Григорян О.Р., Анциферов М.Б.,
под редакцией проф. И.И. Дедова

Министерство здравоохранения РФ,
ГУ Диабетологический Центр МЗ РФ,
Российская академия медицинских наук,
ГУ Эндокринологический научный центр
Пособие для врачей

Предисловие

В последние годы активное внедрение в клиническую практику заместительной гормональной терапии (ЗГТ) позволило уменьшить проявления климактерического синдрома, улучшить качество жизни женщин, проводить профилактику поздних обменных нарушений таких, как атеросклероз, болезнь Альцгеймера. Вместе с тем до настоящего времени заместительная гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом (СД), не заняла должного места в практической медицине.

Основными причинами отрицательного отношения врачей и пациенток, больных СД, к заместительной гормональной терапии являются, во-первых, отсутствие четкого междисциплинарного взаимодействия в работе акушеров-гинекологов и эндокринологов, во-вторых, распространенное среди пациентов и врачей убеждение, что заместительная гормональная терапия и СД несовместимы. Однако частота встречаемости сахарного диабета 2-го типа значительно увеличивается у женщин в возрасте старше 50 лет, а общая распространенность этого заболевания у пациенток в возрасте 55-64 лет на 60-70% больше, чем у мужчин.

Все это свидетельствует о необходимости развития данного направления, грамотном использовании в работе врачей различных специальностей научно-обоснованных принципов планирования заместительной гормональной терапии у женщин, больных сахарным диабетом.

Представленное методическое пособие разработано для врачей - гинекологов, эндокринологов, терапевтов. В нем обобщены современные представления о возможностях заместительной гормональной терапии в профилактике и лечении заболеваний, имеющих эстрогендефицитную природу у женщин, больных сахарным диабетом, в период пери- и постменопаузы. С позиции профилактической эндокринологии представлена лечебная и превентивная тактика в отношении ранних и поздних проявлений менопаузального синдрома у данной категории больных.

Патогенез менопаузального синдрома у женщин с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа

Сахарный диабет 1-го типа (СД 1-го типа) встречается у 5-10% больных сахарным диабетом. В основе данного заболевания лежит деструкция β-клеток поджелудочной железы с развитием абсолютной инсулиновой недостаточности. Наследственная предрасположенность к возникновению данного заболевания выявляется не всегда. Однако имеется ассоциация с определенными гаплотипами, а также обнаруживаются аутоантитела к антигенам β-клеток поджелудочной железы. Для СД 1-го типа характерно быстрое начало, нередко с выраженным кетоацидозом.

У женщин, страдающих СД 1-го типа и достигших возрастной рубеж 35-45 лет, в большинстве случаев выявляются поздние осложнения различной степени выраженности в виде диабетической ретинопатии, нефропатии, полинейропатии и др.

Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа составляют 90-95% общего числа больных СД. Данное заболевание развивается постепенно, нередко на фоне ожирения, а возраст его дебюта - после 35-40 лет. Частота встречаемости СД 2-го типа у женщин в возрасте 60-70 лет составляет 10-20% и 3-5% - в возрасте 40-50 лет. 80-летний возрастной рубеж увеличивает количество женщин, заболевших СД 2-го типа, в среднем, еще на 17-20%. Патогенез СД 2-го типа определяется двумя основными механизмами: инсулинорезистентностью и нарушением функции β-клеток.

Около трети жизни современная женщина проводит в состоянии постменопаузы, и именно в этой возрастной категории отмечается высокая распространенность сахарного диабета 2-го типа и ожирения, что может быть объединено таким понятием, как "менопаузальный метаболический синдром" (ММС). Поэтому каждый практикующий врач должен иметь представление о клинико-метаболических и гормональных изменениях, происходящих в этот период в организме женщины, больной СД.

Уже в период пременопаузы происходит возрастное снижение функции яичников, истощение фолликулярного аппарата, изменение секреции гормонов яичниками и чувствительности фолликулов к гонадотропинам. Кроме физиологического снижения уровня эстрогенов ММС включает в себя нарушения углеводного обмена, артериальную гипертензию, нарушения гемостаза, ожирение, остеопороз или остеопению. Кроме того, падение уровня эстрогенов в менопаузе связано с увеличением числа факторов риска атерогенеза, что ведет к развитию ИБС, артериальной гипертонии и инсультов. Физиологическое же старение можно рассматривать как инсулинорезистентное состояние (рис. 1, 2).

