Эндометриоз - заболевание, характеризующееся развитием эпителиальных желез и стромы эндометрия в виде гормоно-зависимых очагов или узлов, расположенных вне эндометрия матки и в которых в различные фазы менструального цикла происходят изменения, аналогичные изменениям, происходящим в нормальном эндометрии. Весьма важно, что эти эндометроидные гетеротопные очаги имеют сходство с эндометрием не только морфологическое (микроскопически в них выявляются эпителиальные железы и элементы стромы эндометрия), но и функциональное, особенно отчетливо проявляемое в соответствующие фазы менструального цикла. В зависимости от фазы цикла в этих очагах происходят изменения, примерно аналогичные циклическим изменениям эндометрия (пролиферация и отделение эпителиальных клеток, кровоизлияние в полость узла, рассасывание и затем - повторение этих же изменений в новом цикле). В полости эндометроидных гетеротопических очагов, имеющих округлую или неправильную форму и размеры которых в зависимости от длительности болезни варьируют от 1-5 мм до 10-20 см, выявляется вязкая, тягучая жидкость темного цвета от распада гемоглобина, а иногда образуются кисты (“шоколадные кисты”).

Ведущими клиническими проявлениями эндометриоза в зависимости от локализации гетеротропных очагов являются дисменорея, альгоменорея, абдоминальные боли и боли в области тазовых органов (боли имеют периодический характер и усиливаются в предменструальные дни или во время менструаций), инфертильность (вследствие ановуляции), половые расстройства (dyspareunia).

Несмотря на то, что предложено множество теорий, патогенез эндометриоза остается невыясненным (теория эмбрионального происхождения эндометроидных гетеротопий, метапластическая и имплантационная теории, теория развития эндометриоза вследствие воспалительных и инфекционных заболеваний, перенесенных в детстве, теория развития эндометриоза, как осложнения родов или абортов, аутоиммунная теория и др.). Однако, по мнению многих исследователей, наиболее вероятно, что эндометриоз является следствием регургитации менструальной крови через фаллопиевы трубы с последующей гетеротопной имплантацией элементов эндометрия.

С позиций клинической фармакологии весьма важно, что, во-первых, вне зависимости от локализации - генитальной или экстрагенитальной - эндометроидных очагов гетеротопии (в порядке убывания частоты они выявляются в яичниках, фаллопиевых трубах, теле матки, маточно-крестцовых связках, в органах желудочно-кишечного тракта, мочевом пузыре и в более редких случаях - в отдаленных органах, например, в легких, плевре, в области кожных рубцов и т.д.). они - гормонозависимые образования, обладающие рецепторами и к эстрогенам, и к прогестерону, и, во-вторых, эндометриоз - это болезнь; женщин репродуктивного возраста, как правило, подвергающаяся регрессу после наступления и естественной, и искусственно вызванной менопаузы.

При эндометриозе применяются многие комбинированные (эстроген-гестагенные) препараты, в том числе и оральные контрацептивы (см. выше), однако в настоящее время для лечения женщин, страдающих эндометриозом, созданы лекарственные средства, угнетающие синтез и секрецию гонадотропинов или непосредственно (Danazol, Gestrinon), или путем угнетения высвобождения в гипоталамусе рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (Goserilini acetate, Leuprorelin, Nafarelin).

Даназол
(Danazol; Danoval, Danol)

Представляет собой синтетический стероид, по структуре близкий к этистерону. Основной механизм действия заключается в обратимом подавлении продукции гипофизом гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ) и у мужчин, и у женщин. Однако установлено, что для действия даназола характерна также способность угнетать энзимы стероидогенеза (3β-гидроксистероид дегидрогеназа, 17β-гидроксистероид дегидрогеназа, 17-гидроксилаза) и изменять композицию протеинов плазмы крови (увеличение концентрации протромбина, плазминогена, антитромбина III, α₂-макроглобулина, эритропоэтина, уменьшение концентрации фибриногена и глобулинов, связывающих тиреоидин и половые гормоны). Эстрогенным или гестагенным действием даназол не обладает, но проявляет слабую андрогенную и анаболическую активность.

