Статья из журнала КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА №4, 2002,
репринтное издание

Ю.Б. Белоусов¹, О. И. Карпов², В. П. Сметник³, Н.В. Торопцова⁴, Д.Ю. Белоусов⁵, В.Ю. Григорьев⁵

Российский государственный медицинский университет, г. Москва Институт фармакологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, г. Москва Институт ревматологии РАМН, г. Москва Российское общество клинических исследователей, г. Москва

Риски заместительной гормональной терапии

Несмотря на установленное и обнаруживаемое новое благоприятное действие ЗГТ, эстроген является активным гормоном, вызывающим у некоторых женщин нежелательные побочные эффекты, в том числе нерегулярные вагинальные кровотечения, болезненность молочных желез, задержку жидкости, головную боль, а также более серьезные осложнения в виде венозной тромбоэмболии и желчно-каменной болезни. Хотя за последние 15 лет количество противопоказаний к проведению ЗГТ уменьшилось, некоторые из них остались. Эти противопоказания перечислены в табл. 2 [показать] .

Рак молочной железы. Страх рака молочной железы (РМЖ) больше чем любой другой аспект лечения отталкивает женщин от ЗГТ. В РФ РМЖ занимает первое место в структуре заболеваемости женщин, а частота его неуклонно растет. В 1980 г. заболеваемость раком груди составляла 22,6 на 100 тыс. населения, а в 1996 г. она была уже 34,8, т.е. выросла в 1,54 раза. Постоянно увеличивается и смертность от этой формы рака. В 1989 г. от рака молочной железы умерло 15 658 чел., а в 1996 г. — 19 843 чел. О динамике смертности от этой формы онкологической патологии говорят такие цифры: в 1980 г. смертность от рака молочной железы составляла 10,7, а в 1996 г. - 16,4 на 100 тыс. чел., таким образом, смертность выросла на 53,3% [118-121].

Стимулирующее действие эстрогена на молочную железу хорошо документировано; исследования показали, что эстроген вызывает пролиферацию эпителия протоков молочной железы. Однако не ясно, существует ли связь между экзогенным применением эстрогена и развитием РМЖ. Как и другие аспекты ЗГТ, связь с РМЖ изучалась главным образом в феноменологических исследованиях на группах больных.

Проведение ЗГТ сопровождается увеличением плотности ткани молочных желез - состоянием, которое в естественных условиях связано с повышенным риском развития РМЖ. По сведениям авторов исследования PEPI [40], ЗГТ, и особенно комбинация эстрогена с прогестагеном, в первый год ее проведения значительно повышает плотность молочной железы (измеряемую с помощью маммографии). Исследователи обнаружили этот эффект примерно у 8% женщин, получавших только эстроген, и у 19-24% женщин, получавших эстроген с прогестагеном. Наоборот, у женщин, получавших плацебо, увеличение плотности молочных желез наблюдалось редко.

Вопрос о том, действительно ли проведение ЗГТ повышает риск развития РМЖ, остается спорным. В большом количестве исследований обнаружено небольшое, но достоверное увеличение риска развития РМЖ при применении полной дозы эстрогена (0,625 мг КЛЭ). Эти исследования также показали, что риск развития РМЖ повышается с увеличением длительности лечения. Проведенный в 1997 г. повторный анализ результатов 51 эпидемиологического исследования, в котором в совокупности участвовали более 160 ООО женщин, обнаружил повышение риска развития РМЖ на 2,3% за каждый год проведения ЗГТ [4]. Конференция по синтезу клинических данных ЗГТ (Synthesis Panel on HRT) [52] в 1999 г. заключила, что на каждую тысячу женщин, получающих ЗГТ в течение 10 лет после 50-летнего возраста, заболеваемость РМЖ увеличивается с 45 до 51 случая.

Если у женщины, получающей ЗГТ, развивается РМЖ, то чаще всего заболевание протекает со слабыми симптомами и не очень агрессивно; прогноз для пациенток бывает относительно благоприятным. В нескольких крупномасштабных исследованиях установлено, что женщины с диагнозом РМЖ, получавшие ЗГТ в момент установления диагноза или ранее, имели более высокую вероятность локального развития опухоли с благоприятными гистологическими характеристиками [9]. Для сравнения у женщин, не получавших ЗГТ, была более высокой частота развития быстрорастущих опухолей с поражением подмышечных лимфоузлов и отдаленными метастазами, что сопровождается худшим прогнозом.