Для фазы постменопаузы характерно развитие гипергонадотропного гипогонадизма. Механизм нейроэндокринного расстройства на уровне гипоталамической и лимбической системы в этот период заключается в снижении допаминергического тонуса и увеличении норадренергического тонуса, что связано со снижением опиоидергической активности β-эндорфинов и ухудшением деятельности серотонинергической системы. Клинические проявления расстройств гипоталамической системы: приливы и повышенная потливость, развитие гипертензии и ожирения, перемены настроения, беспокойство, депрессия, головные боли. Нарушения познавательных функций отражают расстройства функционирования лимбической системы.

В осуществлении нейроэндокринной функции главная роль принадлежит нейростероидам, эффект которых реализуется, вероятно, через активацию и ингибирование активности рецепторов к γ-аминобутировой кислоте типа "a" (GABAa). Последняя вызывает гиперполяризацию мембран нейронов и снижение уровня возбудимости ЦНС. В связи с этим в менопаузальный период происходит перестройка не только физиологическая, но и психологическая, что необходимо учитывать при коррекции и профилактике проявлений менопаузального синдрома.

Как уже было отмечено, распространенность сахарного диабета 2-го типа значительно увеличивается у пациенток в возрасте старше 50 лет и гораздо чаще встречается у женщин, чем у мужчин того же возраста. Возможно, что менопауза оказывает определенное влияние на повышение распространенности СД в этой возрастной группе женщин.

Общеизвестно, что уровень глюкозы в крови определяется взаимодействием клеток на уровне мышечной ткани (снижение уровня постпрандиальной гликемии); печени (поддержание уровня глюкозы натощак) и β-клеток поджелудочной железы (секреция необходимого количества инсулина). С биохимической точки зрения инсулин активирует фосфорилирование рецепторов наряду с фосфорилированием производных тирозина - множественных инсулинорецепторных субстратов (например IRS-1, IRS-2) и многие формы фосфатидилинозитол - 3 (РI-З)-киназы. Снижение чувствительности рецепторов β-клеток ухудшает глюкозостимулированную секрецию инсулина (но не L-аргининстимулированную секрецию инсулина) и приводит к развитию нарушенной толерантности к углеводам (НТГ) или СД 2-го типа. Кроме того в период постменопаузы требуется больше инсулина для регуляции продукции глюкозы печенью, а его секреция β-клетками компенсирует резистентность к его действию на уровне мышц и печени.

В последние годы отмечена связь между инсулинорезистентностью и гиперандрогенемией. По данным наших исследований, 80% женщин с уже имеющимися нарушениями углеводного обмена в период постменопаузы имеют более низкий уровень секс-связывающего глобулина (ССГ) и повышенный свободный тестостерон в сыворотке крови параллельно с инсулинорезистентностью. Низкие концентрации ССГ и висцеральное ожирение оказывают дополнительный неблагоприятный эффект на инсулинорезистентность. Кроме того гиперандрогения у женщин в постменопаузе может самостоятельно вызывать инсулинорезистентность, которая, в свою очередь, может привести к гиперандрогенемии за счет продукции андрогенов яичниками и снижения выработки ССГ печенью на фоне гиперинсулинемии.

Висцеральное ожирение также напрямую связано с состоянием инсулинорезистентности. Висцеральное ожирение представляет собой состояние, при котором интраперитонеальный жир оказывает прямое влияние на печень, изменяя портальное кровообращение. Сама же висцеральная жировая ткань метаболически более активна, чем подкожная жировая клетчатка. После наступления менопаузы отмечается увеличение количества висцерального жира, который может влиять на метаболические процессы вне зависимости от степени выраженности подкожно-жировой клетчатки.

