Спорынья, или маточные рожки (Secale cornutum), представляют собой мицелий гриба Claviceps purpurea (Fries), семейства Pyrenomycetes, произрастающего на колосьях злаков, чаще всего на колосьях ржи (Secale). Спорынья имеет вид трехгранных изогнутых наростов (или рожков) черного цвета, длиной до 3-4 см и придающих колосьям "рогатый" вид.

Действие спорыньи, в частности, ее действие на течение беременности, было известно более 2000 лет тому назад, а применение препаратов спорыньи с медицинскими целями было осуществлено несколько веков тому назад. Однако лишь значительно позже - в XX веке - удалось выяснить, что спорынья содержит многочисленные вещества, обладающие сложными и даже уникальными фармакологическими свойствами (рис. 6). В частности, биологически активные вещества, содержащиеся в спорынье, в свое время небезосновательно были подразделены на две группы:

1. вещества, не содержащиеся в других источниках и свойственные только для спорыньи (в том числе и многочисленные алкалоиды);
2. соединения с различной химической структурой, которые не являются свойственными только для спорыньи и выявлены также в других животных и растительных организмах (в том числе различные амины - гистамин, тирамин) (Barger G., 1931).

Фармакологическое действие. При введении в организм алкалоиды спорыньи проявляют весьма сложное действие на различные органы, объяснить которое воздействием на один тип каких-либо из известных к настоящему времени рецепторов не представляется возможным. В некоторых случаях действие алкалоидов на один и тот же орган осуществляется одновременно различными механизмами. Так, например, эрготамин обладает способностью угнетать вазомоторный центр, вызывать периферическую адренергическую блокаду и вместе с тем - периферическую вазоконстрикцию. Предполагается, что алкалоиды спорыньи являются частичными агонистами и антагонистами многих типов рецепторов (α-адренорецепторы, триптаминергические и дофаминергические рецепторы), а окончательный их фармакологический эффект во многом зависит от их дозы и других факторов. Подтверждением сказанного является, например, факт, в соответствии с которым фентоламин (α-адреноблокатор) способен блокировать действие алкалоидов спорыньи (эрготамина) на матку в дозах, в которых блокируется действие на матку норадреналина, тогда как α-адреноблокаторы не способны блокировать действие на матку окситоцина.

В целом же особенностью алкалоидов спорыньи является их α-адреноблокирующая способность, особенно у дигидрированных аналогов (дигидроэрготоксин, дигидроэрготамин), что проявляется понижением тонуса гладких мышц сосудов и артериального давления. Однако негидрированные алкалоиды спорыньи (эрготамин, эрготоксин), хотя и обладают способностью блокировать α-адренорецепторы, вызывают сужение сосудов и повышение артериального давления. Сложное действие оказывают алкалоиды спорыньи на ЦНС - эрготамин, эрготоксин и их дигидрированные аналоги обладают седативным действием и свойством уменьшать проявление гиперсимпатикотонии, например, тахикардию. Диэтиламид лизергиновой кислоты - один из самых сильных галлюциногенов (LSD25).

Особого внимания заслуживают эффекты алкалоидов спорыньи на матку. Практически все природные алкалоиды спорыньи способны стимулировать сокращения матки, в том числе и небеременной. Чувствительность матки к алкалоидам спорыньи возрастает с возрастанием сроков беременности и непосредственно до родов их небольшие дозы способны вызвать сильные ритмические сокращения матки без значительных побочных эффектов (повышается сила и увеличивается частота сокращений, чередующихся с периодами расслабления). Следовательно, теоретически в небольших дозах алкалоиды спорыньи могут быть применены для индукции или стимулирования родов. Однако понятие "небольшие дозы" в отношении к алкалоидам спорыньи и их аналогам неопределенное. В зависимости от многих факторов и прежде всего - в зависимости от степени индивидуальной чувствительности матки к ним, они могут вызвать даже в этих "небольших дозах" не ритмическое сокращение матки, а непредсказуемое тетаническое ее сокращение (полный спазм мускулатуры) или частичный спазм мускулатуры в нижних сегментах матки. В некоторых случаях под влиянием алкалоидов спорыньи тонус мышц матки и возбудимость возрастают чрезвычайно - так, что даже прикосновение к матке вызывает ее тетаническое сокращение.