Результаты исследования здоровья медсестер [15] свидетельствуют о том, что, хотя ЗГТ повышает риск развития РМЖ, она, по-видимому, снижает общий риск смерти от любого типа рака (относительный риск для женщин, получавших ЗГТ, составляет 0,71).

Между тем клинические рекомендации Североамериканского общества по изучению менопаузы (North American Menopause Society) [34] предполагают, что в процессе принятия решения о начале ЗГТ следует учитывать факторы риска развития РМЖ (например, наличие РМЖ в семейном анамнезе, раннее половое созревание, позднюю менопаузу), и что для женщин с повышенным риском развития РМЖ риск ЗГТ может перевешивать выгоду.

Хотя наличие РМЖ в анамнезе раньше считалось противопоказанием к проведению ЗГТ, исследователи и врачи постепенно пересматривают это представление, основываясь на отсутствии четких данных, позволяющих предположить повышение риска рецидива. Сейчас при принятии решения о начале ЗГТ наличие РМЖ в анамнезе считается скорее дополнительным фактором риска, а не абсолютным противопоказанием. Конференция по синтезу клинических данных ЗГТ (Synthesis Panel on HRT) [52] в 1999 г. предположила, что женщинам с РМЖ в анамнезе можно осторожно начинать ЗГТ.

В исследовании WHI [25] было сделано следующее заключение, что если бы 10 000 женщин принимали терапию препаратом Премпро (эстроген/МПА) в течение года и 10 000 не принимали бы их, женщины из первой группы имели бы еще 8 случаев рака молочной железы, что и послужило поводом для остановки исследования. Увеличение количества смертельных случаев от комбинированной терапии от рака молочной железы или от других причин не произошло. Важно понять, что эти увеличенные риски применимы к целой популяции исследуемых женщин. Повышение риска для индивидуальной женщины невелико. Например, каждая женщина, принимавшая участие в исследовании эстрогена/прогестина, имела увеличенный риск возникновения рака молочной железы меньше чем 0,1% ежегодно. Женщины должны проконсультироваться со своим доктором и взвешивать выгоды против их персонального риска развития рака молочной железы. Также при приеме ЗГТ женщины должны регулярно проходить маммографическое исследование и делать самопальпацию молочных желез.

Следует заметить, что у женщин (популяция более 10 000), принимавших монотерапию эстрогенами, не было отмечено увеличения случаев рака молочной железы по сравнению с группой плацебо, поэтому исследование WHI будет продолжено с этой группой женщин до 2005 г., как и планировалось первоначально [25].

Основываясь на имеющихся данных и мнениях экспертов по вопросам менопаузы, до получения дальнейших результатов рандомизированных клинических исследований мы полагаем, что защита от остеопороза и другие благоприятные эффекты ЗГТ у большинства женщин перевешивают возможное неблагоприятное влияние на риск развития РМЖ.

Рак эндометрия. В течение последних двух десятилетий во всем мире отмечается отчетливая тенденция к увеличению частоты развития гормонозависимых опухолей, что, в первую очередь, относится к раку эндометрия (РЭ). На протяжении последних 5 лет РЭ занимает четвертое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женского населения России, составляя 6,4-6,5%. При этом прирост стандартизированных показателей заболеваемости за этот период составил 24,2%. Несмотря на то, что РЭ чаще встречается у женщин, пребывающих в состоянии пре- и постменопаузы (75% женщин в возрасте старше 50 лет), тенденцией последних лет является омоложение контингента больных, страдающих данным заболеванием. Так, за 10-летний период (1989-1998 гг.) заболеваемость в возрастной группе до 29 лет увеличилась на 47%. По данным МНИОИ им. П.А.Герцена, у женщин моложе 40 лет аденокарцинома эндометрия выявляется в 10% наблюдений. Кроме того, значительные темпы прироста заболеваемости РЭ отмечаются в возрастных группах 40-49 лет (на 12,3%) и 50-56 лет (на 15,6%) [122].

