РЕФЕРАТ. Влияние экстракта Cimicifuga racemosa BNO 1055 (Климадинон®) и конъюгированных эстрогенов на проявления климактерического синдрома и костные маркеры: результаты двойного слепого, плацебо-контролируемого сравнительного исследования Проведен сравнительный анализ воздействия препарата из экстракта Cimicifuga racemosa - CR BNO 1055 (Климадинон®), конъюгированных эстрогенов и плацебо, назначавшихся в течение 12 недель, на климактерические симптомы, костный метаболизм и эндометрий у женщин в постменопаузе. Установлено, что CR BNO 1055 и конъюгированные эстрогены сходным образом ослабляют клинические проявления климактерического синдрома, превосходя в этом отношении плацебо. Кроме того, оба препарата оказывали благоприятное воздействие на процессы костного метаболизма. В отличие от конъюгированных эстрогенов, CR BNO 1055 не влиял на эндометрий, но, как и последний, увеличивал число поверхностных влагалищных клеток. Результаты исследования позволяют утверждать, что в состав CR BNO 1055 входят соединения, обладающие свойствами селективных эстроген-рецепторных модуляторов, т.е. оказывающие эстрогеноподобное действие на головной мозг, гипоталамус, кости и влагалище, но не имеющие утеротропной активности.

W. Wuttke1, D. Seidlova-Wuttke1, С. Gorkow2 1 Division of Clinical and Experimental Endocrinology, University of Gottingen, Robert-Koch-Sfrasse 40, 37075 Gottingen, Germany 2 Bionorica AG, Neumarkt, Germany

Введение

В настоящее время фитоэстрогены привлекают повышенный интерес исследователей, так как по последним данным классическая заместительная гормональная терапия (ЗГТ) с использованием эстрогенов и прогестинов сопряжена с рядом неблагоприятных эффектов [1-3].

Недавно Американский Национальный Институт Здравоохранения приостановил клиническое исследование ЗГТ, включавшее здоровых женщин в постменопаузе, из-за возрастания у них риска развития рака молочных желез и сердечно-сосудистых осложнений, включая тромбозы. Эти осложнения перевешивают по своей значимости любые благоприятные эффекты ЗГТ [3]. Известно также, что заместительная эстрогенная гормонотерапия ассоциируется с повышением риска развития рака эндометрия [4], для устранения которого требуется дополнительное назначение прогестинов [5]. Применение последних, однако, может провоцировать маточные кровотечения. Наконец, твердая уверенность в том, что ЗГТ снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [6,7], была сильно поколеблена регистрацией у женщин, страдавших ранее атеросклерозом, повышения числа фатальных кардиальных исходов [8,9]. Все это привело к тому, что женщины стали все реже соглашаться на проведение классической ЗГТ, настаивая на применении других методов лечения. Реальной альтернативой в этой ситуации могут быть фитоэстрогены, хотя результаты экспериментальных и клинических исследований их воздействия на сердечно-сосудистую систему противоречивы [10,11]. Наибольший интерес в ряду фитоэстрогенов вызывают изофлавоны сои и красного клевера, а также экстракты Клопогона кистевидного (Cimicifuga racemosa — CR).

Одной из основных целей проведения ЗГТ является профилактика остеопоро-за. Установлено, что у женщин в постменопаузе 17β-эстрадиол (Е2) и конъюгированные эстрогены (КЭ) оказывают антиостеопорозное воздействие, обеспечивая поддержание минеральной плотности костей (МПК) на практически стабильном уровне в течение всего времени лечения [12]. Имеются основания считать, что остеопротективными свойствами обладают и экстракты CR, хотя это предположение еще не доказано.