Основным показаниями к назначению даназола являются состояния, при которых целесообразно блокировать высвобождение гонадотропинов и тем самым уменьшить активность эндогенных эстрогенов и прогестерона.

По данным клинических исследований, особенно эффективен даназол при эндометриозе, в том числе - с сопутствующим бесплодием, при первичной меноррагии, первичном преждевременном половом созревании, гинекомастии, при доброкачественных опухолях молочной железы. По имеющимся данным, даназол эффективно уменьшает размеры грудных желез и чувство напряжения в них при идиопатической и индуцированной лекарствами гинекомастии, уменьшает или устраняет боли при тяжелой циклической мастальгии, не купируемой анальгетиками.

При эндометриозе начальная суточная доза составляет 400 мг, разделенные на 4 приема, затем при необходимости ее можно увеличить до 800 мг, причем курс лечения, как правило, не должен превышать 6 месяцев. Первый прием препарата следует приурочить к первому Дню менструального цикла. Выпускается в капсулах по 100 и 200 мг.

Побочные эффекты даназола частично обусловлены его андрогенным и анаболическим действием (акне, угри, усиленная секреция сальных желез, огрубение голоса, гирсутизм, гипертрофия клитора, задержка жидкости в организме), а также антиэстрогенным действием (приливы крови к лицу, эмоциональная лябильность, приступы обильного потоотделения, уменьшение размеров грудных желез), иногда отмечается головная боль, головокружение, пальпитация, тахикардия, тошнота, выпадение волос, кожная сыпь.

Препарат противопоказан при беременности и при порфирии. С особой осторожностью решается вопрос о назначении даназола при наличии болезней почек, печени, сердца, сахарного диабета (даназол повышает потребность организма в инсулине), а также в тех случаях, когда больная принимает противосудорожные средства или антикоагулянты (даназол проявляет фибринолитическую активность). Особо следует отметить, что в качестве контрацептивного средства даназол применять нельзя.

Поскольку даназол при эндометриозе проявляет большую эффективность, чем эстроген-гестагенные препараты, во многих странах он признан в качестве основного антиэндометриозного средства. По имеющимся данным, при эндометриозе даназол оказывает быстрый лечебный эффект (ослабление болей и устранение других симптомов), во многих случаях способствуя регрессу эндометриоидных гетеротопий. При эндометриозе, в зависимости от показаний, даназол может быть применен в сочетании с хирургическими методами лечения (например, предоперационное лечение до гистероскопической эндометриальной абляции).

ФОРМА ВЫПУСКА, СОСТАВ И УПАКОВКА.

ДАНОВАЛ KRKA		ДАНОЛ SANOFI-WINTHROP
Капсулы	1 капс.	Капсулы	1 капс.
даназол	100 мг	даназол	100 мг
даназол	200 мг	даназол	200 мг
100 штук - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные		10 штук - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ. Ингибитор продукции гонадотропных гормонов. Вызывает обратимое подавление продукции ЛГ и ФСГ гипофизом у мужчин и женщин. Не обладает эстрогенной и гестагенной активностью. Обладает слабой андрогенной активностью с сопутствующим анаболическим эффектом. Подавляет пролиферацию и вызывает атрофию нормальной и эктопической ткани эндометрия. Уменьшает потерю менструальной крови, механизм данного действия окончательно не установлен.

Ингибирует овуляцию и уменьшает уровень 17-β-эстрадиола в плазме крови. Остается неясным, является ли ингибирование пролиферации эндометрия следствием уменьшения уровня эстрадиола или прямого влияния даназола на эстрогеновые рецепторы эндометрия.

После отмены даназола овуляция обычно возобновляется в течение 5 недель, что сопровождается характерным резким повышением ЛГ и небольшим повышением ФСГ.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. После приема внутрь даназол абсорбируется из ЖКТ. Абсорбция возрастает при одновременном приеме пищи. Метаболизируется в печени, основным метаболитом является 2-гидроксиметилтестостерон. T½ составляет около 4.5 ч.

