kub
Островок  здоровья

----
  
записная книжка врача акушера-гинеколога Маркун Татьяны Андреевны
----
 
 
 

Место препаратов натуральных эстрогенов в протоколе ЭКО

М.А. Репина, Н.В. Корнилов, Е.Г. Крапивина, С.А. Шлыкова, Я.А. Корнилова
Кафедра акушерства и гинекологии № 2 Санкт-Петербургской медицинской академии
последипломного образования МЗ РФ, Российско-Финская клиника "AVA-Peter", 1999

Проблема повышения эффективности эстракорпорального оплодотворения (ЭКО) решается в разных направлениях: развиваются новые и совершенствуются имеющиеся микротехнологические процессы, изменяются методы культивирования, модифицируются протоколы подготовки к ЭКО и др. Улучшение результативности ЭКО во многом связано не только с качеством эмбриона, но и с маточными структурами, в частности – с состоянием эндометрия, его зрелостью и готовностью к имплантации. То есть поддержка процессов созревания структур эндометрия, оптимизация подготовки "окна имплантации", поддержка развития беременности на ранних этапах представляются важными для конечного результата ЭКО.

Нормальное секреторное развитие и созревание эндометрия зависит от комбинированного действия эстрогенов и прогестерона. Дефицит, избыток или временной дисбаланс каждого из гормонов может нарушать морфологию эндометрия. Для успешной имплантации достаточны очень низкие концентрации эстрадиола [1] и очевидно, что влияние его на процесс имплантации носит пермиссивный, а не эссенциальный характер [2, 3]. Однако клинический опыт показывает, что короткий и низкодозовый протокол назначения эстрадиола в циклах ЗГТ сопровождается высокой частотой абортов, объясняемой недостаточными пролиферацией эндометрия, количеством прогестероновых рецепторов и, соответственно, трансформацией эндометрия для имплантации [4]. С другой стороны, высокие уровни эстрадиола в преимплантационный период ухудшают рецепцию эндометрия [5]. Часть исследователей подтверждают это, находя значительное снижение имплантационной частоты у пациенток с высоким ответом на гонадотропную стимуляцию [6, 7]. Другие не находят отличий для группы с высоким ответом на стимуляцию и высоким уровнем сывороточного эстрадиола [8, 9], а Chenette и соавт. отмечают улучшение имплантации [10]. При сравнении натуральных циклов с зачатием и без него отмечены значительно более высокие уровни эстрадиола в середине фолликулярной фазы для циклов, когда наступает беременность, а различий в уровне прогестерона не выявляется [11, 12].

Контролируемая овариальная гиперстимуляция (КОГ) изменяет стероидогенез и ухудшает имплантацию эмбрионов [13]. Рецептивность матки при КОГ значительно снижена по сравнению с натуральными циклами и циклами заместительной гормональной терапии (ЗГТ) [1, 13–15]. Десинхронизация созревания желез и стромы эндометрия, возможно, является характерной чертой суперовуляции [16, 17]. В работе Meyer и соавт. [18] доказано, что в 80% КОГ циклов происходит десинхронизация созревания эндометрия, задержка развития его желез и экспрессии эпителиальных интегринов, несмотря на экзогенную поддержку прогестероном. В этом же исследовании отмечено, что прогестероновая поддержка в циклах КОГ не оказывает или оказывает очень малый эффект на устранение нарушений формирования эндометрия [18]. С другой стороны, известно, что КОГ ассоциируется с преждевременным исчезновением пинопод и более ранним созреванием структур эндометрия по результатам гистологического исследования [19, 20]. Такой эффект объясняется сверхфизиологическими концентрациями прогестерона и / или увеличением количества его рецепторов под действием высоких концентраций эстрадиола. По мнению Paulson и соавт. [19], назначение RU486 через два дня после пункции фолликулов устраняет подобный эндокринный эффект КОГ и отодвигает "имплантационное окно", улучшая имплантацию.

Недостаточность лютеиновой фазы [21] так же, как и десинхронизация созревания эндометрия [9], отмеченная и в спонтанных циклах, может встречаться после индукции суперовуляции [22] и особенно характерна при применении агонистов ГнРГ [23]. Существуют работы, которые подтверждают [24, 25] и не подтверждают [27] связь недостаточности желтого тела и назначения агонистов ГнРГ. Лютеиновая недостаточность может выражаться в дефиците синтеза не только прогестерона, но и 17-b-эстрадиола, 17-ОН прогестерона [23]. По данным Smitz и соавт. [26] снижение уровня 17-b-эстрадиола и прогестерона происходит в циклах с а-ГнРГ и чМГ на 9-й день после пункции. Это может быть связано с только восьмидневным эффектом инъекции ХГ и пролонгированной блокадой ЛГ агонистами ГнРГ [26]. В то же время одной из возможных причин недостаточности второй фазы в программе ЭКО может быть нарушение целостности фолликула во время аспирации его содержимого [27], особенно при применении техники кюретажа и многократного "промывания" фолликулов. Кроме того, высокие уровни сывороточного эстрадиола ассоциируются с преждевременным лютеолизом [28].