Поэтому алкалоиды спорыньи и их аналоги (табл. 14) применяются, главным образом, в послеродовом, а иногда и в послеабортном периодах для предупреждения и остановки маточных кровотечений: вызывая сильное и постоянное сокращение мышц матки, они способствуют сжатию стенок сосудов и прекращению маточных кровотечений. Кроме того, эти препараты в послеродовом пе риоде назначаются с целью ускорения обратного разви тия матки особенно при ее субинволюции. Назначают их также при меноррагиях и маточных кровотечениях, не связанных с нарушениями менструального цикла. Все алкалоиды спорыньи и их аналоги противопоказаны при беременности и родах (опасность асфиксии плода из-за тетанического сокращения матки) и их нельзя ни в каких дозах назначать для стимуляции родовой деятельности, а непосредственно в послеродовом периоде их назначение недопустимо, если плацента еще находится в полости матки.

Алкалоиды спорыньи отличаются друг от друга по силе действия на матку. Наиболее активным утерокинетическим действием обладают эргоновин (эргометрин) и его полусинтетические аналоги (метилэргоновин и др.). Эргоновин обладает не только более сильным, чем эрготамин действием на матку, но и по сравнению с ним относительно менее токсичен и в отличие от него его можно назначать внутрь (per os). Именно этим можно объяснить, что в акушерстве и гинекологии из многочисленных алкалоидов спорыньи применяются в основном эргоновин или его аналоги, например, мало отличающийся от него по действию на матку метилэргоновин.

Из многочисленных фармакологических эффектов алкалоидов спорыньи, кроме их действия на матку, привлекает внимание также их действие на сердечно-сосудистую систему. Это действие весьма сложное. Известно, что эрготамин и дигидроэрготамин вызывают сокращения гладких мышц и артерий, и вен (вазоконстрикция), а поскольку для дигидроэрготамина более характерно действие на вены, чем на артерии (веномоторный эффект), его назначают при постуральной гипотензии. В то же время дигидроэрготоксин (дигидрированный аналог эрготоксина) вызывает гипотензию.

Алкалоиды спорыньи нашли широкое применение при лечении больных, страдающих мигренью (их назначают главным образом для предупреждения приступов мигрени). Несмотря на то, что этиопатогенез мигрени и механизм положительного действия алкалоидов спорыньи при этом заболевании остаются маловыясненными, тем не менее эти препараты можно причислить к наиболее эффективным лекарствам, способным уменьшить интенсивность мигреневых болей или устранить их. Не при всех клинических формах мигрени алкалоиды спорыньи эффективны. Эти препараты более активны при так называемой классической форме мигрени, обусловленной необъясняемым (возможно, из-за вазоспазма, обусловленного серотонином) уменьшением кровотока в некоторых участках мозга с развитием локальной ишемии (обычно при этих формах мигрени атаке приступа предшествуют аура и объективные продромальные неврологические симптомы), однако после фазы ишемии развивается фаза увеличения кровотока в мозговых и внемозговых сосудах и возрастает амплитуда пульсации мозговых артерий. Установлено, что при любом уменьшении амплитуды пульсации мозговых артерий, в частности, менингиальных ветвей наружной сонной артерии (например, путем надавливания на сонную артерию), интенсивность мигреневых болей уменьшается. Предполагается, что эффект эрготамина при мигрени обусловлен вызываемой им вазоконстрикцией (возможно, он действует как антагонист серотонина), приводящей к уменьшению экстракорпорального кровотока и гиперперфузии в участках мозга, снабжаемых кровью от базилярной артерии (кровоток в полушариях мозга не изменяется), параллельно чему уменьшается и амплитуда артериальной пульсации. К этому следует добавить, что ни седативным, ни непосредственным обезболивающим действием алкалоиды спорыньи не обладают.

Для прекращения приступа мигрени из алкалоидов спорыньи применяется главным образом эрготамина тартрат (Ergotamine tartrate) в дозе 1 или 2 мг. Так, в каждой таблетке препарата Ligrain содержится 2 мг эрготамина малеата (назначается сублингвально не более 3 таблеток в течение 24 часов). Во многих лекарственных формах, применяемых при мигрени, эрготамина тартрат комбинируется со 100 мг кофеина, который потенцирует его действие на сосуды. Так, в каждой таблетке препарата Migril содержится 2 мг эрготамина тартрата, 100 мг кофеина и 50 мг антигистаминового средства циклизина гидрохлорида (Cyclizine Hydrochloride), а в каждой таблетке или свече препарата Cafergot содержится соответственно 1 или 2 мг эрготамина тартрата и 100 мг кофеина (свечи назначают тем больным, у которых приступ мигрени сопровождается тошнотой или рвотой). При мигрени применяются также препараты эрготамина в виде суспензий для ингаляций. Так, в препарате Medihaler Ergotamine суспензия (аэрозоль) содержит эрготамина малеат в концентрации 9 мг/мл, причем при каждой ингаляции в организм поступает всего 360 мкг эрготамина малеата, который очень быстро всасывается и быстро (обычно через 15 мин после ингаляции), если он назначен в самом начале приступа мигрени (до того, пока не развилась вазодилатация в головном мозге и отек стенок его сосудов), приступ прерывается.