Монотерапия эстрогенами стимулирует матку и повышает риск гиперплазии и рака эндометрия.

В международном исследовании, опубликованном в 1999 г. [57], показано, что заместительная монотерапия эстрогенами, будь то КЛЭ или эстрадиол, повышает относительный риск развития РЭ в 3 раза, причем этот риск увеличивается на 17% в год, а более высокие дозы вызывают еще больший риск. Это в общем-то закономерно без добавления прогестагенов при интактной матке.

Добавление прогестагена в схему ЗГТ в значительной степени предотвращает развитие гиперплазии эндометрия, что позволяет избежать повышения риска возникновения рака. Проведенный в 1992 г. перекрестный анализ [12] показал, что относительный риск развития РЭ у женщин, длительно получающих комбинацию эстрогена с прогестагеном, составляет 1,0, т.е. равен риску у женщин, не получающих ЗГТ.

Рак яичников. Заболеваемость раком яичников (РЯ) в РФ составляет 12,1 на 100 тыс. женского населения, а смертность — 6,6 [ 121 ]. В экономически развитых странах Европы и Северной Америки заболеваемость раком яичников занимает второе ранговое место среди злокачественных опухолей женских половых органов, а смертность - первое, превышая соответствующие показатели для рака шейки и тела матки вместе взятые.

Недавно проведенный мета-анализ 15 контролируемых исследований [5] не выявил достоверной связи между проведением ЗГТ и развитием РЯ, а также зависимость между заболеваемостью РЯ и длительностью применения эстрогена.

Вместе с тем, в недавно проведенном исследовании, которое было опубликовано 17 июля 2002 г. в журнале JAMA [92], исследователи из Национального института рака (США) (National Cancer Institute/NCr) обнаружили, что у женщин, использующих ЗГТ после менопаузы, был повышен риск развития рака яичников.

Исследователи наблюдали 44 241 женщину, принимавшую комбинацию эстрогена и медроксипрогестерона ацетата в течение 20 лет. У женщин, находящихся в постменопаузальном состоянии, риск развития рака яичника больше на 60% у принимающих ЗГТ (эстроген/МПА), чем у женщин, не использующих заместительную гормональную терапию. Риск увеличивается с продолжительностью использования эстрогена. В исследование включались женщины, которые с 1973 по 1980 г. проходили маммографическое скрининговое исследование. Участницы Breast Cancer Detection Demonstration Project набирались с 1979 по 1998 г. У женщин, получавших ЗГТ в течение 10 лет и более, был значительно повышен риск возникновения рака яичника. Относительный риск для женщин, принимавших ЗГТ от 10 до 19 лет, составлял 1,8, т.е. на 80% больше, чем у женщин, не принимавших эстроген. Этот риск увеличивался у женщин, принимавших эстроген в течение 20 лет и более, и доходил до 3,2 (220% больше, чем у женщин, не принимавших эстроген).

Два недавних больших исследования обнаружили связь между использованием гормонов и раком яичника. Большое проспективное исследование [89] показало, что использование эстрогена в течение 10 лет и более было связано с увеличенным риском смерти от рака яичника. В недавно проведенном в Швеции исследовании [88] получены данные, что эстроген, используемый один или вместе с прогестином (прогестин в течение 10 дней) может быть связан с увеличенным риском рака яичника. Напротив, эстроген/прогестин, используемый непрерывно (прогестин в течение 28 дней), не увеличивал риск развития рака яичника.