В последнее время большое внимание уделяется нарушениям липидного обмена как основного фактора риска развития атеросклероза у женщин старше 50 лет. Тканевая резистентность к инсулинозависимой утилизации глюкозы и инсулиновой супрессии неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) непосредственно связана с нарушениями в регуляции уровня липидов и липопротеинов. НЭЖК плазмы являются первичными продуктами липолиза триглицеридов в жировой ткани (рис. 3). Увеличение концентрации инсулина после приема пищи в норме подавляет НЭЖК плазмы крови путем ингибирования гормоночувствительной липазы, а также энзима, отвечающего за липолиз. Инсулин также может снижать уровень НЭЖК плазмы, повышая их реэстерификацию в жировой ткани с целью накопления триглицеридов. У больных, резистентных к супрессивному эффекту инсулина на липолиз жировой ткани, уровни НЭЖК повышены.

Инсулинорезистентность влияет на метаболизм эстрогенов, частично снижая их кардиопротективный эффект. Этим феноменом можно объяснить различную склонность мужчин и женщин, больных СД 2-го типа, к развитию атеросклероза: наличие заболевания в 3-4,5 раза увеличивает риск развития ИБС у женщин и только в 1,2-2,5 раза - у мужчин.

У женщин с сахарным диабетом 2-го типа начало климактерия приходится на возраст 47-54 года, менопауза наступает в 46-55 лет; средняя продолжительность менструальной функции составляет 36-40 лет, а длительность климактерического синдрома (КС) - 3,5-4,5 года. У 80% больных выявляется средняя степень тяжести климактерического синдрома. При этом превалируют жалобы вегето-сосудистого характера. У 60% пациенток наступление климактерического синдрома происходит в осенне-весенний период на фоне декомпенсации основного заболевания, значительно ухудшая его течение. Следует отметить тот факт, что у 90% женщин, заболевших СД 2-го типа задолго до менопаузы (в возрасте до 40-45 лет), период завершения менструальной функции не отличается от их здоровых сверстниц. У 56% женщин, заболевших СД 2-го типа в возрасте 50-54 лет, менопауза наступает в течение 6-12 мес от дебюта заболевания.

У 86% женщин с сахарным диабетом 2-го типа на первый план выступают жалобы со стороны урогенитального тракта. По данным наших исследований, 87% женщин, больных СД 2-го типа, предъявляют жалобы на сухость, зуд и жжение во влагалище; 51% - на диспареунию; 45,7% - на цисталгию и 30% - на недержание мочи. Это обусловлено тем, что снижение уровня эстрогенов после наступления менопаузы приводит к прогрессирующим атрофическим процессам в слизистой уретры, влагалища, мочевого пузыря, связочном аппарате тазового дна, в периуретральных мышцах. Однако у женщин, больных СД 2-го типа, на фоне возрастного эстрогенового дефицита важную роль в развитии мочевых инфекций играют: снижение иммунитета, длительная глюкозурия, развитие висцеральной нейропатии с поражением мочевого пузыря. При этом формируется нейрогенный мочевой пузырь, нарушается уродинамика и постепенно нарастает объем остаточной мочи, что создает благоприятные условия для восходящей инфекции. Указанные выше процессы лежат в основе формирования нейрогенного мочевого пузыря. Естественно, что все перечисленные факторы в совокупности с тяжелым эмоциональным стрессом влекут за собой снижение полового влечения у 90 % женщин. Наряду с этим урогенитальные нарушения приводят сначала к диспареунии, а затем и к невозможности половой жизни, что еще больше усугубляет депрессивное состояние, вызванное возрастным процессом.

Эмоционально-психические проявления климактерического синдрома встречаются практически у всех женщин с СД 2-го типа и обусловлены, во-первых, наличием основного заболевания, а также гиперандрогенемией. Это связано с тем, что гиперинсулинемия приводит к снижению выработки ССГ печенью, а также повышению продукции яичниками андрогенов.

Вазомоторные проявления климактерического синдрома у 80-90% женщин, больных СД 2-го типа, выражены слабо (легкая и средняя степень выраженности) и, как правило, на первый план выходят жалобы эмоционально-психического характера. Наиболее часто пациенток беспокоят повышенная потливость, приливы жара, учащенное сердцебиение.

