Фармакотерапия рака, саркомы, хорионэпителиомы, зародышевых и метастатических злокачественных новообразований женских половых органов включает назначение цитостатических и цитолитических химических препаратов, гормональных средств, а также веществ, повышающих иммунологическую реактивность организма. Наиболее чувствительны к действию гормональных и химических препаратов злокачественные опухоли, происходящие из цилиндрического эпителия,- аденокарцинома и гормонопродуцируюшие опухоли, мало чувствителен рак, развивающийся из клеток плоского эпителия.

Рак шейки матки

При ранних стадиях рака шейки матки применяют комбинированный метод лечения, который включает расширенную экстирпацию матки по методу Вертгейма и лучевую терапию. Лучевую терапию проводят в послеоперационный период (на 8-10-й день после операции) или до операции. При II и III стадии рака шейки матки назначают сочетанную лучевую терапию (дистанционное облучение и внутриполостную лучевую терапию). При раке IV стадии применяют паллиативный и симптоматический методы лечения.

Параллельно с проведением комбинированного или сочетанного лечения рака шейки матки назначают общеукрепляющие средства, а также лечение, направленное на повышение иммунологической реактивности организма больной: гемотрансфузии, переливание белковых препаратов, введение анаболических гормонов, спленина, антиретикулярной цитостатической сыворотки (АЦС). АЦС усиливает защитную, трофическую, пластическую и барьерную функции соединительной ткани, а также угнетает продукцию фоллитропина гипоталамусом и гипофизом (см. также Маточные кровотечения в родах и в ранний послеродовой период).

При плохих результатах сочетанной терапии рекомендуется введение в лимфатические сосуды цитостатических (тиофосфамид, бензотэф) или радиоактивных веществ (радиоактивное золото или радиоактивный иридий) для профилактики и лечения метастазов в лимфатических узлах. Лечение запущенных форм рака шейки матки цитостатическими средствами такое же, как при раке яичников (см. ниже по странице).

Рак тела матки

При раке тела матки применяют комплексный метод лечения, включающий хирургическое, лучевое и гормональное лечение. В запущенных стадиях заболевания наряду с гормоно- и химиотерапией показаны паллиативные методы лечения.

Назначают оксипрогестерона капронат. Влияние препарата на эндометрий и миометрий весьма сходно с эффектом прогестерона, однако оно в 2 раза сильнее и в 4 раза длительнее. Ежедневно внутримышечно вводят по 0,25 г препарата (2 мл 12,5 % раствора) в течение 4 нед. На курс лечения - 7 г (Я. В. Бохман, 1978). При выявлении клинического эффекта (уменьшение опухолевых узлов при пальпации, уменьшение или исчезновение метастазов, а также отдельных симптомов заболевания) препарат продолжают назначать по 0,25 г через день в течение 4 мес, а затем по 0,25-0,5 г в неделю на протяжении нескольких лет, а иногда и до конца жизни.

В связи с успешным применением гестагенов для лечения рака эндометрия андрогенные средства используют значительно реже. Назначают тестостерона пропионат и андрогены продленного действия: тестэнат 1 раз в неделю или тетрастерон (син.: Сустанон-250, 0мнадрен-250) 1 раз в месяц по 1 мл внутримышечно в течение длительного времени.

