Антагонисты прогестерона представляют собой новую, весьма перспективную в аспекте клинического применения фармакологическую группу соединений, которые
обладают выраженным антипрогестогенным действием и способны прерывать беременность практически вне зависимости от ее сроков. Многие вопросы, касающиеся механизмов
их действия и клинического применения, находятся в стадии интенсивного изучения, однако один из их представителей - синтетический стероид мифепристон - уже
используется в клинике для прерывания беременности в ранние ее сроки (срок беременности не должен превышать 42 дня).
Мифепристон (Mifepriston)
Синонимы: Mifegyne, RU-486
Мифепристон - синтетический стероид, обладающий сильным антипрогестативным действием. Механизм его действия заключается главным образом в блокировании
специфических рецепторов прогестерона, что сопровождается постепенным усилением сокращений матки и приводит к прерыванию беременности (выкидышу). Однако
результатами многочисленных экспериментальных и клинических исследований, проведенных в течение последних лет, с убедительностью было установлено, что механизм
антипрогестативного действия мифепристона намного сложнее, чем просто блокирование прогестероновых рецепторов. Так, выявлено, что в условиях действия мифепристона
не только блокируются рецепторы прогестерона, но и в значительной степени уменьшается его концентрация в крови. Не исключено, что уменьшение прогестерона в крови
под влиянием мифепристона обусловлено лютеолитическим его действием, а также способностью уменьшать концентрацию хорионического гонадотропина в крови. Кроме того,
под влиянием мифепристона происходят также изменения в децидуальной оболочке (гипоплазия, некроз), которые способствуют ее отпадению.
Особое внимание привлекает способность мифепристона стимулировать синтез простагландинов в эндометрии. Увеличение синтеза простагландинов в эндометрии,
наблюдаемое после введения эффективных доз мифепристона, может рассматриваться как один из возможных механизмов, вызывающий сокращения матки и тем самым - прерывание
беременности. Во всяком случае, мифепристон и простагландины по действию на беременную матку являются синергистами. Так, установлено, что способность мифепристона
вызывать полный аборт при комбинировании его с препаратами простагландинов возрастает в 2-3 раза. Например, если беременным женщинам через 36-60 часов после
введения однократной дозы мифепристона (600 мг) назначается синтетический аналог ПГF2α - 15-Метил-ПГF2α (1 мг в виде вагинальных
свечей), полный аборт происходит в 80-90% случаев.
Обобщая сведения, касающиеся механизмов антипрогестативного действия мифепристона, можно заключить, что препарат способствует прерыванию беременности не только
блокированием рецепторов прогестерона, но и способностью вызывать в организме целый ряд изменений, которые способствуют отпадению децидуальной оболочки и усилению
сокращений матки (уменьшение выработки прогестерона и секреции хорионического гонадотропина, увеличение биосинтеза простагландинов в эндометрии, лютеолиз желтого
тела беременности, изменения в децидуальной оболочке и др.). Последующие экспериментальные и клинические исследования, безусловно, помогут уточнить известные уже
механизмы действия мифепристона, и, возможно, выявить новые, в настоящее время неизвестные его фармакологические свойства.
Мифепристон применяется в клинической практике только для прерывания беременности и это признается в качестве альтернативы хирургическим методам прерывания
беременности, причем препарат может применяться только в том случае, когда сроки беременности не превышают 63 дня (считая с первого дня последнего менструального
цикла; срок беременности, кроме того, должен быть уточнен и с помощью ультразвукового сканирования). Следует особо отметить, что препарат нельзя назначать, если
есть сомнение в результатах определения сроков беременности или если есть сомнение в наличии беременности вообще. Поэтому перед решением вопроса о назначении
пациентке мифепристона необходимо провести ультразвуковое сканирование и/или определить содержание хорионического гонадотропина.
Мифепристон вводится однократно в дозе 600 мг внутрь в таблетках (по 3 таблетки), причем препарат пациентка должна принять в присутствии врача; после приема
препарата она 2 часа должна находиться под врачебным наблюдением и может покинуть клинику только в том случае, если за этот период никаких эффектов не выявляется.