На второе место у женщин, больных СД 2-го типа, выходят жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы, выявляемые у 70% пациенток. В основе сердечно-сосудистых заболеваний у данной категории больных лежат:

• физиологическое снижение эстрогенов в период менопаузы, вызывающее увеличение числа факторов риска атерогенеза;
• инсулинорезистентностъ и/или гиперинсулинемия;
• гиперандрогенемия;
• автономная полинейропатия;
• гипертриглицеридемия

Что касается такого позднего осложнения менопаузального синдрома, как остеопороз, то у женщин с СД 2-го типа в сочетании с избыточной массой тела выявляется лишь остеопения (SD < 1,5). Кроме того степень остеопении у женщин с СД 2-го типа, так же как и резорбтивный процесс в костной ткани, имеет обратную зависимость от индекса массы тела (ИМТ). У женщин с нормальным ИМТ остеопороз встречается гораздо чаще, чем у лиц с избыточной массой тела. Это подтверждает гипотезу о влиянии избыточной массы тела на течение резорбтивного процесса в костной ткани у женщин с СД 2-го типа.

Наличие остеопении, а не остеопороза у тучных женщин с СД 2-го типа может быть обусловлено периферической конверсией половых стероидов (эстрона из андростендиона и эстрадиола из тестостерона) и/или гиперинсулинемией, приводящей к пролиферации остеобластов.

У женщин, больных СД 1-го типа - иная картина проявлений менопаузального синдрома. Во-первых, начало СД 1-го типа в молодом возрасте, прогрессирование его осложнений приводят к более раннему наступлению менопаузы (в среднем, 45 ± 3 года). Во-вторых, вазомоторные проявления КС у 60% женщин, больных СД 1-го типа, маскируют картину ночных гипогликемических состояний. Поэтому при предъявлении женщиной жалоб на потливость, "приливы жара", особенно в ночное время, необходимо проводить дифференциальную диагностику вазомоторных проявлений КС с гипогликемиями.

На первое место у женщин, больных СД 1-го типа, выступают жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы, обусловленные наличием основного заболевания. Одновременно с этим у 97% женщин выявляются нарушения со стороны урогенитального тракта, однако выраженность этих нарушений значительнее по сравнению с женщинами, больными СД 2-го типа. Это обусловлено так называемым "диабетическим вульвовагинитом", возникающим как следствие декомпенсации основного заболевания и являющимся ранним маркером плохой компенсации углеводного обмена. Диабетический вульвит клинически протекает остро. Для него характерны следующие 4 классических признака воспаления (rubor, dolor, tumor, funcia lasae), изменения в клиническом анализе мочи (лейкоцитоз, наличие следов белка, единичные эритроциты), неэффективность эстрогенсодержащих препаратов в формах, предназначенных для вагинального использования. У 50% женщин с СД 1-го типа в постменопаузе на фоне атрофических изменений со стороны урогенитального тракта и плохой компенсации основного заболевания развивается рецидивирующий эрозивный вульвит, еще более ухудшающий состояние углеводного обмена и требующий длительного лечения.

Структура гинекологических заболеваний у женщин, больных СД, значительно отличается от таковой в общей популяции (О.Д.Стекольщикова, О.Р.Григорян, 1998). Дисфункциональные маточные кровотечения в период перименопаузы при относительной гипоэстрогении выявляются у женщин с СД 1-го типа - 5%, с СД 2-го типа - 4,5% (общая популяция - 20%) с выявлением в соскобах при гистологическом исследовании пролиферативных изменений эндометрия. Частота опухолей и опухолевидных образований матки и яичников у женщин в период перименопаузы составляет: для больных СД 1-го типа 8-10%, для больных СД 2-го типа - 3% (общая популяция - 15%). Ретенционнные кисты яичников выявляются у 5% женщин с СД 1-го типа и у 3% пациенток с СД 2-го типа. Отмечаемая у больных гипоэстрогения, вероятно, и обусловливает небольшую частоту миомы матки и ретенционных кист яичников. Только 3% женщин старше 45 лет с СД 2-го типа перенесли в прошлом операцию по поводу миомы матки, что значительно ниже, чем в общей популяции. Однако у женщин с СД 1-го типа в возрасте 40-45 лет частота оперативных вмешательств по поводу опухолей и опухолевидных образований репродуктивной системы достаточно высока и составляет 20-25%, что, по-видимому, обусловлено нарушением рецепторной чувствительности органов-мишений к половым стероидам.