Тестэнат (Testoenatum). Содержит смесь растворов в масле тестостерона энантата и тестостерона пропионата. Оказывает выраженное андрогенное и анаболическое действие. Однократное внутримышечное введение 10 % масляного раствора препарата обеспечивает гормональный эффект в течение 3-4 нед. Показан при климактерических расстройствах (при наличии противопоказаний к применению эстрогенных препаратов), раке тела матки, молочной железы и яичников (обычно в сочетании с хирургическим методом или лучевой терапией). Вводят внутримышечно при климактерических расстройствах по 0,1 г 1 раз в 2-3 нед, при раке тела матки, молочной железы и яичников (в неоперабельных случаях и после оперативного вмешательства и лучевой терапии) по 0,1-0,2 г через 1-2 нед длительно. Побочные явления при назначении тестэната и других андрогенных препаратов: признаки вирилизации (огрубение голоса, избыточный рост волос на лице и теле, пастозность лица, атрофия молочных желез,- повышение половой возбудимости), головокружение, тошнота, прекращение менструаций. Тестостерона пропионат (Testosteroni propionas). Вводят внутримышечно в виде 1 % масляного раствора по 0,01 г 1-2 раза в неделю. Курс лечения - 15-20 инъекций. При выраженном кардиосклерозе применение препаратов тестостерона противопоказано. Больным в возрасте 60 лет, страдающим раком тела матки, яичника и молочной железы, назначают тестостерона пропионат одновременно с лучевой терапией с первых дней послеоперационного периода по 0,05 г ежедневно в течение 3-3,5 мес, затем по 0,2-0,3 г в течение месяца, следующие 2 мес - по 0,15 г в неделю и еще 2 мес - по 0,1 г. После этого длительное время больные получают поддерживающие дозы препарата. Лечение должно проводиться на фоне диеты (стол № 5), витамино- (аскорбиновая кислота, пиридоксина гидрохлорид и цианокобaламин) и антибиотикотерапии. При наличии асцита применяют новурит, дихлотиазид и др. Высшая разовая доза для внутримышечного введения - 0,05 г (1 мл 5% раствора), суточная-0,1 г (2 мл 5 % раствора). Тетрастерои (Tetrasteronum). Син.: Сустанон-250, 0мнадрен-250. Комбинированный препарат, содержащий в 1 мл масляного раствора 0,03 г тестостерона пропионата, по 0,06 г тестостерона финилпропионата и тестостерона изокапроната и 0,1 г тестостерона капроната (всего в 1 мл 250 мг). Смесь разных эфиров тестостерона обеспечивает быстрый и длительный эффект. Наиболее быстрое действие из компонентов смеси оказывает тестостерона пропионат, однако оно продолжается лишь около суток. Действие тестостерона фенилпропионата и тестостерона изокапроната начинается через 24 ч, но продолжается до 2 нед. Еще более длительно действует тестостерона капронат. Однократная инъекция тетрастерона оказывает действие в течение 3-4 нед. Показания к применению такие же, как для тестостерона пропионата, однако тетрастерон назначают в тех случаях, когда требуется длительное лечение и применение высоких доз андрогенов: при посткастрационном синдроме, евнухоидизме, мужском климаксе, импотенции эндокринного происхождения, раке тела матки, яичников и молочной железы с метастазами. Вводят препарат внутримышечно. Во всех случаях, кроме рака тела матки, яичников и молочной железы, назначают по 1 мл 1 раз в месяц в течение 6-12 мес и более. При раке тела матки, яичников и молочной железы тетрастерон применяют на фоне комплексной терапии (хирургическое лечение, радио-, химиотерапия) по 1 мл 2-3 раза в месяц; продолжительность лечения зависит от эффективности, переносимости и течения заболевания.

Саркома матки

Заболевание плохо поддается как химио-, так и радиотерапии. На ранних стадиях развития опухоли эффективно оперативное лечение. После операции проводят лучевую терапию, как при раке шейки и тела матки. Если радикальная операция невозможна, назначают только лучевую терапию в сoчетании с химическими препаратами. Применяют сарколизин (Sarcolysinum) внутрь в таблетках по 0,03- 0,05 г после еды 1 раз в неделю в течение 7 нед, постепенно уменьшая разовую дозу с 0,05 г до 0,03 г. На курс лечения - до 0,25 г. Большое значение имеет общеукрепляющая терапия (переливание крови, введение белковых препаратов, антианемические средства, витаминные препараты; см. Недостаточность кровообращения).

Рак яичников

Среди злокачественных новообразований яичников наибольшее практическое значение имеют рак, саркома, дисгерминома, гранулезобластома, текабластома, арренобластома, рак Крукенберга.

Рак яичников составляет 80 % всех злокачественных опухолей яичников. Различают первичный рак, возникающий первично непосредственно в яичнике, вторичный, развивающийся из кистомы яичника (является раковым перерождением кистомы) и метастатический - переносимый в яичник по лимфатическим путям из какого-либо другого органа (желудка, молочной железы).

Лечение злокачественных новообразований яичников должно быть комплексным и включать хирургический, химиотерапевтический, лучевой и гормональный методы лечения.

