ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НОРМАЛЬНОГО МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА И ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ

Особенностью женского организма в течение репродуктивного периода являются циклические изменения в яичниках и эндометрии, обусловленные циклическим характером выделения гонадотропинов.

Регуляция менструально-овариального цикла осуществляется на нескольких уровнях (рис.1). У человека влияние на характер менструального цикла оказывает кора головного мозга, о чем свидетельствуют нарушения овуляции при различных острых и хронических стрессах, психических травмах, перемене климатических условий и др. Кора головного мозга реализует свое влияние через изменение синтеза и метаболизма нейро-трансмиттеров и в конечном счете через гипоталамус.

В нейросекреторных нейронах гипоталамуса синтезируется гонадотропный релизинг-гормон (ГРГ, гонадолиберин, люлиберин). Синтез и секреция ГРГ имеет пульсирующий характер и находится под контролем вышележащих отделов мозга, дофамина и гормонов яичника. ГРГ является ключевым нейрорегулятором репродуктивной функции, он стимулирует синтез гонадотропных гормонов передней доли гипофиза - фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ).

Гонадотропные гормоны в свою очередь стимулируют функцию яичников. Овариальный цикл в соответствии с гипофизарным состоит из двух фаз: фолликулярной (длится от первого дня менструации до овуляции) и лютеиновой (продолжается от овуляции до начала менструации).

ФСГ определяет рост, развитие и созревание фолликула; образование рецепторов ЛГ на поверхности клеток гранулезы; индуцирует синтез ароматазы (эстрогенсинтетазы).

ЛГ совместно с ФСГ способствует овуляции (предовуляторный пик ЛГ); стимулирует выработку андрогенов в тека-клетках; вызывает лютеинизацию фолликула и образование желтого тела.

В зреющем фолликуле идет активный синтез эстрогенов, желтое тело является основным источником прогестерона. Гормоны яичника по механизму обратной связи вовлечены в регуляцию синтеза и секреции ГРГ и гонадотропных гормонов гипофиза, что обеспечивает саморегуляцию всей системы.

Изменения гормонального фона (эстрогенов и прогестерона) в разные дни овариального цикла прямо влияют на состояние слизистой матки, вызывая в ней соответствующие циклические изменения, которые подразделяются на три фазы: пролиферативную, секреторную и менструальную.

В женском организме вырабатываются следующие виды половых гормонов:

Эстрогены эстрадиол (17-β-эстрадиол, Е2)	Обладает выраженной эстрогенной активностью, является основным гормоном женщины репродуктивного возраста. 95% синтезируется в зреющем фолликуле, 10% образуется внегонадно
эстрон (Е1)	Метаболит эстрадиола, имеет небольшую эстрогенную активность. 50% образуется внегонадно из андрогенов. Является основным гормоном женщин в постменопаузе.
эстриол (Е3)	Малоактивный метаболит эстрадиола и эстрона, в 200 раз менее активен, чем эстрадиол.
Гестагены прогестерон	Синтезируется в основном в лютеиновую фазу цикла желтым телом яичника, во время беременности - плацентой
Андрогены андростендион	Предшественник тестостерона, частично превращается в эстрон
тестостерон	50% образуется в тека-клетках яичников, 50% - в надпочечниках. Предшественник эстрадиола. 15% метаболизируется в дегидротестостерон
дегидротестостерон	Наиболее активный андроген

Эффекты натуральных эстрогенов: стимулируют развитие половых органов и вторичных половых признаков; по механизму обратной связи участвуют в регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы; вызывают регенерацию и пролиферацию эндометрия в первой фазе менструального цикла, подготавливают слизистую матки к действию прогестерона; повышают либидо в середине цикла; способствуют образованию цервикальной слизи низкой вязкости; повышают активность гладкой мускулатуры матки и половых путей; подавляют лактацию; влияют на обменные процессы в организме женщины (преобладают анаболические эффекты); влияют на развитие и структуру костей; стимулируют функцию поджелудочной и щитовидной желез

Эффекты прогестерона: вызывает секреторную трансформацию пролифериру-ющего эндометрия, подготавливает его к возможной имплантации оплодотворенной яйцеклетки во второй фазе менструального цикла; по механизму обратной связи участвует в регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы; способствует образованию густой и вязкой цервикальной слизи; снижает активность гладкой мускулатуры матки и половых путей; определяет подъем базальной температуры во второй фазе цикла; стимулирует рост молочных желез, подготавливает их к секреции; влияет на обменные процессы в организме женщины (преобладают катаболические эффекты); обладает свойствами антагониста альдостерона.