Указанные выше препараты алкалоидов спорыньи (эргометрина малеат) противопоказаны при беременности (опасность перинатальной гибели плода из-за сокращения матки) и при лактации и кормлении грудью (эрготамин, особенно при повторных введениях, способен значительно уменьшить лактацию и, кроме того, он экскретируется с молоком). Как и другие препараты спорыньи эти препараты противопоказаны при ишемической болезни сердца, облитерирующих сосудистых заболеваниях, периферической ишемии, синдроме Рейно, гипертензии, при болезнях печени. Нельзя применять эти препараты для предупреждения приступов мигрени, поскольку при их длительном введении в организм повышается риск развития эрготаминовых сосудистых заболеваний, и даже эрготизма (см. ниже). Не следует также комбинировать эти препараты с β-адреноблокаторами из-за повышенного риска развития выраженной периферической вазоконстрикции. Интересно, что периферическая вазоконстрикция и ишемия, вызываемая эрготамином и другими алкалоидами спорыньи, усиливаются под влиянием антибиотиков-макролидов (эритромицин, олеандомицин).

При применении алкалоидов спорыньи (в частности, эрготамина малеата) с целью купирования приступа мигрени возможны побочные эффекты, некоторые из которых трудно отличить от признаков самой болезни (тошнота, рвота, головокружение). Иногда под влиянием эрготамина малеата возникает парадоксальное усиление головных болей.

Алкалоиды спорыньи способны не только вызывать вазоконстрикцию, но и повреждение эндотелия сосудов. Механизм подобного действия не выяснен, однако очевидно, что именно это лежит в основе развития характерных для отравления спорыньей признаков (сосудистый стаз, тромбоз, гангрена конечностей).

Отравление алкалоидами спорыньи. Отравления спорыньей были известны много веков тому назад - ее алкалоиды высокотоксичны и могут вызвать острые и хронические отравления. Отравления спорыньей (острые и хронические) в виде эпидемий при использовании в пищу пораженного спорыньей зерна в настоящее время являются редкостью.

Острые отравления могут быть результатом либо передозировки препаратов спорыньи и ее алкалоидов, либо повышенной чувствительности к ним. Клинически проявляются головной болью, сильной и неутолимой жаждой, тошнотой, рвотой, слабостью, болями и чувством жжения в эпигастральной области, поносом, похолоданием кожи, тахикардией, слабым пульсом, депрессией, коллапсом, помрачением сознания, фиксированным миозом, иногда - гемиплегией или эпилептиформными судорогами, остановкой дыхания, у беременных - маточными кровотечениями, выкидышами, асфиксией и гибелью плода.

Хронические отравления алкалоидами спорыньи возможны при длительном применении их препаратов (например, при мигрени) и называются эрготизмом, или рафанией. Различают две клинические формы эрготизма - гангренозную и судорожную (конвульсивную). При обеих формах начальными признаками (предвестниками) являются резкая слабость, чувство разбитости, головная боль, головокружение, шум в ушах (tinnitus), рвота, тошнота, абдоминальные боли, сонливость.

При гангренозной форме возникают жгучие боли в конечностях ("Святой Антонов огонь") и признаки глубокой ишемии в конечностях (похолодание пальцев рук и ног), развивается сухая гангрена конечностей и они отпадают по демаркационной линии; возможно поражение печени, изъязвление кишок и перитонит. Развитие гангрены обусловлено вазоконстрикцией, повреждением эндотелия капилляров и артериол, образованием в них тромбов и их гиалинового перерождения.

При судорожной форме ("злая корча") возникают приступы тонических судорог (начинаются с конечностей, но охватывают практически все группы скелетных мышц, в том числе лицевых и дыхательных).

Аминокислотные алкалоиды спорыньи более токсичны, чем их дигидрированные аналоги.