В различных стадиях рака яичников применяют препараты из группы алкилирующих соединений, производные этиленимина-этимидин, бензотэф, тиофосфамид (син. ТиоТЭФ), а также циклофосфан (син. Эндоксан). Механизм антибластического действия этих соединений еще недостаточно изучен. Решающим является тормозящее влияние производных этиленимина на обмен нуклеиновых кислот и гликолитические процессы. Преимущественное повреждение опухолевых клеток объясняется различием в метаболизме опухолевых и нормальных клеток. Производные этилениминов в эффективных дозах действуют и на нормальные ткани, особенно кроветворную систему.

Бензотэф (Benzotephum). Применяют при наличии асцита, метастазов. Вводят внутривенно по 0,024 г в 20 мл стерильного изотонического раствора натрия хлорида 3 раза в неделю, а при плохой переносимости (тошнота, рвота) интервалы между введениями увеличивают на I-2 дня. На курс лечения-15-20 и более инъекций (до 480-680 мг). При асците препарат вводят в полости после эвакуации экссудата. Повторный курс лечения можно проводить через 1-3 мес при восстановлении картины крови. Лечение проводят под систематическим гематологическим контролем. Побочные явления: бензотэф несколько лучше переносится больными, чем тиофосфамид, однако он, так же как тиофосфамид, может вызывать лейкопению и тромбоцитопению, а в больших дозах - панцитопению. Вызывает также тошноту и рвоту. При резком уменьшении количества лейкоцитов и тромбоцитов введение препарата прекращают, переливают стимулирующие количества крови или лейкоцитной и тромбоцитной массы, назначают стимуляторы лейкопоэза. Противопоказания к применению: лейкопения (менее 4-109/л крови), резкая анемия, активный туберкулез, нарушения функции печени и почек, тяжелая недостаточность кровообращения. Тиофосфамид (Thiophosphamidum). Син. ТиоТЭФ. Оказывает цитостатическое действие и угнетает развитие пролиферирующей, в том числе злокачественной, ткани. В механизме действия важную роль играют нарушение обмена нуклеиновых кислот и блокада митотического деления клеток. Применяют после нерадикальных операций, при наличии метастазов, мезотелиомы брюшины с асцитом, неоперабельных и не подлежащих лучевому лечению рецидивах. Препарат можно вводить внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в брюшную полость и непосредственно в опухоль. Для больных с массой тела 60-70 кг разовая доза составляет 0,015 г, больных с небольшой массой тела и с лейкопенией - 0,01 г. Больным с хорошей переносимостью препарата можно в начале курса лечения вводить по 0,024 г. Препарат вводят через день (3 раза в неделю). На курс лечения - 0,25-0,4 г. Во время лечения систематически исследуют кровь. При неполном эффекте от первого курса лечения или при рецидивах проводят повторный курс лечения через 1,5-2 мес (всего на курс лечения применяют 0,15-0,2 г препарата). В брюшную полость вводят 0,02 г в 6-8 мл изотонического раствора натрия хлорида после предварительной эвакуации экссудата 1-2 раза в неделю. Общая доза препарата определяется гематологическими показателями. Побочные явления и противопоказания такие же, как при применении бензотэфа (см. выше по странице). Этимидин (Aethimidinum). Препарат растворяют в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят только внутривенно через день. На курс лечения 0,12-0,18 г. Побочные явления: тошнота, рвота, шум в ушах, ухудшение слуха, атаксия. Противопоказания к применению: низкий уровень лейкоцитов (ниже 3x109/л), эритроцитов (ниже 2x1012/л) и гемоглобина (ниже 4 ммоль/л), активный туберкулез, поражение печени и почек, тяжелая недостаточность кровообращения. Циклофосфан. Син. Эндоксан. Расфасован во флаконах по 0,2 г. Перед введением содержимое флакона растворяют в 10 мл дистиллированной воды и вводят внутривенно или внутримышечно по 0,2-0,4 г/сут. На курс лечения - 7-10 г. Побочные явления: тошнота, рвота, выпадение волос на голове, головокружение, снижение остроты зрения, дизурические явления, гематурия, боль в костях. Противопоказания к применению: анемия, тяжелые заболевания печени и почек, терминальные стадии заболевания.