Что касается остеопороза, то он выявляется у 93% пациенток с СД 1-го типа, и в его основе лежат патогенетические механизмы, присущие данному заболеванию (см. рис. 3).

Стратегия ЗГТ

В настоящее время сахарный диабет не является абсолютным противопоказанием к проведению ЗГТ, а общие рекомендации по использованию ЗГТ у данной категории женщин не отличаются от таковых для их здоровых сверстниц. Однако при проведении ЗГТ у пациенток с СД 1-го и 2-го типа выявляется ряд особенностей, обусловленных как влиянием на углеводный обмен вводимых извне половых стероидов, так и особенностями самого заболевания.

Эстрогены

Существуют два основных метода введения натуральных эстрогенов - пероральный и парентеральный, которые при этих двух способах их введения имеют следующие важные отличия.

Перорально назначенные натуральные эстрогены частично превращаются в эстрон в желудочно-кишечном тракте, подвергаются первичному метаболизму в печени с образованием биологически неактивных сульфатных форм. Таким образом для достижения физиологического уровня эстрогенов в органах-мишенях необходимо их назначение в супрафизиологических дозах.

Парентерально введенные эстрогены достигают органов-мишеней, минуя их первичный метаболизм в печени и соответственно могут оказывать терапевтический эффект в меньших дозах.

При парентеральном назначении эстрогенов используются различные пути введения. Системный эффект достигается при внутримышечном, вагинальном, чрескожном (в виде пластырей) и накожном (в виде мазей) введении. Местный эффект достигается при вагинальном введении эстрогеновых препаратов в виде мазей, свечей, колец, пессариев для лечения урогенитальных расстройств.

Естественно, что назначение эстрогенов женщинам в период пери- и постменопаузы является патогенетически обоснованным. Однако эстрогены обладают гипергликемизирующим эффектом, который зависит от дозы и длительности применения (рис 4). По данным наших исследований, пероральное использование 7-β-эстрадиола в дозе 2 мг в сутки не ухудшает углеводный обмен и не влияет на развитие инсулинорезистентности даже при использовании в долгосрочном режиме (у пациенток, больных СД более двух лет).

При длительном непрерывном приеме эстрогенов отмечается увеличение частоты различных типов гиперплазии и даже рака эндометрия. Поэтому в настоящее время при назначении терапии в период пери- и постменопаузы обязательным является циклическое добавление к эстрогенам прогестагенов в течение 10-14 дней. Назначение натуральных эстрогенов с добавлением прогестагенов позволяет исключить гиперплазию эндометрия. Благодаря гестагенам происходит циклическая секреторная трансформация пролиферирующего эндометрия и, таким образом, обеспечивается его отторжение. Для женщин, находящихся в постменопаузе, оптимальный режим ЗГТ - непрерывное назначение прогестагенов, что приводит к атрофии эндометрия и отсутствию нежелательных кровотечений отмены. Для снижения частоты гиперплазии эндометрия более важна продолжительность приема прогестагенов, чем суточная доза. Так, добавочный прием гестагенов в течение 7 дней снижает частоту гиперплазии эндометрия до 4%, а в течение 10-12 дней - практически исключает ее. Низкие дозы прогестагенов и циклический прием позволяют свести к минимуму их отрицательное действие на липопротеины.

В настоящее время в Европе широко используются четыре прогестагена: норэтистерона ацетат, левоноргестрел, медроксипрогестерона ацетат и дидрогестерон. В результате анализа влияния на метаболизм глюкозы и инсулина дидрогестерон и норэтистерона ацетат признаны практически нейтральными средствами, в то время как левоноргестрел и медроксипрогестерона ацетат способствуют развитию инсулинорезистентности. При комбинации с эстрогенами прогестагены могут оказывать влияние, аналогичное такому же при монотерапии, однако выявляется ряд новых особенностей. Сочетание норэтистерона ацетата с эстрогенами нейтрально по отношению к показателям углеводного обмена, но лишь при использовании не более 12-18 мес. Комбинация же левоноргестрела и медроксипрогестерона ацетата с эстрогенами может приводить к ухудшению толерантности к углеводам. Вот почему считается, что особую значимость для проведения ЗГТ у больных с климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета приобретает именно правильный подбор препарата (рис. 5).