Еще одной целью назначение ЗГТ является профилактика урогенитальных расстройств. У женщин в постменопаузе часто развиваются восходящие влагалищные инфекции, связанные со снижением кислотности вагинальной среды, поддерживаемой эстрогенами. Дефицит последних приводит и к сухости влагалища, которая негативно отражается на сексуальных взаимоотношениях с партнерами [13]. В экспериментах на грызунах, а также в исследованиях с участием женщин в постменопаузе было показано отсутствие утеротропного эффекта у экстрактов CR [14,15], что поставило под сомнение наличие в их составе эстрогеноподобных компонентов [16]. Однако в экспериментах на овариэктомированных крысах водно-спиртовые экстракты CR BNO 1055* (* Экстракт Cimicifuga racemosa BNO 1055 (CR BNO 1055) является активной составляющей препарата Климадинон^®, производства компании Бионорика АГ, Германия.) оказывали эстрогеноподобное воздействие на гипоталамус, костную ткань и влагалище [34,35].

Появление новых данных об особенностях действия селективных модуляторов эстрогенных рецепторов (СЭРМ) [17] сделало очевидной необходимость проведения переоценки возможных эстрогеноподобных свойств экстрактов CR, в т.ч. у женщин в постменопаузе. Например, один из синтетических СЭРМ, ралоксифен, не влияет на матку, но обладает эстрогеноподобными свойствами по отношению к костной ткани и липидному обмену [18]. Это открытие дало основание для постановки вопроса о наличии в экстракте CR BNO 1055 веществ, обладающих активностью СЭРМ, т.е. не оказывающих неблагоприятного воздействия на матку, но обладающих позитивными свойствами в отношении гипоталамо-гипофизарной системы (высвобождение гонадотропного рилизинг-гормона — ГТРГ), костной ткани и влагалища.

Целью настоящего исследования является оценка влияния экстракта CR BNO 1055 (Климадинон^®) в сравнении со стандартной гормональной терапией и плацебо на проявления климактерического синдрома, состояние влагалища и костный метаболизм.

Материалы и методы

Дизайн исследования

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами проводилось в соответствии с принципами качественной клинической практики (GCP) [19], Хельсинкской декларации[20] и правилами, установленными независимыми комиссиями по этике. Качество проведения исследования контролировалось с помощью мониторинга, осуществлявшегося в соответствии с требованиями к проведению стандартных операционных процедур (SOPs), и независимого аудита.

Для обеспечения сбалансированности распределения 3 типов лечения среди центров, принимавших участие в исследовании, пациентки были рандомизированы по терапевтическим группам с использованием алгоритма случайного перемещения [21].

Сбор данных осуществлялся на 0 неделе (базовая линия), через 4,8 и 12 недель от начала лечения. Обработка информации проводилась в соответствии с требованиями GCP.

Критерии включения

Для участия в исследовании отбирались пациентки, отвечающие следующим критериям:

• женщины в постменопаузе;
• возраст 40-60 лет;
• индекс массы тела (ИМТ) < 30;
• последнее зарегистрированное менструальное кровотечение не менее 6 месяцев назад, т.е. женщины в перимено-паузе с гормональным уровнем, характерным для менопаузы (17β-эстрадиол < 40 пг/мл, фолликулостимулирующий гормон [ФСГ] >25 мЕД/мл) во время всех визитов;
• не менее 3 приливов в день (в соответствии с записями в дневнике);
• соответствие интенсивности проявления симптомов пунктам 1-6 Шкалы тяжести проявления климактерических симптомов (MRS) [22];
• суммарное значение интенсивности проявления симптомов во время первого и второго визитов > 1,7;
• значение графы 1 MRS во время первого и второго визитов > 0,3.

Исходно для участия в испытаниях были отобраны случайным образом 97 женщин (в соответствии со стремлением к лечению — IТТ-сообщество). 35 пациенток по разным причинам были исключены из исследования. Несмотря на это, распределение женщин, имеющих истинную постменопаузу, по терапевтическим группам было хорошо сбалансировано (CR BNO 1055 - 20, КЗ - 22, плацебо - 20). С этого момента реально оцениваемая популяция включала 62 человека. В начальной стадии лечения данные больных, касающиеся роста, веса, возраста, интенсивности проявления климактерических симптомов и т.д., были сравнимыми во всех терапевтических группах. Высокий уровень восприимчивости к терапии также был отмечен во всех группах.