Показания к применению химиопрепаратов:

1. рак яичников I и II стадии после радикальной операции с целью предупреждения развития метастазов и рецидивов;
2. рак яичников III стадии после нерадикального удаления опухоли для достижения обратного развития оставшихся элементов опухоли, метастазов и асцита;
3. рак яичников IV стадии с обсеменением органов брюшной полости (раковый перитонит, асцит и метастазы в другие органы).

Лечение назначают после тщательного клинического обследования. Противопоказания к применению: терминальная стадия болезни, тяжелое общее состояние, кахексия, лейкопения (менее 3x10⁹/л), тромбоцитопения (менее 15x10⁹/л) и низкое содержание гемоглобина. Тяжелые сопутствующие заболевания: активный туберкулез, нефрит, тяжелая недостаточность кровообращения, паренхиматозный гепатит.

Методика лечения и пути введения химиопрепаратов. Лечение химиопрепаратами проводится курсами. Число курсов определяется состоянием больных и эффектом лечения. Наблюдая хороший результат при первом курсе лечения, стараются создать наибольшую концентрацию препарата в организме. Через 6 нед проводят повторный курс для закрепления полученного эффекта. Последующие курсы назначают через 3-4-6 мес.

Химиопрепараты вводят внутривенно, внутриартериально, внутримышечно, в плевральную и брюшную полости и непосредственно в опухоль. Основной путь введения - внутривенный. Препараты вводят через день или 2 дня подряд с однодневным перерывом, в зависимости от переносимости. Разовая доза этимидина - 0,006-0,009-0,012 г, бензотэфа - 0,024-0,048 г, тиофосфамида - 0,01-0,02 г, циклофосфана - 0,2 г.

В брюшную полость химиопрепараты вводят через дренажную резиновую трубку или троакар (после удаления асцитической жидкости) ежедневно или через день в течение 12-16 дней, в плевральную полость - через 2-4 дня после удаления жидкости. В полости препараты вводят в двойной дозе. В опухоль препараты вводят через заднюю часть свода влагалища (одну или две дозы). Введение повторяют через 2-4 дня (всего 4- 6 введений). Рекомендуется комбинировать пути введения: внутривенный и внутриполостной, внутривенный и внутриопухолевый. В процессе лечения необходимо менять препараты для профилактики возникновения резистентности к ним.

Значительно лучшие результаты наблюдаются при одновременном введении двух или трех малотоксичных препаратов (химиопрепараты и антибластические антибиотики, бензотэф и циклофосфан). Каждый из них действует на различные звенья обмена, что проявляется более высоким цитотоксическим эффектом. Курсовая доза этимидина - 0,12-0,18 г, бензотэфа - 0,48-0,68 г, тиофосфамида - 0,25-0,4 г, циклофосфана - 7-10 г. Дозировка препарата должна быть строго индивидуальной в зависимости от эффективности лечения и действия на кроветворную систему. Лечение должно проводиться при тщательном контроле анализов крови и мочи. Общий анализ крови производят после 3-4 влезаний препарата. При применении тиофосфамида необходим еще более тщательный контроль, так как он угнетает лейко- и тромбоцитопоэз. При быстром уменьшении числа лейкоцитов (до 3x10⁹/л), тромбоцитов и содержания гемоглобина лечение следует прекратить или вводить препарат реже и одновременно применять меры для ослабления угнетающего влияния препарата на кроветворение.

Циклофосфан обычно вводят по 200-400 мг внутривенно ежедневно. Применяют и более высокие разовые дозы препарата (30-50 мг/кг). Циклофосфан может быть равно эффективным при повторном применении, а продолжительность ремиссий может даже увеличиваться.

Выбор препарата для повторного курса химиотерапии или при рецидиве заболевания осуществляется с учетом особенностей ранее проводимой химиотерапии. Следует при этом иметь в виду, что эффективность тиофосфамида при повторном использовании уменьшается и применение его более двух раз (как исключение, более трех раз) у одной и той же больной не желательно.

Непереносимость того или иного химиопрепарата проявляется после первого же его введения тошнотой, рвотой, болью в надчревной области, резкой слабостью, повышением температуры тела, падением артериального давления. В этих случаях лечение прекращают и назначают симптоматическую терапию, витаминные препараты и противогистаминные средства. Наиболее частыми осложнениями химиотерапии являются угнетение кроветворной функции костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Предшествующая радио- или химиотерапия повышает чувствительность органов кроветворения к химиотерапевтическим препаратам.