В последние годы на отечественном рынке появилось много современных гормональных препаратов, в связи с этим для правильного назначения ЗГТ необходимо учитывать как показания, так и противопоказания в каждом конкретном случае. Во-первых, при подборе ЗГТ женщинам, больным сахарным диабетом, необходимо определить цель назначения данной терапии. Для коррекции вазомоторных и эмоционально-психических проявлений климактерического синдрома обычно назначается ЗГТ в краткосрочном режиме (3-6 мес). При этом можно использовать любые компоненты (эстрогеновые и прогестагеновые), входящие в состав препарата. В случае планирования долгосрочной терапии половыми стероидами (для женщин с СД это более 6 мес) важен подбор именно прогестагенового компонента, входящего в состав препарата.

Для женщин, больных СД 2-го типа, в период пери- и пременопаузы препаратами выбора являются

• Фемостон [показать] .

  Фемостон (Солвей Фарма Гмбх, Германия) - комбинированный двухфазный препарат, содержащий в качестве эстрогенового компонента микронизированный 17-β-эстрадиол, а в качестве гестагенного составляющего - дидрогестерон. Оба компонента химически и биологически идентичны эндогенным половым гормонам женщины. Упаковка содержит 14 таблеток содержащих 2 мг 17-β-эстрадиола и 14 таблеток - 2 мг 17-β-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона.

• Трисеквенс [показать] .

  Трисеквенс (Ново-Нордиск, Дания) - трехфазный препарат, имитирующий менструальный цикл женщины в пременопаузальной фазе: 12 дней 2 мг 17-β-эстрадиола; 10 дней - 2 мг 17-β-эстрадиола и 1 мг норэтистерона ацетата; 6 дней -1 мг 17-β- эстрадиола.

В фазе постменопаузы для непрерывной комбинированной терапии используются препараты

• Клиогест [показать] .

  Клиогест (Ново-Нордиск, Дания) - монофазный препарат, используемый у женщин в фазе постменопаузы. В его состав входит: 2 мг 17-β-эстрадиола и 1 мг норэтистерона ацетата.

• Ливиал [показать] .

  Ливиал (Органон, Голландия) представляет собой тканенеспецифический стероидный гормон - тиболон - как с эстрогенными, так и с прогестагенными свойствами. Тиболон является подобным прогестерону синтетическим стероидом, который структурно относится к производным 19-нортестостерона, таким как норэтинодрел и норэтистерон. Как и норэтистерон, тиболон слабо связывается с рецепторами к прогестерону, андрогенам и эстрогенам. Используется в дозе 2,5 мг/сутки в одно и то же время.

• Фемостон 1/5

У женщин, перенесших гистерэктомию, а также для комбинирования с любым прогестагеновым компонентом при индивидуальном подборе ЗГТ препаратом выбора является Эстрофем (Ново-Нордиск, Дания) - эстрогенный препарат, в состав которого входит 17-β-эстрадиол.

Препарат Дюфастон - дидрогестерон (Солвей Фарма Гмбх, Германия) выпускается в дозировке 10 мг и является прогестагеном. Применяется для лечения эндометриоза, предменструального синдрома, вторичной аменореи, дисфункциональных маточных кровотечений. Прием этого препарата не ухудшает чувствительность тканей к инсулину. Может использоваться как гестагенный компонент ЗГТ в сочетании с любым эстрогеновым компонентом (при индивидуальном подборе в случае непереносимости женщиной готовых лекарственных форм).

Режимы назначения ЗГТ

Монотерапия эстрогенами. Используется у женщин, перенесших гистерэктомию. Эстрогены назначают прерывистыми курсами по 3-4 нед с 5-7-дневными перерывами. У женщин, страдающих сахарным диабетом, оптимально использовать препараты: Эстрофем (17-β-эстрадиол 2 мг) в течение 28 дней, при чрескожном пути введения - Климара (Шеринг, Германия).