Лечение при эрготизме - вазодилататоры (натрия нитропруссид), антикоагулянты, при рвоте - антиэметики, атропин.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТОВ СПОРЫНЬИ И ЕЕ АЛКАЛОИДОВ

1. В послеродовом периоде (при условии полностью опорожненной матки и отсутствия в ее полости не только целой плаценты, но и ее фрагментов) с целью вызвать спастическое сокращение матки для предупреждения или для остановки маточных кровотечений, в том числе и при атонии матки.
2. В послеродовом периоде - для ускорения инволюции матки (в том числе и при ее субинволюции) при условии прекращения кормления ребенка грудным молоком (алкалоиды спорыньи частично выводятся из организма молочными железами с молоком).
3. В послеабортном периоде для ускорения инволюции матки и предупреждения маточных кровотечений.
4. При меноррагиях, метроррагиях, в том числе обусловленных полипами или миомами.
5. Профилактически - после выскабливания или оперативного удаления миом.
6. При мигрени для прекращения приступа.
7. Бромокриптин назначается при паркинсонизме и для угнетения лактации (см. ниже).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТОВ СПОРЫНЬИ И ЕЕ АЛКАЛОИДОВ

Нельзя назначать препараты спорыньи и ее алкалоиды при беременности и при родах (тетаническое сокращение матки может привести к асфиксии плода и его гибели), в частности, нельзя их назначать для индукции или стимуляции родовой деятельности или непосредственно после рождения ребенка, если плацента или ее фрагменты еще находятся в полости матки, а также при повышенной чувствительности к этим препаратам.

Побочные эффекты. Тошнота, рвота, мышечная боль, слабость, обострение ишемической болезни сердца (провокация или учащение приступов стенокардии), тахикардия, брадикардия, локальные отеки, депрессия.

Некоторые производные алкалоидов спорыньи - Dihydroergotamine mesylate, Dihydroergotoxine mesylate (Ergoloid mesylate, Hydergine, Redergin), Nicergoline (Sertnionum) - применяются при нарушениях мозгового кровообращения, болезни Рейно, артериальной гипертензии, диабетической ретинопатии.

Алкалоиды спорыньи входят в состав некоторых комбинированных таблеток: Synepres (дигидроэрготоксина мезилат - 0,6 мг, резерпин - 0,1 мг, гидрохлортиазид -10 мг), назначаемых при артериальной гипертензии легкой и средней степени тяжести; Crystepin (резерпин -0,1 мг, дигидроэргокристина мезилат - 0,5 мг, клопамид -5 мг); Neocrystepin (резерпин - 0,1 мг, дигидроэргокристина мезилат - 0,58 мг, хлорталидон - 25 мг); Brinerdin (резерпин - 0,1 мг, дигидрокристина мезилат - 0,5 мг, клопамид - 5 мг); Coffetaminum (кофеин - 0,1 г, эрготамина тартрат - 1 мг); Belloid (эрготоксин - 0,3 мг, сумма алкалоидов красавки - 0,1 мг, бутилэтилбарбитуровая кислота - 0,03 г); Bellataminalum и Bellaspon (фенобарбитал - 20 мг, эрготамина тартрат - 0,3 мг, сумма алкалоидов красавки - 0,1 мг).

Фармакокинетика. Эрготамин, как и другие аминокислотные алкалоиды, медленно и не полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта. После приема внутрь максимальная концентрация его в плазме крови выявляется через 2 часа, однако кофеин в количестве 100 мг на 1 мг эрготамина непонятным механизмом повышает скорость его всасывания примерно в 2 раза, поэтому при мигрени применяют комбинированные с кофеином препараты эрготамина.

После внутримышечного введения эрготамин всасывается тоже медленно и латентный период его действия на матку равен примерно 20 минутам.

Таблица 14. Препараты алкалоидов спорыньи
Название препарата	Форма выпуска	Показания	Дозирование
Эргоновина малеат (Ergonovine maleate) Синонимы: Ergometrine maleate Ergometrini maleas Ergotrate maleate	Таблетки по 0,0002 г (0,2 мг) Раствор для инъекций (0,1 мг/мл и 0,2 мг/мл) в ампулах по 0,5 и 1 мл	Маточные кровотечения после ручного отделения последа, ранних послеродовых кровотечениях субинволюции матки в послеродовом периоде, кровотечения после кесарева сечения и при миоме матки	Разовая доза при внутривенном и внутримышечном введении - 0,1-0,2 мг; внутрь - по 1 табл. (иногда по 2 таблетке) 2-3 раза в день
Метилэргоновина малеат (Methylergonovine maleate) Синонимы: Methylergometrine, Methergin	Раствор для инъекций (0,2 мг/мл) в ампулах по 1 мл Таблетки (0,2 мг) для приема внутрь	См. Ergonovine maleate	По 0,5-1 мл (0,1-0,2 мг) под кожу или внутримышечно, по 0,25-1 мл в/в (в 20 мл 40% раствора глюкозы); внутрь -по 1 таблетке 2-3 раза в день
Эрготамина гидротартрат (Ergotamine hydrotartrate) Синонимы: Cornutamin	Раствор в ампулах (0,5 мг/мл) по 1 мл Раствор во флаконах (1 мг/мл) по 10 мл Таблетки по 1 мг	См. Ergonovine maleate Применяется также при мигрени	Внутрь - по 10-15 капель раствора во флаконах (1 мг/мл) или по 1 таблетке (драже) 1-3 раза в день. Под кожу и внутри мышечно - по 0,5 -1 мл раствора в ампулах (0,25-0,5 мг)