После предоставления участникам исследования (перед началом любых процедур) информации о типе, целях, возможном риске, благоприятных сторонах и продолжительности лечения в письменной и устной форме все они подписали информированное согласие.

Исследуемые препараты

Все использованные в исследовании препараты (CR BNO 1055 [Климадинон^®], КЭ и плацебо) представляли собой капсулы из тяжелого желатина со стеаратом магния и лактозой в качестве основного наполнителя, изготовленные в соответствии со стандартами GMP.

Первая группа женщин получала препарат высушенного водно-этанолового (58%,v/v) экстракта корневища CR (CR BNO 1055). Каждая капсула содержала количество экстракта, соответствующее 20 мг растительного препарата в форме одной покрытой оболочкой таблетки Климадинона^® (измельченной). Дневная доза составляла 2 капсулы.

Второй группе ежедневно назначали 2 капсулы, содержащие по 0,3 мг КЭ. Каждая капсула включала содержимое одной капсулы препарата Эстрофеминала^® (эстрон 75-85%; эквилин 6-15%; эквилинин до 4%; 17α-эстрадиол; 17α-дигидро-эквилин; 17α-дигидро-эквилинин 2-8%), производимого компанией Heinrich Mack Nachf. (Германия). Третья группа получала 2 капсулы плацебо.

Прием исследуемых препаратов начинался после 2-недельного вводного периода в день 0 (визит 2, базовая линия).

Оценка эффективности и переносимости препаратов

Основным критерием эффективности терапии были выбраны значения (от 0 до 1) Шкалы тяжести проявления климактерических симптомов (MRS) [22]:

1. Нарастающие приступы жара, приступы потливости (частота, интенсивность).
2. Периодические учащения сердцебиения, повышенный ритм сердцебиения, галопирующее сердцебиение, приступы удушья.
3. Трудности при засыпании, тяжелый сон, ранний подъем по утрам.
4. Подавленное настроение, уныние, слезливость, утеря внутренней энергии, колебания настроения.
5. Нервозность, внутреннее напряжение, агрессивность.
6. Физическая и эмоциональная усталость, трудности при необходимости сконцентрироваться, забывчивость.
7. Снижение сексуальных потребностей, сексуальной активности и удовлетворения.
8. Нарушение мочеиспускания, повышение частоты позывов к мочеиспусканию, непроизвольные мочеиспускания.
9. Ощущение сухости влагалища, трудности при сексуальных контактах.
10. Боль в суставах пальцев, ревматические боли, покалывание.

Соответствующая анкета заполнялась пациентками на базальной линии (неделя 0) и через 4, 8 и 12 недель после начала исследования.

В результате проведенного анализа [23], было установлено, что пункты MRS не являются независимыми и могут комбинироваться. Было продемонстрировано, что MRS базируется на 3 основных факторах. Пункты 1-3 MRS (приливы/потливость, кардиологические симптомы, нарушения сна) были объединены в составе фактора 1 ("приливы"); пункты 4-6 (депрессивное состояние, неврозы/раздражительность, снижение активности/памяти) — фактора 2 ("психика"); пункты 7-10 (нарушение половых функций, мочевые симптомы, сухость влагалища, суставные и мышечные симптомы) - фактора 3 ("атрофия").

В течение 2-недельного вводного периода и в ходе всего исследования больным было предложено заполнение дневников, в которых ежедневно регистрировались число приливов в день, наличие (интенсивность и продолжительность) эпизодов вагинальных кровотечений и нарушений сна.

В 0 неделю, а также через 4, 8 и 12 недель от начала иссследования осуществлялся забор образцов крови испытуемых для определения стандартных лабораторных показателей, а также уровней ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона. Кроме того, с помощью иммунологического анализа проводилось определение уровня С-терминальных телопептидов белков в крови (CrossLaps — маркеры разрушения костной ткани), а с помощью ферментативного исследования — уровня костно-специфической щелочной фосфатазы (маркер формирования костной ткани).