Эстрогены в комбинации с гестагенами. У женщин в пери- и пременопаузальной фазах используется циклическая или комбинированная заместительная гормональная терапия. В клинике ЭНЦ РАМН накоплен большой опыт применения ЗГТ в лечении менопаузального синдрома у женщин, больных СД. Необходимо отметить, что препараты Трисеквенс и Клиогест можно использовать у женщин, больных СД, не более 12-18 мес, так как входящий в их состав прогестаген - норэтистерона ацетат при долгосрочном приеме ухудшает показатели углеводного обмена. То же относится к препарату Ливиал. При планировании ЗГТ в долгосрочном режиме препаратом выбора является Фемостон. Входящий в его состав прогестаген - дидрогестерон нейтрален по отношению к показателям углеводного обмена, восполняет физиологический дефицит эстрогенов, снижает уровень тестостерона в сыворотке крови, нивелируя его неблагоприятные эффекты на показатели атерогенности, улучшает липидный спектр и не ухудшает показатели жирового обмена.

Применение препарата Фемостон у женщин, больных СД 2-го типа, в фазе постменопаузы в течение 6 мес приводит к уменьшению общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛПНП) и увеличению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХСЛПВП). Однако увеличение ХСЛПВП у пациенток с СД менее выражено (в среднем, 12%), чем у пациенток без диабета. Кроме того, СД 2-го типа сопровождается неблагоприятными отклонениями в системе гемостаза: повышением адгезии и агрегации тромбоцитов с увеличением содержания фибриногена, факторов V, VII и VIII в плазме, дисбалансом комплекса тромбин - антитромбин, увеличением концентрации в плазме ингибитора активатора плазминогена-1, что может способствовать тромбообразованию. Проведение ЗГТ с правильно подобранными компонентами в течение 6 мес и более улучшает показатели фибринолиза у данной категории женщин.

Необходимо отметить, что женщины с сахарным диабетом и гипертриглицеридемией составляют группу риска развития ИБС. Назначение алкилированных или конъюгированных форм эстрогенов может способствовать повышению уровня триглицеридов, тогда как 17-β-эстрадиол подобного действия не оказывает. Эффект эстрогенов также связан и со способом их введения: при чрескожном применении, когда отсутствует прохождение препарата через печень, уровень триглицеридов меняется в меньшей степени, чем при пероральном назначении.

У женщин, больных СД 2-го типа в сочетании с избыточной массой тела, с гипертриглицеридемией и нарушением функции печени необходимо использовать чрескожные или вагинальные пути введения половых стероидов.

При лечении местных урогенитальных нарушений и для профилактики рецидивирующих инфекций мочеполовых органов у женщин, больных сахарным диабетом, в фазе постменопаузы целесообразно использовать препараты, включающие в свой состав эстриол в виде вагинального крема (1мг) и свечей (0,5 мг). Таким препаратом является Овестин (Органон, Голландия).

Овестин выпускается в различных формах: таблетки, мазь, вагинальные суппозитории. Активное вещество - эстриол, не обладает системным эффектом и наиболее удачен при лечении урогенитальных проявлений менопаузального синдрома. Однако при длительном (более 6 мес) использовании препарата Овестин в виде вагинальных суппозиториев у 60-70% женщин с нарушениями углеводного обмена при цитологическом исследовании флоры влагалища, уретры и цервикального канала выявлялись грибы рода Candida с соответствующими клиническими проявлениями.

При использовании монофазных препаратов (Клиогест, Ливиал и др.) необходимо с самого начала терапии увеличить дозу базальных инсулинов на 2-4 ед/сутки. При использовании двух- или трехфазных препаратов (Фемостон, Трисеквенс и др.) увеличение доз инсулина проводится лишь в дни, соответствующие приему прогестагенового компонента. Лишь 30% больных нуждаются в подобной коррекции инсулинотерапии. Как правило, у женщин с СД 1-го типа ЗГТ проводится в краткосрочном режиме (не более 6 мес) с целью купирования ранних и средневременных проявлений климактерического синдрома. Однако при решении врача и пациентки о долгосрочном режиме использования ЗГТ препаратом выбора является Фемостон. Перед началом ЗГТ у женщин с сахарным диабетом необходимыми исследованиями являются:

