развитию опухолевого процесса. На генетическом уровне он ингибирует эффект мутагенов и кластогенов, а также подавляет экспрессию онкогенов (рис.5).

Представленные данные свидетельствуют о важной роль шишковидной железы в развитии рака. Угнетение функции эпифиза при использовании постоянного режима освещения стимулирует канцерогенез. Эпидемиологические наблюдения относительно увеличения риска РМЖ и РТК у рабочих ночных смен соответствуют результатам экспериментов на грызунах. Применение эпифизарного гормона мелатонина угнетает канцерогенез у животных, находящихся в условиях как обычного режима освещения, так и при постоянной освещении.

Таким образом, применение мелатонина с целью профилактики рака может оказаться весьма эффективным, особенно в северных регионах, где летом имеют место "белые ночи", а в течение долгой полярной ночи всюду горит электрический свет.

Суммируя все вышесказанное, можно заключить, что спектр эффектов мелатонина очень широк. В отличие от многих гормонов его действие на клеточные структуры зависит не только от его концентрации в крови и межклеточной среде, но и от исходного состояния клетки. Это позволяет считать мелатонин универсальным эндогенным адаптогеном, поддерживающим баланс организма на определенном уровне и позволяющим адаптировать все происходящие процессы к непрерывно меняющимся условиям окружающей среды и локальным воздействиям на организм.

Антистрессорные эффекты мелатонина

Эпифиз является важным элементом системы антистрессорной "обороны" организма, и мелатонину в этом отводится важная роль фактора неспецифической защиты (Э.Б. Арушанян, 2004). У высокоорганизованных животных, и тем более человека, пусковым моментом при развитии стресса служат негативные эмоции. Мелатонин способствует ослаблению эмоциональной реактивности.

К отрицательным последствиям стресса можно отнести усиление процессов свободно-радикального окисления, в том числе и перекисного окисления липидов, что приводит к повреждению клеточных мембран. Защитные возможности мелатонина в этом отношении мы уже обсуждали.

Стресс в обязательном порядке сопровождается обширными сдвигами в эндокринной сфере, которые в первую очередь затрагивают гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось. Участие мелатонина носит "поправочный" характер: гормон подключается к эндокринной регуляции только в случае резких отклонений в работе надпочечников.

Существует целая серия доказательств неблагоприятного влияния хронического стресса на иммунную систему. В частности, у лиц, длительное время переживающих психотравмирующую ситуацию, наблюдается выраженное снижение уровня Т-лимфоцитов в крови. В этой ситуации мелатонин оказывает как прямое действие на иммунокомпетентные клетки, так и опосредованное, через на гипоталамус и другие нейроэдокринные струкуры.

Эксперимент, поставленный в 1988 г. швейцарским исследователем Д. Маэстрони, показал, что мелатонин помогает преодолеть стресс даже на фоне вирусной инфекции. Инфицированных вирусом мышей помещали в стрессогенную среду. Инфекция и стресс вызывали выраженные изменения в иммунной системе. Опытной группе животных инъецировали раствор мелатонина. Через 30 дней наблюдалась следующая картина: выжили всего 6% животных из контрольной группы, 82% - из опытной. И это при том условии, что им исходно предназначалась большая стрессовая нагрузка.

Хронический стресс (например, связанный с болью или иммобилизацией) приводит к выраженному рассогласованию суточных биоритмов, при этом возникают проблемы со сном, изменяется ЭЭГ, нарушается секреция ряда биологически активных соединений. И хотя основным "водителем ритма" в организме является не эпифиз, а супрахиазматическое ядро гипоталамуса, оба этих образования взаимодействую при посредничестве мелатонина (рецепторы к нему есть в клетках СХЯ), который способен ограничивать ход "спешащих часов" основного ритмоводителя.

Возрастные изменения секреции мелатонина

В течение жизни наблюдается устойчивая тенденция постепенного снижения продукции мелатонина (рис. 6). Хотя у новорожденных продукция мелатонина крайне низка. Скорее всего "ориентироваться" во времени им помогает мелатонин, получаемый с молоком матери. Однако уже с 3-месячного возраста младенцы переходят на продолжительный ночной сон, а днем у них увеличиваются периоды бодрствования. Возможно, это связано с налаживающейся секрецией мелатонина. Детей, у которых суточные ритмы долго не устанавливаются, можно узнать сразу: они "путают" день и ночь, сбивая с толку измученных родителей. И среди них больше тех, кто находится на искусственном вскармливании.

У здоровых детей уровень мелатонина в крови постепенно нарастает вплоть до года и сохраняется на достаточно высоком уровне до пубертатного периода. Причем, у ребят младшего возраста ночной уровень мелатонина выше дневного примерно в 40 раз. У маленьких детей этот гормон выполняет две функции: увеличивает продолжительность сна и подавляет секрецию половых гормонов. В период полового созревания количество циркулирующего в крови гормона снижается, причем наиболее отчетливо это происходит именно в период наступления половой зрелости. Разница между ночным и дневным уровнем сокращается до 10 раз.

Отмечено, что дети с замедленным половым созреванием имеют более высокий уровень мелатонина. Если уровень гормона продолжает оставаться высоким (в 5 и более раз выше возрастной нормы), половое созревание затягивается надолго.

Что касается взрослых людей, то, возможно, именно благодаря мелатонину они видят эротические сны. Не без участия мелатонина сон переходит в "быструю стадию" (парадоксальный сон, характеризующийся активными движениями глазных яблок под сомкнутыми веками). В это время в нашей памяти оживают яркие эмоциональные переживания, в том числе и связанные с сексом.

У людей в возрастной группе 60-74 года большинство физиологических показателей претерпевают положительный фазовый сдвиг так называемого циркадианого (околосуточного) ритма примерно на 1,5-2 часа вперед. У лиц старше 75 лет нередко возникает десинхронизация секреции многих гормонов, температуры тела, сна и некоторых поведенческих ритмов.

С чем это может быть связано? Возможно, с эпифизом. При старении функция шишковидной железы угнетается, что проявляется прежде всего нарушением ритма продукции мелатонина, и снижением уровня его секреции.

Что касается размера и структуры эпифиза, то здесь сведения достаточно противоречивы. Некоторые исследователи сообщают о выраженной инволюции железы, возрастном доминировании стромальных (неактивных) клеток. Другие же говорят о том, что "истинной сенильной атрофии эпифиза не происходит", хотя в его тканях обнаруживается накопление липофусцина - важного маркера старения. У пожилых людей с болезнью Альцгеймера отмечено существенное снижение ночного уровня мелатонина по сравнению с практически здоровыми лицами того же возраста, а вот дневной уровень достоверно повышен.

продолжение