На 0 неделе и через 12 недель всем женщинам проводили гинекологическое обследование, которое включало трансвагинальное ультразвуковое исследование для определения толщины эндометрия и забор вагинальных мазков [24] с целью оценки индекса зрелости влагалищного эпителия, т.е. эстрогенной активности исследуемых препаратов.

Во время всех посещений врача больным задавался вопрос о побочных эффектах исследуемых препаратов (тип, тяжесть, продолжительность проявления) и применении сопутствующих лекарственных средств.

Статистический анализ

Основным критерием эффективности терапии были изменения показателей MRS (пункты 1-10) за период от базальной линии до конечной точки исследования. Анализу подвергались и вторичные переменные. Зарегистрированные в ходе исследования значимые и незначимые события, результаты цитологического исследования влагалища представлялись в форме перечней или значений изменений пропорций подсчета клеток, соответственно.

Для каждой переменной проводилось множественное сравнение терапевтических групп с использованием ковариантного анализа. Таким образом, рассчитывались точки оценки параметров базальной линии и общие заданные средние значения величин, а также диапазоны доверительных интервалов и значения вероятностей. Завершение статистического анализа было осуществлено SAS.

Результаты исследования

На рисунке 1 представлены изменения толщины эндометрия в трех группах больных. При приеме плацебо и CR BNO 1055 толщина эндометрия оставалась неизменной в течение всего периода лечения. Под влиянием КЭ толщина эндометрия в среднем возрастала более чем на 1 мм — статистически достоверно при сравнении с группой плацебо. КЭ значительно повышали и количество поверхностных влагалищных клеток в вагинальных мазках (рис. 2). В группе CR BNO 1055 их число немного увеличивалось, тогда как в группе плацебо этот показатель снижался.

Обобщенный анализ данных по всем 10 пунктам MRS показал, что CR BNO 1055 (Климадинон^®) и КЭ сходным образом уменьшали выраженность климактерических симптомов по сравнению с группой плацебо (рис. 3). Данные о влиянии проводимой терапии на отдельные факторы MRS представлены на рисунке 4. В отношении фактора 1 ("приливы"; пункты MRS 1-3) КЭ превосходили CR BNO 1055, эффект которого также был более выражен, чем в группе плацебо, но различие не достигало уровня значимости. Интенсивность проявления климактерических симптомов, составляющих фактор 2 ("психика"; пункты 4-6 MRS), под воздействием CR BNO 1055 снижалась в большей степени, чем под влиянием КЭ. Эффект последних был менее выражен и в отношении фактора 3 ("атрофия"; пункты 7-10 MRS), тогда как CR BNO 1055 достоверно превосходил плацебо.

На основании изучения дневниковых записей было выявлено позитивное влияние CR BNO 1055 на частоту пробуждений по ночам (на 12 неделе терапии) и ранние подъемы утром (на 8 и 12 неделях) по сравнению с плацебо.

Анализ уровней маркеров костного метаболизма в плазме крови женщин в постменопаузе показал, что CR BNO 1055 (Климадинон^®) и КЭ обладают благоприятным действием. С-терминальные телопептиды (CrossLaps) являются продуктами метаболизма костно-специфического коллагена — lα1, поэтому их содержание в крови рассматривается в качестве маркера интенсивности разрушения костной ткани. Этот параметр оказался повышенным в группе плацебо, но снизился через 12 недель применения CR BNO 1055 и КЭ (рис. 5), что свидетельствует о снижении активности остеокластов, основная роль которых состоит в разрушении костной ткани.

Уровень метаболического маркера процесса формирования костной ткани - костно-специфической щелочной фосфатазы, остававшийся неизменным в группе плацебо, в значительной степени возрастал под влиянием CR BNO 1055 и практически не менялся при применении КЭ (рис. 6). Это указывает на стимулирующее действие CR BNO 1055 на активность остеобластов — клеток, ответственных за процессы образования костной ткани.