Для борьбы с осложнениями назначают гемостимуляторы: лейкоген, пентоксил, натрия нуклеинат, железосодержащие препараты, анаболические гормоны, серотонина адипинат и антиретикулярную цитотоксическую сыворотку (син. АЦС), переливания консервированной крови (1-2 раза в неделю по 100 мл), лейкотромбовзвеси (1 раз в 5-7 дней по 50 мл, всего - 4-5-6 раз на курс лечения).

При выраженной лейко- и тромбоцитопении применяют свежецитратную кровь или прямое переливание крови, вливают аутогенный или гетерогенный костный мозг.

Беспорядочно проводимая интенсивная химиотерапия, не контролируемая систематически показателями состояния периферической крови и костного мозга, может явиться причиной необратимой аплазии костного мозга и привести к гибели больной.

Помимо осложнений со стороны кроветворной системы, при химиотерапии наблюдаются и другие осложнения, в частности алопеция, наступающая в результате применения циклофосфана. Рост волос, как правило, восстанавливается через 2-2,5 мес после отмены препарата. Иногда после применения циклофосфана развивается так называемый химический цистит геморрагического характера.

Антиретикулярная цитотоксическая сыворотка (син. АЦС). Малые дозы антиретикулярной цитотоксической сыворотки оказывают стимулирующее действие на систему соединительной ткани, повышают реактивность организма и его сопротивляемость к различным патогенным факторам. Антиретикулярную цитотоксическую сыворотку применяют в сочетании с химиопрепаратами. Доза зависит от характера заболевания и реактивности организма больной. Непосредственно перед применением нативную сыворотку разводят в 10 раз изотоническим раствором натрия хлорида и вводят подкожно по 0,1-0,7 мл 1 раз в 2-3 дня, всего на курс лечения - 3-10 инъекций. Повторный курс назначают через 3 нед. Противопоказания к применению: острые заболевания почек и острые формы туберкулеза и эндокардита. Лейкоген (Leucogenum). Стимулирует лейкопоэз при лейкопении, вызванной рентгеновским облучением, радиотерапией. Применяют при злокачественных новообразованиях, алиментарно-токсической алейкии, агранулоцитарной ангине. Назначают внутрь по 0,02 г 3-4 раза в сутки до восстановления количества лейкоцитов и нормализации лейкоцитарной формулы. Рекомендуется также для предупреждения угнетения лейкопоэза при рентгено- и радиотерапии и лечении препаратами, способствующими развитию лейкопении. Противопоказания к применению: лимфогранулематоз и злокачественные заболевания костного мозга. Для лечения осложнений химио- и радиотерапии применяют такие препараты анаболического действия - метандростенолон (син. Неробол), феноболин, ретаболил (см. Недостаточность кровообращения), антианемические средства - феррамид, ферроцерон, ферковен (см. с. 25).

Существуют следующие варианты применения химиотерапии:

1. После радикальных операций.
2. После нерадикальных операций и у неоперабельных больных.
3. Как самостоятельный метод лечения (при далеко зашедшем опухолевом процессе, когда невозможно выполнить рациональное хирургическое вмешательство). При отсутствии эффекта химиотерапию прекращают.
4. С целью профилактики рецидивов и метастазов опухолей яичников. Рекомендуется следующая схема профилактических курсов химиотерапии: первый курс - через 2 мес после окончания первичного лечения; второй - через 4 мес после первого, третий - через 6 мес. Таким образом, профилактическая химиотерапия продолжается в течение 3 лет после окончания первичного лечения. При появлении в этот период рецидива проводят соответствующее лечение.
5. Гормонотерапия (см. выше по странице). В комплексное лечение включают андрогены. Их назначают длительное время в зависимости от индивидуальной переносимости. Применяют тестостерона пропионат, тестэнат, тетрастерон (син.: Сустанон-250, 0мнадрен-250). Назначают препараты анаболического действия: метандростенолон (син. Неробол), нероболил, ретаболил (см. Недостаточность кровообращения). Рекомендуются также облучение гипофиза, лучевая терапия.