Внутривенная эффективная доза эрготамина в 2 раза меньше внутримышечной, а латентный период значительно короче - примерно 5 минут.

Эрготамин метаболизирует главным образом в печени и почти все метаболиты выводятся из организма желчью. Несмотря на то, что период полужизни эрготамина (Т1/2) в плазме крови небольшой (2 часа), однако его действие более длительное - видимо, он накапливается в различных тканях. Бромокриптин, в отличие от эрготамина, после приема внутрь из желудочно-кишечного тракта всасывается быстрее, но выводится из организма медленнее.

Аминоалкалоиды всасываются из желудочно-кишечного тракта быстро и полностью, причем максимальная их концентрация в плазме крови выявляется через 1-1,5 часа, а действие на матку после приема внутрь проявляется уже через 10 минут (например, после приема внутрь 0,2 мг эргоновина). Эргоновин выводится из оргаизма быстрее эргометрина (Т1/2 метилэргоновина в плазме крови - 0,5-2 ч).

СИНТОМЕТРИН (Syntometrine)

Выпускается в виде раствора для парентерального введения, содержащего в 1 мл 500 мкг эргометрина малеата (Ergometrine Maleate) и 5 ЕД окситоцина (Oxytocin). Вводится внутримышечно. По действию препарат сочетает и быстрое окситоцическое действие окситоцина, и соответствующее действие эргометрина на матку, поэтому, по сравнению с другими препаратами спорыньи имеет короткий латентный период.

Показания и дозирование. Препарат назначается в основном для активации сокращений матки в третьем периоде родов (т.е. только после рождения ребенка - в послеродовом периоде) или сразу после рождения последа (с целью предупреждения послеродовых кровотечений или с целью их прекращения). В некоторых случаях допустимо введение синтометрина для стимуляции сокращений матки после рождения переднего плечика ребенка, но более предпочтительно его применение непосредственно после рождения ребенка.

Действие препарата проявляется после введения быстро, причем, как правило, плацента отделяется при первом же сильном сокращении матки, вызванном синтометрином (для облегчения выделения последа в самом начале действия препарата рекомендуется, при наличии показаний, применить мануальные способы выделения отделившегося последа, например, способ Абуладзе или способ Гентера).

При всех случаях назначения синтометрина, в том числе и при назначении его с целью предупреждения или прекращения маточных кровотечений, препарат вводится внутримышечно в количестве 1 мл. Внутривенное введение препарата не рекомендуется.

Если синтометрин был введен для прекращения послеродовых кровотечений, однако кровотечение не прекратилось, необходимо тщательно проверить не остались ли в полости матки фрагменты плаценты и не является ли кровотечение следствием повреждения шейки матки, влагалища или следствием дефекта тромбообразования.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, ишемическая болезнь сердца, нарушения функции печени и почек, окклюзивные сосудистые болезни, сепсис, тяжелая гипертензия, преэклампсия, эклампсия. Препарат противопоказан при беременности и родах, за исключением случаев, когда он показан.

Как и другие препараты, способные стимулировать сокращения матки, синтометрин нельзя назначать при ненормальных предлежаниях, при многоплодной беремнности (в этих случаях препарат может быть назначен, если есть к тому показания, только после рождения последнего ребенка).

Побочные эффекты. Тошнота, рвота, абдоминальные боли, головная боль, гиперемия, кожные высыпания, иногда - повышение артериального давления, брадикардия, аритмии, загрудинные боли, анафилактическая реакция с развитием коллапса и шока.

Препарат может применяться только в условиях, при которых обеспечен постоянный адекватный врачебный контроль.

Синтометрин необходимо хранить при температуре 2-8°С в защищенном от света месте. При температура 25°С препарат может храниться не более 2 месяцев.

Источник: Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов: Практическое руководство для врачей. — Москва: ООО "Медицинское информационное агентство", 1997. - 224с., ил.