Гонадотропины - белково-пептидные гормоны передней доли гипофиза, синтез и высвобождение которых контролируется системой гипоталамических нейрогормонов - рилизинг-гормонов - механизмами обратной связи.

Из экстрактов передней доли гипофиза выделено три гонадотропина: фолликулостимулирующий гормон (ФСГ; стимулирует развитие яичников и рост и созревание фолликул, у мужчин стимулирует сперматогенез), лютеинизирующий гормон (ЛГ; стимулирует овуляцию и переход фолликула в желтое тело; у мужчин стимулирует функцию интерстициальных клеток) и пролактин (усиливает функцию желтого тела и стимулирует секрецию молока в молочных железах в послеродовом периоде).

Одним из основных показаний к назначению препаратов гонадотропинов является аменорея и ановуляция и обусловленная ими инфертильность.

Для стимуляции овуляции применяют несколько препаратов гонадотропинов (табл. 12) - человеческий менопаузный гонадотропин (HMG), человеческий хорионический гонадотропин (HCG) и урофоллитропин (Urofollitropin).

Таблица 12. Препараты гонадотропинов
Наименование	Форма выпуска	Показания	Дозирование
Менопаузные гонадотропины человека (Human Menopausal Gonadotropins- HMG) Препараты: Menotropine, Pergonal	Каждая ампула содержит по 75 ME фолликулостимулирующего и 75 ME лютеинизирующего гормона и 10 мг лактозы. К каждой из этих ампул прилагается ампула с растворителем (1 мл)	Бесплодие, обусловленное ановуляцией и аменореей Гипогонадотропный гипогонадизм у мужчин	Для индукции роста и развития фолликул в яичнике и стимуляции овуляции вводят по 2 мл в/м 1 раз в день в течение 9-12 дней, после чего однократно вводится 10.000 ME хорионического гонадотропина человека (HCG). Курс можно повторить дважды с месячным интервалом (в том случае, если стимуляция овуляляции произошла, но беременность не наступила). При повторном курсе доза может быть увеличена в два раза (по 150 ME ФСГ и 150 ME ЛГ), причем инъекции производят в течение 3-12 дней, а затем вновь однократно вводится 10.000 ME HCG
Урофоллитропин (Urofollitropin) Препараты Metrodin и др.	Порошок для инъекций в ампулах по 75 ИЕ и 150 ИЕ ФСГ; к каждой ампуле прилагается ампула с растворителем (1 МП 0,9% раствора хлорида натрия)	Стимуляция созревания фолликул и овуляции при гипоталамо-гипофизарной дисфункции (аменорея, олигоменорея) и для подготовки яичников к осуществлению экстракорпорального оплодотворения	По 75-150 ИЕ ФСГ в/м или под кожу 1 раз в день в течение 7-12 дней, через 24-48 часов после последней инъекции метродина однократно вводится 10.000 ИЕ человеческого хорионического гонадотропина
Человеческий хорионический гонадотропин (Human Chorionic Gonadotropin - HCG) Препараты: Profasi и др.	Порошок для инъекций в ампулах по 500, 1000, 2000, 5000 и 10.000 ИЕ HCG прилагается ампула с растворителем (1 мл 0,9% раствора хлорида натрия)	Ановуляция Подготовка яичников к осуществлению экстракорпорального оплодотворения Гипогонадотропный гипогонадизм и крипторхизм у мужчин	Для стимуляции овуляции вводится под кожу или внутримышечно через 24-48 часов после последней инъекции пергонала или метродина

Применение препаратов гонадотропинов, как и других стимуляторов овуляции (кломифена цитрата и др.), требует тщательного и систематического контролирования их действия и точного соблюдения режима их дозирования.

ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ МЕНОПАУЗНЫЙ ГОНАДОТРОПИН

Человеческий менопаузный гонадотропин (HMG) представляет собой очищенный препарат гонадотропинов, экстрагированных из мочи женщин, находящихся в постменопаузном периоде. Пергонал обладает биологической активностью обоих гонадотропинов - и фолликулостимулирующим, и - в меньшей степени - лютеиностимулирующим действием, однако по фармакологическому действию он принципиально отличается от других стимуляторов овуляции, в частности, от кломифена (см.): кломифен стимулирует секрецию гонадотропинов, индуцируя и развитие фолликул в яичнике, и овуляцию с последующим развитием желтого тела, и поэтому может применяться самостоятельно, тогда как пергонал индуцирует развитие фолликул, но не способен стимулировать овуляцию. В связи с этим при применении пергонала с целью стимуляции овуляции при ановуляторных формах бесплодия нередко допускается принципиальная ошибка - препарат назначается на определенный период, но вслед за окончанием курса введения пергонала не назначаются соответствующие лекарственные средства, способные вызвать овуляцию. При назначении пергонала или других препаратов человеческого менопаузного гонадотропина необходимо, прежде всего, учитывать, что эти лекарственные средства являются стимуляторами овуляции лишь постольку, поскольку они, индуцируя развитие и созревание фолликулов, подготавливают их к овуляции, сама же овуляция должна быть непосредственно индуцирована препаратами, в которых преимущественным компонентом является лютеинизирующий гормон (ЛГ), например, препаратами человеческого хорионического гонадотропина (Profasi и др.) (табл. 12, рис. 5).