Дисгерминома яичников

Дисгерминома (семинома) яичников - злокачественная опухоль, встречающаяся, как правило, у лиц молодого и даже детского возраста. Лечение дисгермином комплексное: хирургические методы, радио-, химио- и гормонотерапия. Дисгерминома яичников наиболее чувствительна к сарколизину. На курс лечения - 0,2-0,25 г. Разовая доза - 0,03-0,05 г. Препарат вводят внутривенно 1 раз в неделю под контролем содержания лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови.

Саркома яичников

Лечение хирургическое - экстирпация матки с придатками - с последующей химио- или радиотерапией. При веретеноклеточных ретикулосаркомах назначают сарколизин внутрь в таблетках по 0,03-0,05 г после еды. Препарат вводят 1 раз в неделю в течение 4-7 нед, постепенно уменьшая разовую дозу с максимальной терапевтической (0,05 г) до минимальной (0,02-0,03 г). На курс лечения - 0,15-0,25 г. При наличии выпота вводят в брюшную полость по 0,06 г препарата, растворенного в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Рак Крукенберга

Лечение оперативное. В послеоперационный период проводят лечение фторурацилом или назначают радиотерапию. Фторурацил выпускается в ампулах по 0,25 г (5 мл 5 % водного раствора фторурацила в виде натриевой соли). Препарат подавляет рост эпителиальных новообразований. Менее эффективен при железистом раке яичников и молочной железы. Фторурацил вводят внутривенно одномоментно или капельно (в течение 3-4 ч) через день по 0,5-1 г. Для внутривенного капельного введения разовую дозу (0,5 г) разводят в 500 мл 5 % раствора глюкозы. На курс лечения до 15 инъекций. При угнетении кроветворения назначают стимуляторы гемопоэза, переливание крови, лейкоцитарной массы, вводят большие дозы витаминных препаратов группы В. Повторный курс лечения проводят не раньше 1,5-2 мес.

Хорионэпителиома

Заболевание, как правило, возникает после пузырного заноса, аборта или родов. Чаще развивается у повторнобеременных. Применяют один из следующих химиопрепаратов.