ФАРМАКОДИНАМИКА ГОРМОНАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ

Фармакодинамика - это раздел клинической фармакологии, который изучает механизмы действия и фармакологические эффекты лекарственных препаратов /3/.

В зависимости от назначения выделяют три формы гормонотерапии /1/:

1. Заместительная
   • заместительная гормонотерапия у женщин в период климактерия.

2. Подавляющая
   • гормональная контрацепция.

3. Фармакодинамическая
   • использование эстрогенов и гестагенов с лечебной целью для гемостаза, при нарушениях менструального цикла и т.д.

Эстрогены и гестагены используются во всех трех формах. Каждая форма гормонотерапии имеет свои цели, которые достигаются различными способами, поэтому не следует переносить принципы и эффекты одной формы гормонотерапии на другие.

Гормональная контрацепция является примером подавляющей гормонотерапии. Основная цель в этом случае - подавить гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему, подавить овуляцию. Для достижения этой цели используются синтетические гормоны, которые биологически более активны, чем натуральные.

Синтетические эстрогены	В гормональных контрацептивах используют два синтетических эстрогена, имеющих стероидную структуру: местранол этинилэстрадиол (см. Монофазные комбинированные оральные контрацептивы)
В организме местранол в печени превращается в этинилэстрадиол, и, таким образом, на его эффект дополнительное влияние оказывают индивидуальные особенности печеночного метаболизма. В современных препаратах предпочтение отдается этинилэстрадиолу. При пероральном введении этинилэстрадиол в 100 раз сильнее, чем природный эстрадиол.
Применяемые для гормональной контрацепции гестагены подразделяют на две группы:
Синтетические гестагены	см. Типы оральных контрацептивов
Производные нортестостерона (С-19 стероиды)	Норэтистерон (норэтиндрон) Этинодиола диацетат Линестрол Левоноргестрел (норгестрел) Дезогестрел Гестоден Норгестимат	Производные прогестерона (С-21 стероиды)	Медрогестон Мегестрол ацетат Медроксипрогестерон ацетат Ципротерон ацетат Дидрогестерон

МЕХАНИЗМЫ КОНТРАЦЕПТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Подавление овуляции (действие на уровне гипоталамо-гипофизарной системы)	Механизм подавления овуляции обусловлен торможением синтеза ФСГ и ЛГ, блокадой овуляторного пика ЛГ. Выраженность и время наступления эффекта зависит от исходного состояния данной системы у женщины, от состава таблеток (эстрогены потенцируют действие гестагенов), от дозы входящих компонентов. В среднем подавление овуляции на этом уровне наступает через 2-3 месяца постоянного приема
Ингибирующее действие на яичники	Влияние гормональных контрацептивов непосредственно на яичники доказывается отсутствием адекватного ответа последних на экзогенно введенные гонадотропные гормоны
Следующие три механизма обусловлены эффектом гестагенного компонента:
Замедление перистальтики маточных труб	Затрудняется прохождение яйцеклетки в полость матки
Антиимплантационный эффект	За счет ранней секреторной трансформации эндометрий неспособен имплантировать оплодотворенную яйцеклетку
Повышение вязкости цервикальной слизи	Затрудняется прохождение сперматозоидов в полость матки

Каждый из перечисленных механизмов в отдельности способен обеспечить контрацептивный эффект, сочетание же их в гормональных препаратах обеспечивает высокую надежность метода, которая теоретически приближается к 100% и уступает лишь стерилизации, выгодно отличаясь от нее обратимостью изменений (cм. Индекс Перля и эффективность контрацепции)

Так как основными пользователями гормональных контрацептивов являются практически здоровые женщины, то кроме высокой надежности препараты должны отвечать повышенным требованиям безопасности. Однако известно, что препараты, имеющие стероидную структуру, влияют на многие органы и ткани, активно вмешиваются в метаболические процессы организма. Обеспечить необходимую безопасность гормональной контрацепции и правильное их использование с лечебной целью позволяет знание неконтрацептивных эффектов синтетических эстрогенов и гестагенов.

ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ГОРМОНАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ

Знание фармакодинамики синтетических стероидных гормонов позволяет правильно оценить соотношение польза/риск при использовании методов гормональной контрацепции в каждом конкретном случае /3,17/.

В настоящее время показания к гормональным контрацептивам расширяются за счет исследования областей их защитного и лечебного действия [показать] .

• эффективны при различных нарушениях менструального цикла, таких как дисменорея, предменструальный синдром, овуляторные боли, нерегулярные или обильные менструальные кровотечения;
• на 40% уменьшают риск развития железодефицитной анемии;
• при длительном применении в 2-3 раза снижают риск развития острых воспалительных заболеваний органов малого таза;
• снижают частоту оперативных гинекологических вмешательств, в частности, диагностических выскабливаний эндометрия - в 2 раза;
• снижают частоту доброкачественных заболеваний яичников и молочных желез, рака яичников и эндометрия;
• эффективны в профилактике и лечении некоторых форм эндометриоза;
• улучшают течение ревматоидного артрита;
• эффективны при некоторых формах эндокринного бесплодия;
• повышают приемлемость внутриматочных спиралей.

По степени риска гормональной контрацепции выделяют три категории женщин /7/:

1. Женщины, имеющие заболевания, являющиеся противопоказанием для назначения гормональных контрацептивов [показать] . Данной категории женщин следует предложить другие методы контрацепции.
   Противопоказания к назначению гормональных контрацептивов

   • Гормонально-зависимые опухоли (злокачественные опухоли молочной железы, половых органов)
   • Тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, сосудов головного мозга
   • Холестатический гепатит в анамнезе, острые заболевания печени, тяжелые нарушения функции печени
   • Доброкачественные и злокачественные опухоли печени или указание на них в анамнезе
   • Острый тромбофлебит, тромбоз или тромбоэмболия, или указание на них в анамнезе, связанное с приемом эстрогенов
   • Кровотечения из половых путей неясного генеза
   • Беременность установленная или подозреваемая
2. Женщины, имеющие заболевания или состояния, которые создают особые проблемы при использовании гормональных контрацептивов [показать] .
   Проблемные заболевания и состояния при назначении гормональных контрацептивов

   Артериальная гипертензия	Миома матки
   Гиперлипидемия	Мигрень
   Гиперкальциемия, обусловленная опухолью, метаболическими заболеваниями костей, почечной недостаточностью	Хронические заболевания (бронхиальная астма, сердечная и почечная недостаточность)
   Эпилепсия	Депрессия
   Сахарный диабет	Порфирия
   Желчнокаменная болезнь	Хронические заболевания печени
   Туберкулез	Зуд и желтуха во время беременности
   Предстоящая хирургическая операция или иммобилизация	Олигоменорея или нерегулярные менструации у нерожавших женщин
   Непереносимость эстрогенов или гестагенов	Курение свыше 15 сигарет в день
   Возраст свыше 35 лет	Ожирение III степени

   В данном случае оценить соотношение пользы и возможного риска от применения гормональных контрацептивов и решить вопрос о целесообразности использования этого вида контрацепции должен врач женской консультации совместно с соответствующим специалистом. Как правило, при сочетании двух и более перечисленных заболеваний или состояний рекомендуется использовать другие методы контрацепции. Если вопрос решается в пользу выбора гормональных контрацептивов, то тогда женщины должны находиться под тщательным наблюдением (осмотр не реже 1 раза в 3 месяца) с контролем необходимых показателей, а при появлении побочных реакций немедленно обращаться к врачу /25,27/.

3. Практически здоровые женщины, не имеющие проблемных состояний для назначения гормональных контрацептивов. Этим женщинам рекомендуется осмотр врача 1 раз в полгода или год и проведение стандартного обследования (измерение АД, исследование функции печени, цитологического исследования цервикальных мазков) в общепринятые сроки.