Основным показанием к назначению пергонала является бесплодие у женщин, обусловленное аменореей или ановуляцией (в последнем случае возможны регулярные и нерегулярные циклы). Кроме того препарат показан для вызывания так называемой суперовуляции при подготовке к операции оплодотворения яйцеклетки в пробирке (стимулируется одновременное созревание большого числа фолликул, причем яйцеклетки извлекаются лапараскопически или аспирацией под ультрасонографическим контролем). Пергонал применяется также для стимуляции сперматогенеза у мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом (при первичной тестикулярной недостаточности пергонал неэффективен).

При назначении пергонала особое внимание должно быть уделено выбору режима его дозирования. В настоящее время, по результатам клинических исследований, рекомендуется применение одного из двух способов дозирования пергонала: способ, при котором инъекции производят каждый день, и способ, при котором инъекции производят через день.

При первом способе, применяемом в случаях, когда эндогенная эстрогенная активность весьма низка, пергонал вводится внутримышечно ежедневно по 2 ампулы (доза при необходимости может либо увеличиваться, либо уменьшаться с недельным интервалом до достижения адекватной дозы) в течение 9-12 дней, а через 24-48 часов после последней инъекции пергонала внутримышечно вводится 10.000 ME профази (препарат человеческого хорионического гонадотропина), причем в день введения и на следующий день после инъекции профазила рекомендуется половое сношение. Если в результате лечения овуляция происходит, но беременность не наступает, лечение пергоналом можно повторить через месяц, однако если в течение месячного курса лечения пергоналом овуляция не происходит, лечение препаратом следует прекратить.

При применении другого - альтернативного способа дозирования пергонал вводится в той же дозе внутримышечно не каждый день, а через день, причем прфази (10.000 ME) вводится через 1 неделю после первой инъекции пергонала. Альтернативный режим дозирования применяется при лечении женщин, у которых в крови выявляется некоторая активность эндогенных эстрогенов.

При первом способе дозирования максимальная разовая доза пергонала не должна превышать 5 ампул, при втором - 3 ампулы.

Применение пергонала, как и других препаратов гонадотропинов, недопустимо без сооответствующего мониторинга их действия. Систематическое определение степени эффективности проводимого с помощью пергонала лечения необходимо, во-первых, для уточнения в процессе лечения его доз и длительности курса, и, во-вторых, для предотвращения возможных осложнений.

Степень эффективности пергонала можно установить по определению содержания эстрогенов в крови и в моче, и с помощью ультразвукового исследования. Критериями оптимального действия пергонала являются следующие показатели:

• содержание эстрогенов в моче в пределах от 180 дмоль/24 часа (50 мкг/24 ч) до 514 нмоль/24 часа (140 мкг/24 ч);
• содержание 17β-эстрадиола в плазме крови в пределах от 1100 пмоль/литр (300 пг/мл) до 3000 пмоль/литр (800 пг/мл);
• диаметр фолликул в пределах от 16 до 25 мм.

Если величины этих показателей меньше указанных, значит фолликулостимулирующая эффективность пергонала недостаточна и может понадобиться дальнейшее лечение пергоналом, а величины этих показателей, превышающие указанные, свидетельствуют о повышенном риске гиперстимуляции яичников и о необходимости прекращения введения пергонала. Кроме того, если при ультразвуковом исследовании выявляется множество созревших фолликул, то после прекращения лечения пергоналом во избежание множественной овуляции, а следовательно, и многоплодной беременности профазил вводить не следует (исключение составляют случаи, когда пергонал вводится с целью гиперстимуляции яичников при проведении экстракорпорального оплодотворения).

Пергонал назначается не при всех формах бесплодия, а только обусловленных аменореей и ановуляцией, но он не эффективен при первичной яичниковой недостаточности.