Метотрексат (Methotrexatum). Структурный аналог и антагонист фолиевой кислоты. Под влиянием метотрексата тормозится активность фолатредуктазы и нарушается превращение фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, участвующую в обмене и репродукции клеток. Назначают обычно по 0,05 г 1 раз в 5 дней. На курс лечения - 0,3-0,4 г. Курс лечения повторяют через 1 мес. Имеются данные о применении метотрексата при хорионэпителиоме и других формах трофобластических опухолей в более высоких разовых дозах (0,08-0,11 г). На курс лечения - 0,24-0,9 г. Побочные явления: тошнота, понос, стоматит; при более длительном применении - язвенные поражения слизистой оболочки полости рта с кровотечениями, выпадение волос, тромбоцитопения с общей кровоточивостью, анемией, возможным присоединением вторичной инфекции; токсический гепатит, поражение почек. Противопоказания к применению: беременность, заболевания печени, почек, костного мозга. В период лечения необходимо исследовать содержание в крови лейкоцитов и тромбоцитов 3 раза в неделю, а по окончании лечения - 1 раз в неделю в течение месяца. Не следует одновременно назначать антикоагулянты, салицилаты и препараты, угнетающие кроветворение (сульфаниламидные и др.). Меркаптопурин (Mercaptopurinum). Антилейкемическая активность 6-меркаптопурина связана с его биологической ролью антиметаболита пуринов. По строению 6-меркаптопурин близок к аденину (6-аминопурину) и гипоксантину (6-оксипурину). Являясь структурным аналогом этих соединений, 6-меркаптопурин активно участвует в пуриновом обмене клеток хорионэпителиомы и вызывает нарушение синтеза нуклеиновых кислот. Особенно выражено это действие в некоторых опухолевых клетках и незрелых лейкоцитах. Назначают препарат внутрь. В первые 3-4 нед применяют ежедневно из расчета 0,002-0,0025 г/кг. Суточную дозу дают сразу или в 2- 3 приема. Клиническая ремиссия наступает часто через 1-2 нед: улучшается общее состояние, нормализуется температура тела, уменьшаются размеры печени, селезенки, периферических лимфатических узлов. В периферической крови быстро уменьшается количество незрелых клеток. Если через 4 нед от начала лечения клинический эффект не наступает и отсутствуют побочные явления, дозу постепенно увеличивают до 5 мг/кг в сутки (но не более!). Высшие дозы внутрь: разовая 0,2 г, суточная 0,3 г. Побочные явления: общая слабость, диспептические явления, лейко- и тромбоцитопения. Необходим тщательный клинический и ревматологический контроль. При первых признаках уменьшения количества лейкоцитов в периферической крови лечение прерывают на 2-3 дня. Если количество лейкоцитов больше не снижается, продолжают прием препарата. Рекомендуется осторожное применение препарата при заболеваниях печени и почек. Винбластин (Vinblastinum). Растительный алкалоид, цитостатическое вещество, обладающее противоопухолевой активностью. Механизм противоопухолевого действия заключается в способности препарата блокировать митоз клеток на стадии метафазы. Оказывает угнетающее влияние на лейкопоэз. На эритро-, тромбоцитопоэз и содержание гемоглобина существенно не влияет. Применяют при генерализованных формах хорионэпителиомы, особенно при устойчивости к другим химиопрепаратам и лучевой терапии. Препарат эффективен, однако имеются данные о том, что он вызывает непродолжительные ремиссии и требуется длительное лечение или сочетание с другими противоопухолевыми препаратами. Вводят винбластин внутривенно 1 раз в неделю, растворяют непосредственно перед использованием. Для одномоментного введения содержимое ампулы (5 мг сухого препарата) растворяют в 5 мл изотонического раствора натрия хлорида (вводят медленно); для капельного введения содержимое ампулы растворяют в 250-500 мл изотонического раствора натрия хлорида. Сначала вводят по 0,025-0,1 мг/кг и ежедневно проверяют количество лейкоцитов. Если оно уменьшается не более чем до 3x109/л, то через 1 нед повторяют инъекцию в дозе 0,1 мг/кг. При уменьшении количества лейкоцитов не более чем до 4x109/л можно дозу повторной инъекции увеличить до 0,15 мг/кг. В случае отсутствия терапевтического эффекта и лейкопении дозу повышают до 0,0002 г/кг. При положительном терапевтическом эффекте ее уменьшают до 0,00015 г/кг и вводят 1 раз в 1-2 нед. Доза винбластина должна быть строго индивидуальной. Необходимо тщательно следить за картиной крови: количество лейкоцитов не должно уменьшаться ниже 3x109/л. При более выраженной лейкопении лечение прекращают и назначают антибиотики. Побочные явления: общая слабость, потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, парестезии, альбуминурия, желтуха, крапивница, депрессия, алопеция, флебиты. Следует остерегаться попадания растворов под кожу, так как возникает сильное раздражение тканей. Винкристин (Vincristinum). Растительный алкалоид, обладает цитостатической активностью. Механизм действия близок к таковому вннбластина. Вводят внутривенно 1 раз в неделю, начиная с 0,00005 г/кг, и при хорошей переносимости увеличивают дозу до 0,0001 г/кг в неделю. Дозу подбирают индивидуально. При применении винкристина может развиться лейкопения. Побочные явления: парестезии, двигательныЬ расстройства, очаговые повреждения центральной нервной системы, парез кишечника, иногда с картиной паралитической кишечной непроходимости. Возможны также алопеция, язвенный стоматит, невралгическая боль, атаксия, потеря массы тела, тошнота, рвота, повышение температуры тела, полиурия. Рубомицина гидрохлорид (Rubomycini hydrochloridum). Противоопухолевый антибиотик. Обладает антибактериальной и противоопухолевой активностью. Противоопухолевый эффект связан с блокированием синтеза нуклеиновых кислот. Вводят внутривенно (при подкожном и внутримышечном введении возможны инфильтраты и некрозы) ежедневно по 0,0008-0,001 г/кг в течение 5 дней; при хорошей переносимости дозу можно увеличить до 1,5 мг/кг. Повторные курсы проводят через 7-14 дней. Для лечения хорионэпителиомы предложен "дробнопротяженный" метод введения рубомицина гидрохлорида малыми дозами (по 10 мг на 1 м2 поверхности тела ежедневно). В связи с эффективностью и малой токсичностью препарата при этом методе введения его назначают тяжелобольным, а также при угрозе разрыва опухолевого узла. Профилактическое лечение проводят курсами по 0,05-0,06 г ежедневно в течение 5 дней с интервалом между курсами 7-10 дней. При использовании препарата в дозах, близких к лечебным, может развиться грануло- и тромбоцитопения. При передозировке наблюдаются тошнота, иногда рвота, головная боль, потеря аппетита, нарушения сердечной деятельности. Для уменьшения этих явлений назначают димедрол, аминазин или этаперазин и др. В случае выраженных диспептических явлений уменьшают разовую дозу, удлиняют интервал (на 24 ч) между инъекциями. При грибковых поражениях полости рта назначают нистатин, леворин или карамель декамина. Противопоказания к применению: резкое истощение, количество лейкоцитов менее 3,5x109/л и тромбоцитов 15x109/л, органические поражения сердца.