• изучение анамнеза с учетом противопоказаний к проведению ЗГТ;
• ультразвуковое исследование органов малого таза;
• исследование молочных желез (осмотр и пальпация), маммография;
• онкоцитология;
• измерение АД, ИМТ;
• оценка уровней липидного профиля;
• оценка факторов коагуляции;
• измерение уровня гликированного гемоглобина (НbА1с%);
• исследование показателей гликемического профиля;
• консультация окулиста, невропатолога, нефролога

У женщин, больных СД в сочетании с какими-либо гинекологическими заболеваниями (миома матки, эндометриоз, фиброзно-кистозная мастопатия и др.), правила по использованию ЗГТ такие же, как и для их здоровых сверстниц.

У женщин, которым проводится гормонотерапия, каждые три месяца необходим контроль АД, проведение 1 раз в год УЗИ органов малого таза и маммография, определение уровня гликированного гемоглобина, регулярный самоконтроль уровня гликемии, ИМТ; консультация эндокринолога и офтальмолога, а также целесообразны лекции и групповые беседы о безопасности и эффективности проводимой ЗГТ.

Помимо общепринятых, противопоказаниями к проведению ЗГТ у женщин с сахарным диабетом являются:

• декомпенсация сахарного диабета и/или отсутствие навыков самоконтроля;
• выраженность сосудистых осложнений сахарного диабета: диабетическая ретинопатия III степени (пролиферативная); диабетическая нефропатия (на стадии протеинурии, ХПН);
• наличие в анамнезе инфарктов миокарда, нарушений мозгового кровообращения

На стабильность показателей гликемии и гликированного гемоглобина (НbА1с%), ИМТ при проведении ЗГТ у женщин с сахарным диабетом в сочетании с избыточной массой тела оказывают влияние следующие терапевтические подходы:

• проведение с женщинами обучающих бесед об особенностях пищевого режима при СД 2-го типа, необходимость уменьшения в пищевом рационе жиров животного происхождения, контроль гликемии, обязательная дозированная физическая нагрузка;
• снижение массы тела, благодаря соблюдению режимов питания и двигательной активности

По данным отечественной литературы, анализ побочных эффектов, возникающих на фоне ЗГТ у женщин с СД, свидетельствует об их низком проценте по сравнению с общей популяцией, что объясняется тщательным обследованием перед проведением ЗГТ у данной категории больных и низким процентом использования.

Развитие и лечение менопаузы должно быть отражено в программе терапевтического обучения женщин, больных СД. Менопауза ассоциируется со снижением скорости метаболических процессов, в результате чего требуется меньше калорий для обеспечения жизнедеятельности. Кроме того, постменопауза является инсулинорезистентным состоянием, сопровождающимся базальной гиперинсулинемией, увеличением ИМТ. У женщин с избыточной массой тела в период постменопаузы возрастает частота возникновения нарушений углеводного обмена (НТГ, СД 2-го типа). Если у женщин в фазе постменопаузы количество калорий не снижено по крайней мере на 20%, то неизбежно повышение массы тела. Если больная СД 2-го типа не прибегает к физической нагрузке и снижению в своем рационе количества жиров животного происхождения, то повышение массы тела может привести к прогрессированию инсулинорезистентности и ухудшению состояния углеводного обмена.

Эффективность использования метода ЗГТ

У женщин с нарушениями углеводного обмена в период пери- и постменопаузы рекомендуется использование ЗГТ с целью коррекции и профилактики менопаузального метаболического синдрома.

Выбор режима ЗГТ (краткосрочный или долгосрочный) должен определяться индивидуально в каждом конкретном случае. В долгосрочном режиме ЗГТ показана женщинам в состоянии компенсации или субкомпенсации основного заболевания.

Правильно подобранная ЗГТ у женщин с сахарным диабетом в период пери- и постменопаузы - эффективный и безопасный метод профилактики и лечения проявлений менопаузального синдрома как с медицинской, так и с социальной точки зрения.

Источник: не сохранился