Таким образом, CR BNO 1055 повышает активность остеобластов с одновременным небольшим снижением активности остеокластов. Это находит отражение в изменении индекса ремоделирования костной ткани (логарифм отношения уровня костной щелочной фосфатазы и С-терминальных телопептидов), который существенно возрастал под влиянием CR BNO 1055 и КЭ, но снижался в группе плацебо (рис. 7).

Под воздействием CR BNO 1055 и КЭ наблюдалась тенденция к возрастанию уровня триглицеридов в плазме. Других клинически значимых изменений стандартных показателей состояния крови, которые могли бы быть интерпретированы как системные эффекты проводимой терапии выявлено не было. Частота возникновения побочных эффектов легкой и умеренной интенсивности была сравнимой во всех трех группах. Серьезных побочных эффектов исследуемых методов лечения отмечено не было.

Обсуждение полученных результатов

В ходе данного исследования терапевтические эффекты водно-этанолового экстракта CR BNO 1055 (Климадинон^®) впервые изучались в рамках рандомизированного двойного слепого исследования. В сравнительный анализ были включены данные плацебо-контроля и позитивного контроля в форме КЭ. Результаты работы показали, что CR BNO 1055 обладает свойствами СЭРМ, которые проявляются не только в экспериментах на крысах [34, 35], но и при применении у женщин в постменопаузе. В то время как КЭ в значительной степени увеличивали толщину эндометрия, CR BNO 1055 оказался лишен этого эффекта. В прошлом неоднократно показано, что экстракты CR не оказывают стимулирующего влияния на массу матки [13-15] и экспрессию регулируемых эстрогеном генов, опосредующих утеротропные эффекты. Под влиянием 17β-эстрадиола значения этих параметров, напротив, возрастали [34,35]. Таким образом, соединения, входящие в состав CR BNO 1055 и обладающие свойствами СЭРМ, очевидно, не обладают утеротропной активностью. Следовательно, маловероятно, что они способны стимулировать рост эндометрия до такой степени, чтобы началось развитие рака. Это означает, что лечение с применением CR BNO 1055 можно проводить без сопутствующего назначения прогестина.

Во влагалище эстрогены оказывают благоприятное воздействие, поддерживая на должном уровне кислотность вагинальной среды. Низкие значения pH предотвращают развитие восходящих инфекций [25]. Очевидным признаком влияния эстрогенов на влагалище является возрастание числа поверхностных клеток в вагинальных мазках женщин, получающих КЭ. Поэтому чрезвычайно важно, что CR BNO 1055 также повышал количество поверхностных влагалищных клеток, причем этот эффект приближался к значимому уровню.

В предшествующих плацебо-контролируемых исследованиях с использованием доз CR, превышающих рекомендуемые [25], а также при проведении настоящего испытания, отмечено значительное уменьшение интенсивности климактерических симптомов при применении плацебо. В рассматриваемом исследовании позитивное влияние CR BNO 1055 и КЭ на эти симптомы достоверно превосходило эффекты плацебо. Для оценки эффективности влияния проводимой терапии на интенсивность климактерических проявлений мы использовали шкалу MRS [22], пункты которой были сгруппированы по 3 субкатегориям или факторам [23]. По воздействию на симптомы, входящие в состав 1 фактора ("приливы"), CR BNO 1055 несколько уступал КЭ, однако в отношении симптомов фактора 3 ("атрофия") превосходил их по эффективности. Сходным образом CR BNO 1055 и КЭ ослабляли симптомы, входящие в состав фактора 3 ("психика").