С помощью противоопухолевой химиотерапии можно добиться полного первичного излечения почти у половины больных. Параллельно с химиотерапией проводят 2-3 курса иммунотерапии ретроплацентарным гамма-глобулином, который вводят 1 раз в неделю. Один курс включает 3 инъекции препарата по 3, 6 и 9 мл.

В процессе химиотерапии 2 раза в неделю определяют титр хорионического гонадотропина в моче, что позволяет выявить чувствительность опухоли к применяемому препарату.

В послеоперационный период для профилактики возникновения отдельных метастазов, даже при резком падении титра хорионического гонадотропина, проводят 4-5 курсов химиотерапии при регулярном гормональном и рентгенологическом контроле.

Химиотерапия нередко вызывает различные осложнения. При использовании метотрексата, 6-меркаптопурина часто развивается лейкопения с гипо- или даже агранулоцитозом. Как следствие гранулоцитопении наблюдаются ангина, язвенный стоматит, энтерит, колит (при пероральном применении препарата), частичная или полная алопеция, конъюнктивит, токсический миозит.

Винбластин вызывает более выраженную лейкопению, чем метотрексат. Лейкопения часто сопровождается тяжелой агранулоцитарной ангиной и лимфаденитом. Нередко наблюдаются токсический миокардит и пиелонефрит. Наиболее тяжелым осложнением химиотерапии является угнетение общего гемопоэза. В связи с этим химиотерапию необходимо проводить при строгом гематологическом контроле (ежедневный подсчет лейкоцитов, общий анализ крови - не реже 2 раз в неделю с исследованием тромбоцитов). При уменьшении количества лейкоцитов до 3x10⁹/л лечение необходимо прекратить.

При назначении повторных курсов лечения необходимо исследование пунктата костного мозга и его гранулоцитарного резерва.

Для профилактики выраженных нарушений гемопоэза химиопрепараты назначают на фоне гемостимулирующей терапии, переливания свежей крови, вливания лейкоцитной массы, применения препаратов железа, натрия нукленната, витаминных препаратов группы В, аскорбиновой кислоты (см. Недостаточность кровообращения), оксигенотерапии.

Лучевая терапия при хорионэпителиоме должна применяться строго обоснованно и локализованно. Это обусловлено тем, что опухоль очень часто и рано дает метастазы в отдаленные органы. Инволюция облучаемого очага может сопровождаться прогрессированием необлучаемых очагов опухоли.

При хорионэпителиоме применяют как андрогены, так и эстрогены (тестостерона пропионат по 1 мл 5 % раствора, тестэнат по 1 мл 10 % раствора, тетрастерон - син. Сустанон-250, 0мнадрен-250 - по 1 мл). Эстрогены (синэстрол, эстрадиола дипропионат) назначают в больших дозах по 200 000-300 000 ME ежедневно на протяжении 2 нед для подавления фолликулостимулирующей и лютеинизирующей функции передней доли гипофиза.

Источник: Тараховский М. Л., Михайленко Е. Т., Грищенко В. И. и др. Фармакотерапия в акушерстве и гинекологии / Под ред. М. Л. Тараховского, Е. Т. Михайленко.— К.: Здоров’я, 1985. —216 с.

Автор раздела проф. Е. Т. Михайленко.