Противопоказан пергонал при окклюзии фаллопиевых труб (кроме его применения с целью подготовки яичников к экстракорпоральному оплодотворению), при менопаузе, нарушениях функции щитовидной железы, аномалиях развития половых органов и миомах матки, ненормальных маточных кровотечениях невыясненной этиологии, при персистирующем увеличении яичников, надпочечниковой недостаточности, опухолях гипоталамуса и гипофиза, яичников, матки и грудных желез, нельзя назначать пергонал также беременным и кормящим грудью женщинам.

К основным побочным эффектам пергонала относится, прежде всего, неосложненное увеличение яичников (в 20% случаев) без болей или с абдоминальными болями. В редких случаях при неправильном дозировании пергонал может вызвать умеренную или даже тяжелую гиперстимуляцию яичников, клинически проявляемую чувством напряжения в животе, вздутием живота, абдоминальными болями, тошнотой, рвотой, асцитом, плевральным выпотом, уменьшением объема крови, олигурией, электролитным дисбалансом и иногда кардиоваскулярным шоком, причем диаметр яичников превышает 12 см и в них выявляются более чем один доминирующий фолликул. Лечение при гиперстимуляции яичников заключается в немедленной отмене назначения пергонала, восстановлении объема крови и предотвращении шока (признаки сверхстимуляции яичников исчезают постепенно - в течение 20-40 дней, если же оплодотворение произошло - значительно позже).

К другим возможным побочным эффектам пергонала относятся аллергические реакции (редко), повышение вероятности множественной беременности (в 10-40% случаев, но при тщательном мониторинге - редко), развитие поликистоза яичников, артериальный тромбоэмболизм (редко), у мужчин - гинекомастия.

ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ хорионический гонадотропин (Human Chorionic Gonadotropin - HCG)

Человеческий хорионический гонадотропин (HCG) - гормональный полипептид, продуцируемый плацентой, экстрагируемый из мочи беременных женщин (первый триместр беременности) и обладающий, в отличие от человеческого менопаузного гонадотропина, преимущественно лютеинизирующим свойством.

Показаниями к применению препаратов HCG являются: ановуляция (лечение с целью либерации яйцеклетки после предварительной стимуляции созревания фолликул кломифеном, пергоналом или метродином), подготовка яичников к осуществлению экстракорпорального оплодотворения (лечение после сверхстимуляции яичников пергоналом, метродином), а также гипогонадотропный гипогонадизм и крипторхизм у мужчин.

При ановуляции обычно вводится 10.000 ИЕ (под кожу или внутримышечно) однократно через 24-48 часов после последней инъекции пергонала, метродина или кломифена (см. выше)

По противопоказаниям и побочным эффектам близок к человеческому менопаузному гонадотропину (пергонал и др.).

УРОФОЛЛИТРОПИН (Urofollitropin)

Метродин - препарат фолликулостимулирующего гормона, полученного путем очистки гонадотропных экстрактов из мочи женщин, находящихся в постменопаузном периоде. В отличие от пергонала, препарат не содержит лютеинизирующего гормона (активный ингредиент -75 ИЕ или 150 ИЕ ФСГ).

Препарат показан для стимуляции развития фолликул и овуляции у женщин с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией, проявляемой олигоменореей или аменореей (эти больные, по классификации ВОЗ относящиеся к пациентам II группы, обычно проходят вначале лечение кломифеном), а также для гиперстимуляции одновременного созревания фолликул с целью подготовки к экстракорпоральным способам оплодотворения.

Дозирование метродина, назначенного больным II группы (по классификации ВОЗ), производится таким образом, чтобы стимулировать созревание одного - доминирующего - фолликула, из которого затем под влиянием человеческого хорионического гонадотропина (HCG) может высвободиться яйцеклетка.

Раствор препарата вводится по кожу или внутримышечно ежедневно, причем при наличии менструаций лечение приурочивают к первым 7 дням менструального цикла, а в случае оптимального эффекта спустя 24-48 часов после последней инъекции метродина однократно вводится HCG (10.000 ME) и пациентке рекомендуется иметь половое сношение в день введения HCG и на следующий день после этого.

Как и при применении пергонала, необходим тщательный мониторинг действия метродина во избежание гиперстимуляции яичников (за исключением случаев, когда метродин применяется для подготовки яичников с целью осуществления экстракорпорального оплодотворения) и для достижения оптимального эффекта.

Противопоказания к назначению метродина аналогичны таковым для пергонала. Как и пергонал, метродин повышает вероятность многоплодной беременности.

Источник: Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов: Практическое руководство для врачей. — Москва: ООО "Медицинское информационное агентство", 1997. - 224с., ил.