Обычно, если через 36-48 часов после приема мифепристона признаки аборта отсутствуют, пациентке назначается препарат простагландинов, например, гемепрост (Gemeprost)
в дозе 1 мг в виде вагинальных свечей. В большинстве случаев (96%) через 4 часа после введения простагландина возникает аборт. В этот период повышена вероятность
развития глубокой гипотензии, обусловленной простагландином, поэтому пациентка после введения ей препарата простагландина должна в течение 6 часов находится под
врачебным контролем (при необходимости, например, при выраженном кровотечении или при сильных болях, этот период может быть увеличен). В том случае, если через
6 часов после введения простагландина аборт не возникает, пациентка может покинуть клинику, но с условием, что она должна сразу же сообщить врачу о первых признаках
аборта (боли, кровотечения). Через 8-12 дней после приема мифепристона пациентка вновь должна быть обследована с тем, чтобы выяснить был ли аборт и нет ли
остаточного маточного кровотечения (персистирующее умеренное маточное кровотечение может быть признаком неполного аборта).
Противопоказания к назначению мифепристона:
- беременность, сроки которой равны или превышают 64 дня;
- подозреваемая эктопическая беременность;
- хроническая надпочечниковая недостаточность;
- длительная кортикостероидная терапия;
- аллергия к мифепристону (в анамнезе);
- геморрагии и лечение антикоагулянтами;
- бронхиальная астма;
- курящие женщины в возрасте старше 35 лет;
- сердечно-сосудистые заболевания;
- болезни почек, печени.
После приема мифепристона в течение 8-12 дней, т.е. до времени следующего визита пациентки к врачу, она не должна принимать лекарства, которые способны
ингибировать биосинтез простагландинов в организме и тем самым уменьшить эффективность мифепристона: одним из механизмов его действия является способность
стимулировать синтез простагландинов в эндометрии. Это особенно касается таких известных ингибиторов циклооксигеназы, как нестероидные противовоспалительные
средства (аспирин и другие аспириноподобные средства).
Побочные эффекты мифепристона:
- Кровотечения. В 55% случаев через 48 часов после приема препарата возникают кровотечения, причем у 9% пациенток кровотечения сильные. У 96% пациенток
через 4 часа после введения им простагландина возникают умеренные (менструальноподобные) кровотечения, но в 9% случаев кровотечения сильные (иногда требуется
кюрретаж и переливание крови). Обычно длительность умеренных кровотечений после начала лечения не превышает 12 дней.
- Боли. Обычно через 48 часов после приема мифепристона возникают боли, причем лишь для немногих пациенток требуется назначение анальгетиков (парацетамол).
Кровотечения и боли, возникающие после приема мифепристона, можно отнести к побочным эффектам условно - это нежелательные эффекты, которые являются следствием
желаемого действия препарата - усиления сокращений матки и развития аборта.
К числу других возможных побочных эффектов мифепристона относятся инфекции матки и мочевых путей, недомогание, бледность, тошнота, рвота. Необходимо особо
отметить, что если после приема мифепристона (в том числе и в сочетании с внутривагинальным введением препарата простагландина F2α или Е2)
аборт не произошел, беременность следует прервать другими способами из-за предполагаемой повышенной вероятности пороков развития плода (для мифепристона
тератогенное действие выявлено в опытах на кроликах).
Со времени создания мифепристона прошло сравнительно не много времени, однако препарат уже нашел широкое и прогрессивно нарастающее применение в клинической
практике. Этому способствовали и чрезвычайно повышенный интерес исследователей к весьма актуальной проблеме по разработке простых и в то же время безопасных
способов прерывания беременности, и проведение экспериментального и клинического изучения мифепристона с необычной интенсивностью. Считать эти исследования
полностью завершенными нет оснований: лишь широкомасштабные клинические исследования в последующем помогут уточнить показания и противопоказания к применению
препарата, разработать способы повышения его безопасности и эффективности, в том числе и новые, более простые способы потенцирования его действия.
Уже в настоящее время ведутся исследования по изучению возможности применения мифепристона для стимуляции родов, в том числе и путем комбинирования его с
окситоцином, и использования его в качестве контрацептивного средства, изучается клиническая значимость выявленного недавно антиглюкокортикоидного его действия
и т. д. Тем не менее, нет сомнений, что мифепристон - уникальное соединение, поскольку путем модификации его молекулы может быть получен целый ряд более
эффективных антагонистов прогестерона.
Источник: Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов: Практическое руководство для врачей. — Москва: ООО "Медицинское информационное
агентство", 1997. - 224с., ил.