Поддержка лютеиновой фазы, если признавать ее необходимость, может осуществляться различными препаратами прогестерона, комбинацией препаратов эстрогенов и прогестерона или препаратами ХГ. Не существует очевидных доказательств преимущества того или иного типа поддержки [29], однако показано, что в 70% циклов без поддержки желтого тела гистологическая структура эндометрия не соответствует фазе более, чем на два дня; а при поддержке прогестероном в 80% циклов асинхронизм не отмечался [30]. В исследовании Bourgain и соавт. [31] при наличии асинхронизма в созревании эндометрия ни одной беременности получено не было. В рандомизированном исследовании Devroey и соавт. [22] продемонстрировано, что систематическое назначение эстрадиол валерата не повышает частоту наступления беременности, и фактически доказана целесообразность назначения микронизированного прогестерона.

В нашем исследовании проанализирован эффект назначения препаратов эстрадиола (в том числе с целью поддержки лютеиновой фазы) в циклах КОГ с а-ГнРГ.

Материал и методы

У 116 пациенток выполнено 153 цикла ЭКО с применением длинного протокола стимуляции суперовуляции. Все циклы условно разделены на две группы:

  1. женщины, у которых для заместительного гормонального лечения использован только микронизированный прогестерон (600 мг/сут, ®Lugesteron, "Leiras Oy") – 54 цикла;
  2. женщины, получившие дополнительно к микронизированному прогестерону препараты эстрогенов: препарат Эстрофем ("Novo Nordisk"), 2–12 мг в сутки – микронизированный 17-b-эстрадиол для перорального приема (84) или препарат эстрадиола валерата Прогинова ("Shering"), 2–12 мг в сутки, также для приема per os (15), всего 99 циклов (табл. 1 [показать] ).

Все циклы были проведены по "длинному" протоколу применения а-ГнРГ с середины лютеиновой фазы предыдущего цикла. Супрессия эндогенных гонадотропинов была достигнута назначением 0,05 мг в день трипторелина (ДекапептилТ, "Ferring") или 800 mg в день нафарелина (СинарелТ, "Syntex Ltd"). Ежедневную дозу а-ГнРГ снижали наполовину с первого дня стимуляции гонадотропинами. Десенситизацию гипофиза подтверждали данными ультразвукового исследования. Для КОГ применяли чМГ (ХумегонТ, "Organon"); чФСГ (МетродинТ, "Serono"); ФСГ ВЧ (Метродин ВЧТ, "Serono"); рекФСГ (Гонал-ФТ, "Serono"). Начальная доза гонадотропинов (150–300 МЕ) первые пять дней была фиксированной и зависела от возраста пациентки, базального ФСГ и ультразвуковой картины яичников перед назначением гонадотропинов. Изменение дозировки проводили в соответствии с индивидуальными особенностями роста фолликулов по данным УЗИ. Все пациентки получали декзаметазон в суточной дозе 0,25 мг со дня назначения гонадотропинов. При достижении тремя фолликулами размеров более 17 мм (или одним более 20 мм) назначали хорионический гонадотропин (ПрегнилТ, "Organon") 10 000 МЕ, и через 35–37 часов производили аспирацию фолликулов. Оплодотворение ооцитов проводили по стандартной методике ЭКО, либо с помощью микроинъекции сперматозоидов (ИКСИ), в том числе полученных при ТЕСЕ/ТЕСА.

Препараты Эстрофем и Прогинова назначали:

  1. c 7–8-го дня стимулированного цикла (соответственно у 44 и 4 женщин),
  2. с момента пункции фолликулов (соответственно у 11 и 4 женщин),
  3. с момента переноса эмбриона (соответственно у 17 и 4 пациенток)
  4. после предполагаемой имплантации (соответственно у 12 и 3 пациенток).

Люгестерон назначали с момента переноса эмбриона и в случае наступления беременности продолжали до 7 или 11–12 недель.

Чаще осуществляли перенос двух, реже – одного эмбриона. Перенос трех эмбрионов осуществляли в более старших возрастных группах.

На 12-й день после переноса эмбрионов определяли содержание b-ХГ в сыворотке крови. Диагностику клинической беременности осуществляли путем ультразвуковой визуализации плодного яйца на четвертой после переноса эмбрионов неделе.