ПОКАЗАНИЯ. Эндометриоз с сопутствующим бесплодием, доброкачественные новообразования молочной железы, первичные меноррагии, предменструальный синдром, гинекомастия.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ. Доза, кратность приема и длительность лечения определяются индивидуально. Максимальная доза для взрослых - 800 мг/сут.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ.
Со стороны эндокринной системы: аменорея, приливы крови к лицу, повышенное потоотделение, уменьшение размера молочных желез, изменения либидо, вагиниты, эмоциональная лабильность, нервозность, акне, увеличение секреции сальных желез, незначительный гирсутизм, отеки, увеличение массы тела, огрубление голоса, андрогенная алопеция, нарушения сперматогенеза.
Со стороны пищеварительной системы: нарушения функции ЖКТ, увеличение активности печеночных ферментов; редко - холестатическая желтуха.
Со стороны ЦНС: возможны головная боль, головокружение, тремор, депрессия, слабость, нарушения сна; редко — небольшое повышение внутричерепного давления.
Со стороны системы кроветворения: увеличение или уменьшение количества клеток крови.
Прочие: боли в спине, мышечные спазмы или судороги; редко - зрительные нарушения.
Дерматологические реакции: кожная сыпь.
Со стороны обмена веществ: гиперглюкагонемия, нарушения толерантности глюкозы, увеличение концентрации в сыворотке ЛПНП-холестерола, уменьшение концентрации в сыворотке ЛПВП-холестерола.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — тахикардия, артериальная гипертензия.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Тяжелые нарушения функции печени и/или почек, сердца, порфирия, тромбоэмболические нарушения (в т.ч. в анамнезе), андрогензависимые опухоли, вагинальное кровотечение неясного генеза, беременность, период лактации.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ. Противопоказан при беременности и в период лактации. У женщин детородного возраста перед началом применения даназола необходимо исключить наличие беременности. Поскольку даназол не является контрацептивным средством, в период лечения следует пользоваться негормональными методами контрацепции.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. С осторожностью применяют у пациентов с заболеваниями печени, почек, артериальной гипертензией и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, при состояниях которые могут обостряться вследствие задержки жидкости (в т.ч. сахарный диабет, эпилепсия, полицитемия, нарушения липидного обмена).

Не рекомендуется применять даназол у пациентов пожилого возраста и у детей.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. Даназол ингибирует метаболизм в печени карбамазепина, циклоспорина. Сообщается о гиперкальциемии, вызванной даназолом, на фоне применения альфакальцидола у больного с гипопаратиреоидизмом.

ГЕСТРИНОН (Gestrinone)

Гестринон - синтетический стероидный гормон, производное 19-норстероидов, обладающее сильным антипрогестиновым действием.

Механизм действия гестринона отличается от механизма действия аналогов РГЛГ (госерелин, лейпромид, нафарелин и др.): он не только уменьшает высвобождение гонадотропина и тем самым угнетает синтез стероидов в яичнике, но и проявляет прямое антагонистическое действие непосредственно в эндометроидной ткани в отношении эстрогенов и прогестерона путем блокирования их рецепторов.

Гестринон показан только для лечения больных эндометриозом (в том числе осложненных бесплодием): при его курсовом применении наблюдается интенсивная регрессия эндометриальных очагов, уменьшаются боли и другие проявления болезни.

Характерные побочные эффекты, которые возможны при применении гестринона, обусловлены его андрогенным действием (акне, жирная кожа, задержка жидкости в организме, увеличение массы тела, гирсутизм, огрубение голоса). Из других побочных эффектов возможны транзиторное повышение активности трансаминаз (AЛAT, АСАТ), изменение либидо, “приливы” к голове, уменьшение размеров грудных желез, нервозность или депрессия, изменение аппетита, головная боль, желудочно-кишечные расстройства.

Препарат не может быть использован в качества контрацептива. Противопоказан гестринон при беременности, лактации, болезнях печени, почек и сердца.

Гестринон выпускается в капсулах по 2,5 мг. Лечение гестриноном начинают в первый день менструального цикла (назначают внутрь по 2,5 мг 2 раза в неделю), второй прием препарата - на 4-ый день. Длительность курса лечения - 6 месяцев.