При назначении гормональных препаратов все женщины должны быть проинформированы о симптомах, требующих немедленного прекращения приема таблеток и обращения к врачу /30/ [показать] .

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГОРМОНАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

На эффект комбинированных оральных контрацептивов (прежде всего эстрогенного компонента) могут оказывать влияние следующие препараты [показать] .

Индукторы печеночного метаболизма, активируя микросомальное окисление, увеличивают метаболизм этинилэстрадиола, в результате чего снижается его эффект: повышается частота межменструальных кровотечений, в том числе прорывных, возможно наступление нежелательной беременности.

Рифампицин является одним из наиболее сильных индукторов, при его назначении целесообразнее перейти на другой метод контрацепции. Из противосудорожных препаратов не взаимодействуют с гормональными контрацептивами вальпроат натрия и клоназепам.

Антибиотики широко спектра действия при длительности приема более 10-14 дней подавляют нормальную микрофлору кишечника, в результате чего нарушается энтерогепатическая циркуляция синтетического эстрогена и снижается эффективность контрацепции. Клиническое значение имеет взаимодействие с тетрациклинами, хлорамфениколом (левомицетином), неомицином. Считается, что ампициллин мало влияет на эффект стероидных гормонов.

При совместном применении гормональных контрацептивов с препаратами, уменьшающими их эффект, необходимо:

• увеличить дозу эстрогена до 50 мкг и, возможно, выше;
• после завершения приема индуктора более высокая доза эстрогена сохраняется еще в течение 4-х недель; антибиотика - еще плюс 7 дней;
• во время совместного приема взаимодействующих препаратов исключаются семидневные перерывы.

Препараты, вызывающие рвоту или диарею, нарушают всасывание оральных контрацептивов. При однократной рвоте требуется дополнительный прием таблетки, при значительной выраженности и длительности данных симптомов показаны другие методы контрацепции.

Лекарственные взаимодействия с усилением эффекта эстрогенов имеют меньшее практическое значение.

Метронидазол (трихопол) ингибирует печеночный метаболизм этинилэстрадиола, витамин С увеличивает всасывание.

В свою очередь гормональные контрацептивы могут влиять на эффект других препаратов [показать] .

Комбинированные оральные контрацептивы снижают эффект непрямых антикоагулянтов за счет антагонистического действия на факторы свертывания; гипотензивных средств - за счет задержки натрия и воды; часто требуется повышение дозы гипогликемических препаратов и клофибрата в связи с возможным неблагоприятным влиянием половых гормонов на эти виды обмена.

Уменьшение эффективности отдельных транквилизаторов обусловлено усилением их печеночного метаболизма под действием гормональных контрацептивов; эстрогены увеличивают концентрацию глобулинов, связывающих тиреоидные гормоны, что является причиной снижения эффекта тироксина.

Этинилэстрадиол увеличивает эффект ряда лекарственных препаратов, снижая их печеночный клиренс. Так, метаболизм преднизолона уменьшается ~ в 5 раз, кроме того эстрогены уменьшают объем его распределения ~ в 3 раза, что приводит к увеличению Т1/2, усилению терапевтических и токсических эффектов преднизолона; в этих случаях требуется коррекция дозы глюкокортикоида.

При длительном совместном применении эстроген-содержащие оральные контрацептивы могут увеличить биодоступность трициклических антидепрессантов, таких как амитриптилин, имипрамин; описаны случаи развития побочной реакции по типу акатизии (стремление больного к постоянному движению). На фоне приема гормональных контрацептивов повышается эффект кофе и спиртных напитков, о чем следует предупредить женщину. Способность гормональных контрацептивов ингибировать ферменты печени зависит от дозы эстрогенов, поэтому клиническое значение данный вид взаимодействия имеет, в основном, для высокодозированных препаратов /18/.

Комбинация синтетических стероидов с макролидами не целесообразна из-за возможного потенцирования внутрипеченочного холестаза и развития желтухи. Гормональные контрацептивы усиливают эффект стимуляции нейролептиками пролактина, что сопровождается галактореей.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ [показать]