Влияние CR BNO 1055 на нейровегетативные проявления, бесспорно, осуществляется на уровне головного мозга. Такие проявления климактерического синдрома, как приливы и приступы тахикардии, возникают внезапно, в результате гиперактивации генератора ГТРГ-импульсов в гипоталамусе, которая развивается при дефиците эстрогенов [26]. Подобная гиперактивация была продемонстрирована при одновременном возникновении приливов и повышении выброса ЛГ в плазму крови [27]. В исследованиях, проводившихся на крысах, неоднократно отмечалось понижение уровня пульсового выброса ЛГ под влиянием водно-этанолового экстракта CR BNO 1055. Эти данные подтверждают ранее установленный факт, что CR BNO 1055 содержит компоненты неизвестной природы, обладающие способностью оказывать эстрогеноподобное влияние на гипоталамический генератор ГТРГ-им-пульсов.

Влияние CR BNO 1055 на другие климактерические симптомы, в частности, входящие в состав фактора 2 ("психика"), безусловно, отражают эстрогеноподобное воздействие препарата на супрагипоталамические структуры. Наиболее вероятно, что оно реализуется на уровне мезолимбической системы, в которой экспрессируются гены ERα и ЕRβ [28,29]. Фактор 3 ("атрофия") является соматическим и включает сухость влагалища и ревматоидные проявления. Сухость влагалища легко устраняется с помощью традиционной ЗГТ. В ходе настоящего исследования аналогичный эффект наблюдался и при воздействии CR BNO 1055. На наличие у этого препарата эстрогеноподобной активности указывает и его благоприятное влияние на суставные и мышечные проявления климактерического синдрома.

Детального обсуждения заслуживают данные о воздействии CR BNO 1055 на костный метаболизм. Известно, что остеобласты и остеокласты имеют эстрогенные рецепторы [30-32]. При нормальном функционировании яичников или у женщин, получающих ЗГТ, активность остеобластов и остеокластов хорошо сбалансирована, т.е. резорбция костной ткани, инициируемая остеокластами, немедленно компенсируется усилением ее формирования в результате повышения активности остеобластов. В экспериментах на животных дефицит эстрогенов приводил к одновременному повышению активности и остеобластов и остеокластов, что увеличивало интенсивность ремоделирования костной ткани с преобладанием процессов ее резорбции [33]. Этот катаболический эффект компенсировался эстрогенами. У пациенток, получавших CR BNO 1055, в плазме крови наблюдалось значительное повышение содержания костно-специфической щелочной фосфатазы, являющейся индикатором активности остеобластов. При применении КЭ указанный эффект не отмечался. В то же время, у получавших КЭ женщин имело место значительное снижение уровня С-терминальных телопептидов — продуктов метаболизма костно-специфического коллагена-lα1, что указывало на падение активности остеокластов. В свою очередь, CR BNO 1055 не оказывал существенного влияния на этот параметр. В результате, суммарное действие КЭ и CR BNO 1055 на костную ткань оказалось сравнимым, на что указывает сходный эффект обоих препаратов на индекс ее ремоделирования.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о наличии у CR BNO 1055 (Климадинон^®) свойств СЭРМ. В целом у женщин в постменопаузе CR BNO 1055 оказывает столь же благоприятное воздействие, что и КЭ. Интенсивность проявления большинства климактерических симптомов при его применении значительно уменьшалась. На уровне костной ткани препарат способен оказывать позитивное влияние на процессы ее ремоделирования. В отличие от КЭ, CR BNO 1055 не обладает стимулирующей активностью в отношении эндометрия, но проявляет слабые эстрогеноподобные свойства во влагалище. Ранее сходные эффекты CR BNO 1055 были продемонстрированы в экспериментальных исследованиях. Все эти данные дают основание предполагать, что CR BNO 1055 содержит соединения, обладающие свойствами СЭРМ, т.е. воздействующие на гипоталамус, мезолимбическую область головного мозга, костную ткань и влагалищный эпителий, но не оказывающие эстрогеноподобный эффект на матку.

Проведенное исследование частично финансировалось из фондов программы Европейского Сообщества "(E)UROESTROGEN(E)S", являющейся частью сети исследований EUROSTRERONE (Grant No. QLK6-CT-2000-00565), и German Research Society (Grant No. Wu 60/12-1).

Литература [показать]

Источник: ФАРМАТЕКА № 11 - 2003