ГОСЕРЕЛИНА АЦЕТАТ (Goserelini acetate)

Госерелин является синтетическим аналогом природного гонадотропного рилизинг-гормона (РГЛГ - рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона, или люлиберин). По активности госерелин превосходит РГЛГ и вызывает блокирование его высвобождения, что приводит к уменьшению синтеза половых гормонов (эстрадиола у женщин, тестостерона у мужчин) и понижению их концентрации в крови. Являясь агонистом по отношению к рецепторам РГЛГ, в начальной стадии лечения госерелин способен вызвать кратковременное повышение концентрации половых гормонов в крови, однако уже через 3 недели после начала введения госерелина в организм вследствие десенсибилизирования рецепторов в гипофизе уровень тестостерона в крови у мужчин понижается до уровня, который выявляется после кастрации, а уровень эстрациола в крови у женщин понижается до уровня, который характерен для постклимактерического периода. Уменьшение концентрации эстрациола в крови способствует улучшению течения эндометриоза и даже регрессу, поскольку рост и развитие эндометроидной ткани являются эстроген-зависимыми процессами, а также сопровождается замедлением прогрессирования гормоно-зависимых форм рака молочной железы и фибром матки.

Основными показаниями для назначения госерелина является эндометриоз, гормоно-чувствительные формы рака молочных желез у женщин в предклимактерическом и климактерическом периодах, фибромы матки (вспомогательное лечение в сочетании с хирургическими методами лечения), а также рак предстательной железы.

К характерным побочным эффектам госерелина относятся симптомы, являющиеся следствием “выпадения” действия половых гормонов (“приливы” к лицу, приступы обильного потоотделения, диспареуния, головные боли, лябильность настроения, депрессия, сухость слизистой влагалища, обострение остеопороза, иногда - уменьшение размеров грудных желез). У больных раком молочной железы, а также у мужчин, больных раком простаты, в начальной стадии лечения госерелином возможно усиление болей, что может потребовать проведения симптоматической терапии. В некоторых случаях госерелин может способствовать частично обратимой деминерализации костной ткани.

Госерелин противопоказан при беременности, лактации и в детском возрасте.

Госерелина ацетат выпускается в виде депо - препарата со шприцевым аппликатором разовой дозы (3,6 г госерелина). Одно депо препарата вводится подкожно в переднюю брюшную стенку 1 раз каждые 28 дней в течение не более 6 месяцев. Дозу препарата при почечной или печеночной недостаточности изменять не следует.

ЛЕЙПРОРЕЛИНА АЦЕТАТ (Leuprorelin)

Лейпрорелина ацетат является, как и госерелин, синтетическим аналогом гонадотропин рилизинг-гормона (РГЛГ), причем по активности он превосходит РГЛГ. По механизму действия, фармакологическим свойствам и основным побочным эффектам близок к госерелину и при меняется в основном при эндометриозе (для уменьшения болевого синдрома и регрессии внутриматочных патологических изменений), а также при раке простаты у мужчин.

Препарат выпускается в виде гранулята по 0,00375 г и 0,0075 г в ампулах для приготовления суспензии (суспензия вводится внутримышечно 1 раз в месяц).

НАФАРЕЛИНА АЦЕТАТ (Nafarelin)

Нафарелин - синтетический аналог гонадотропин-рилизинг гормона (РГЛГ). Являясь агонистом рецепторов РГЛГ, нафарелин, как и другие аналоги РГЛГ (госерелин, лейпрорелин и др.), в начале действия стимулирует секрецию гонадотропинов гипофиза (ЛГ и ФСГ), что сопровождается усилением стероидогенеза в яичниках, однако при многократном применении препарата синтез стероидов в яичниках подавляется.

По фармакологическим свойствам и возможным побочным эффектам близок к госерелину и другим синтетическим аналогам РГЛГ, однако нафарелин применяется только для лечения больных эндометриозом.

Выпускается в виде раствора (0,002 г/мл) во флаконах по 10 мл (на 30 дней лечения). Суточная доза - 400 мкг (вводится интраназально 2 раза - утром и вечером - по 200 мкг), причем лечение следует начинать между 2-ым и 4-ым днями менструального цикла и продолжать в течение 6 месяцев. Препарат противопоказан при беременности, лактации и при гормонозависимых новообразованиях.

Литература

1. Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов: Практическое руководство для врачей. — Москва: ООО "Медицинское информационное агентство", 1997. - 224с., ил.
2. Справочник Видаль, 2005