Средний возраст и длительность бесплодия существенно не отличались в разных группах (табл. 2 [показать] ), хотя в группе, где в протокол ЭКО включали эстрогены, преобладали женщины старше 30 лет. Значительные индивидуальные колебания возраста в этой группе (22–42 года) отразились на среднем показателе, который существенно не отличался от такового у других женщин. Длительность бесплодного брака в этой группе колебалась от двух до 14–16 лет, у 14 из 66 женщин была 10 лет и более. В группе женщин, не получавших эстрогены, лишь одна пациентка была в возрасте 40 лет, длительность бесплодия 10 лет и более отмечена у 6 женщин.

Сочетание мужского и женского факторов бесплодия, потребовавшее применение интрацитоплазматического введения сперматозоидов (ИКСИ), полученных из эякулята или после аспирации\экстракции материала тестикул (ТЕСА и ТЕСЕ), отмечено в 24 циклах 2-й группы, и в 4 циклах – из 1-й (табл. 3 [показать] ).

У пациенток в целом не было серьезной соматической патологии, которая могла бы препятствовать беременности. В то же время выявлена высокая гинекологическая заболеваемость, и у подавляющего большинства женщин бесплодие имело смешанные причины. Трубно-перитонеальная форма бесплодия часто сочеталась с эндометриозом, гидросальпингсом и др. (табл. 4 [показать] ).

О тяжести сопутствующей гинекологической патологии свидетельствовала частота чревосечений (от 1 до 3) и лапароскопических операций (от 1 до 4) в анамнезе (табл. 5 [показать] ). У каждой 3–4-й пациентки в прошлом имелся неудачный опыт ЭКО (от 1 до 12), выполненного как в российских, так и зарубежных центрах.

Результаты и обсуждение

Одним из оцениваемых параметров являлась толщина эндометрия, как одного из факторов, определяющих исходы ЭКО (табл. 6).

Таблица 6. Толщина эндометрия ко дню переноса эмбриона на фоне люгестерона и люгестерона в сочетании с эстрогенами (М ± SD)
Толщина эндометрия, мм Люгестерон (со дня переноса эмбрионов) Люгестерон со дня переноса эмбрионов
эстрофемпрогинова
начало с 8–9 дняначало со дня пункции начало с 8–9 дняначало со дня пункции
На день пункции10,3 ± 0,210,4 ± 0,39,7 ± 0,410,1 ± 0,48,9 ± 0,6
На день переноса эмбриона10,4 ± 0,110,8 ± 0,210,5 ± 0,510,2 ± 0,49,7 ± 0,9

Как видно из табл. 6, толщина эндометрия к моменту переноса эмбрионов практически не зависела от вида поддерживающей терапии и времени ее начала. Исключение составляет только вариант назначения препаратов Люгестерон+Прогинова со дня пункции фолликулов, при котором толщина эндометрия существенно меньше.

Безусловно, главным результатом в оценке эффективности назначения тех или иных препаратов, в том числе препаратов эстрогенов, являются исходы ЭКО. Они выглядят следующим образом: беременность наступила в 79 из 153 циклов, причем в два раза чаще – на фоне введения в протокол ЭКО препаратов эстрогенов (табл. 7). Частота аборта также оказалась достаточно высокой и была достоверно выше в группе пациенток, получавших прогинову: 37,5 ± 17,1% относительно общего числа беременностей (3 аборта из 11 беременностей). В то же время важным положительным фактом являлось то обстоятельство, что в группах с применением эстрофема и прогиновы не зарегистрировано ни одного случая эктопической беременности, хотя в группе пациенток, получавших только люгестерон, таких случаев было 3 или 17,6 ± 9,2% от общего числа беременностей. Доказательными представляются данные относительно исходов беременности: у 30 из 51 женщин, получавших эстрофем, она прогрессирует в III триместре или завершилась родами (у 10 женщин родилось 16 живых детей), у 2 из 8 женщин, получавших прогинову, она также прогрессирует в III триместре, у 6 закончилась родами (родилось 10 живых детей). Беременность закончилась родами у всех восьми женщин, получавших только люгестерон (родилось 10 живых детей).

Таблица 7. Исходы ЭКО на фоне применения люгестерона, эстрофема и прогиновы
Лечение Число циклов Наступило беременностей Из них аборт раннего срока Эктопическая беременность Аборт позднего срока Роды, беременность III триместра
n% ± m n% ± m n% ± m n% ± m n% ± m (ко всем циклам)
Люгестерон541731,5 ± 6,3317,6 ± 9,2317,6 ± 9,2317,6 ± 9,2814,8 ± 4,8
Люгестерон + эстрофем845160,7 ± 5,31121,6 ± 5,7  4047,6 ± 5,4
Люгестерон + прогинова151173,3 ± 11,4337,5 ± 17,1  853,3 ± 12,9
Итого1537951,6 ± 4,01721,5 ± 4,633,8 ± 2,133,8 ± 2,15636,6 ± 3,9

Таким образом, результаты свидетельствуют о преимуществах назначения препаратов натуральных эстрогенов с целью поддержки беременности раннего срока при проведении протокола стимуляции суперовуляции: получено двукратное увеличение частоты наступления беременности и более чем трехкратное увеличение числа беременностей, близких к естественному завершению или закончившихся рождением живых здоровых детей. Назначение эстрогенов с 7–8-го дня стимуляции позволило добиться высокого процента наступления беременности в группе с неблагоприятным прогнозом: 10 развивающихся беременностей получено у пациенток этой группы, имевших ранее более четырех неудачных циклов ЭКО. Эффект назначения эстрадиола по схеме с 7–8-го дня, с одной стороны, мог бы быть объяснен удлинением "окна имплантации". С другой стороны, назначение эстрогенов может быть оправдано при недостаточной подготовке эндометрия эндогенным эстрадиолом из-за длительной, глубокой супрессии эндогенного ЛГ и применением для КОГ только ФСГ-содержащих гонадотропинов.

В то же время встает вопрос о снижении частоты раннего аборта вообще и в группе пациенток, получающих поддержку эстрогенами в частности. С этой целью выполнен анализ частоты раннего аборта с учетом времени назначения эстрогенов. Всего на фоне введения препаратов эстрогенов (эстрофем и прогинова) наступило 62 беременности (соответственно 51 и 11). Из них 14 закончились абортом раннего срока. В анализе не учитывали время одновременного назначения пациенткам препарата микронизированного прогестерона – люгестерона (табл. 8).

Таблица 8. Частота аборта раннего срока с учетом времени начала приема эстрогенов
Время начала приемаОбщее число беременностей Аборт раннего срока, число Аборт раннего срока, % ± m%
С 7–8 дня25624,0 ± 8,5
Со дня пункции10550,0 ± 15,8
Со дня переноса эмбриона1715,9 ± 5,7
Со дня имплантации10220,0 ± 12,6
Итого621422,6 ± 5,3

Таким образом, предварительное исследование позволяет предположить положительный эффект включения препаратов натуральных эстрогенов в протокол стимуляции суперовуляции. Назначение препаратов эстрадиола в циклах КОГ с применением агонистов ГнРГ по "длинному" протоколу способствует лучшему созреванию эндометрия, его подготовке к имплантации, последующему прогрессированию беременности и, возможно, снижает риск развития эктопической беременности.

Литература [показать]




 
 

Куда пойти учиться



 

Виртуальные консультации

На нашем форуме вы можете задать вопросы о проблемах своего здоровья, получить поддержку и бесплатную профессиональную рекомендацию специалиста, найти новых знакомых и поговорить на волнующие вас темы. Это позволит вам сделать собственный выбор на основании полученных фактов.

Медицинский форум КОМПАС ЗДОРОВЬЯ

Обратите внимание! Диагностика и лечение виртуально не проводятся! Обсуждаются только возможные пути сохранения вашего здоровья.

Подробнее см. Правила форума  

Последние сообщения



Реальные консультации


Реальный консультативный прием ограничен.

Ранее обращавшиеся пациенты могут найти меня по известным им реквизитам.

Заметки на полях


навязывание услуг компании Билайн, воровство компании Билайн

Нажми на картинку -
узнай подробности!

Новости сайта

Ссылки на внешние страницы

20.05.12

Уважаемые пользователи!

Просьба сообщать о неработающих ссылках на внешние страницы, включая ссылки, не выводящие прямо на нужный материал, запрашивающие оплату, требующие личные данные и т.д. Для оперативности вы можете сделать это через форму отзыва, размещенную на каждой странице.
Ссылки будут заменены на рабочие или удалены.

Тема от 05.09.08 актуальна!

Остался неоцифрованным 3-й том МКБ. Желающие оказать помощь могут заявить об этом на нашем форуме

05.09.08
В настоящее время на сайте готовится полная HTML-версия МКБ-10 - Международной классификации болезней, 10-я редакция.

Желающие принять участие могут заявить об этом на нашем форуме

25.04.08
Уведомления об изменениях на сайте можно получить через раздел форума "Компас здоровья" - Библиотека сайта "Островок здоровья"

Островок здоровья

 
----
Чтобы сообщить об ошибке на данной странице, выделите текст мышью и нажмите Ctrl+Enter.
Выделенный текст будет отправлен редактору сайта.
----
 
Информация, представленная на данном сайте, предназначена исключительно для образовательных и научных целей,
не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения, и не может служить заменой очной консультации врача.
Администрация сайта не несёт ответственности за результаты, полученные в ходе самолечения с использованием справочного материала сайта
Перепечатка материалов сайта разрешается при условии размещения активной ссылки на оригинальный материал.
© 2008 blizzard. Все права защищены и охраняются законом.



 
----