Вагинальное кровотечение. Вагинальное кровотечение может быть признаком рака эндометрия или нормального отторжения эндометрия, вызванного отменой комбинированного применения эстрогена и прогестагена. При циклической комбинированной терапии прогестаген добавляют в последние 10-14 дней месяца; сразу после прекращения приема прогестагена начинается "кровотечение". Здесь уместно отметить, что существуют два режима приема ЗГТ в зависимости от фазы климактерия. В перименопаузе, включающей пременопаузу плюс два года после последней менструации, назначается ЗГТ в циклическом режиме (эстрогены плюс прогестаген в последние 10-14 дней "цикла"). Поэтому циклические кровяные выделения по окончании приема прогестагена — это закономерная менструальноподобная реакция на "спад" гормонов в организме. Поскольку яичники еще не "выключились" и отмечаются флюктуации эндогенных гормонов, назначение ЗГТ в циклическом режиме способствует профилактике гиперпластических процессов и рака эндометрия. В постменопаузе (после двух лет от последней менструации) женщинам с интактной маткой назначается комбинированная ЗГТ в непрерывном режиме, что позволяет избежать флюктуации гормонов и резко снизить кровяные выделения, чаще возникающие в первые три месяца приема ЗГТ.

В схемах непрерывной комбинированной терапии женщины ежедневно принимают малые дозы прогестагена. При этой схеме могут появляться нерегулярные профузные кровотечения, особенно в первые 3 мес. лечения. Однако в течение 6-12 мес. у 60-95% женщин, постоянно получающих комбинированную ЗГТ, кровотечения прекращаются.

Вагинальные кровотечения являются второй по значимости (после возможного риска развития РМЖ) причиной отказа женщин от продолжения ЗГТ. Большинство женщин не только считают отсутствие менструальных кровотечений одним из благоприятных эффектов менопаузы, но и пугаются ациклических (в отличие от регулярных) кровотечений как возможного признака рака. Женщине важно объяснить возможность ациклических кровяных выделений и, главное, ЗГТ назначается после проведения УЗИ, оценивающего толщину эндометрия (5 мм). Однако появление кровяных выделений на фоне ЗГТ после длительного периода их отсутствия требует исключить хронические изменения в матке (полип, гиперплазия, рак), включая использование УЗИ, биопсию эндометрия и гистероскопию. Каждый случай появления кровотечения после периода его отсутствия требует обследования (УЗИ и/или биопсия эндометрия).

Тромбоэмболическая болезнь. Феноменологические исследования и клинические результаты исследований показали повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений (т.е. тромбоза глубоких вен и легочной эмболии) при проведении ЗГТ.

В исследовании HERS [13] участвовали 1380 женщин, получавших эстроген с прогестероном, и 1383 женщины, получавшие плацебо. В течение первого года лечения риск тромбоэмболических осложнений у женщин, получавших ЗГТ, был в 3 раза выше, чем у женщин, получавших плацебо. В последующем этот риск снижался. Полагают, что проведение ЗГТ не пероральным, а чрескожным путем может ослабить этот риск, хотя в настоящее время это предположение еще не подтверждено.

В недавно опубликованном исследовании HERS II [107] показано, что длительное назначение ЗГТ приводит к тому, что относительный риск развития венозных тромбоэмболических событий может уменьшаться после второго года терапии гормоном (p=0,08). Уменьшающийся со временем риск, вероятно, происходит из-за "размывания" чувствительной подгруппы [102] или развития толерантности.

Результаты исследования WHI [25] показали, что терапия эстрогеном/прогестином увеличила частоту тромбозов. Было продемонстрировано, что, если бы 10000 женщин принимали ЗГТ в течение года и 10000 не принимали бы их, женщины из первой группы имели бы еще 18 эпизодов тромбоэмболических осложнений, включая 8 случаев легочных эмболий.

Хирургические операции на желчном пузыре. Несколько лет назад в рандомизированном исследовании Coronary Drug Project было обнаружено, что терапия высокой дозой эстрогена вызывала заболевания желчного пузыря [75], вероятно, из-за изменения концентрации холестерина в желчи [90], а феноменологические исследования женщин, принимающих эстроген для терапии постменопаузальных расстройств, имели такие же результаты [106]. J.A. Simon и соавт. предварительно сообщили о 38%-ном повышении хирургических вмешательств на биллиарном тракте у женщин, принимающих ЗГТ (p = 0,09) [106]. Более длинный период наблюдения показал статистически значимый увеличенный риск. Заболеваемость желчного пузыря была в 3 раза больше, чем венозных тромбоэмболий в исследовании HERS [13].

Продолжение: Другие вопросы лечения

предыдущая
в начало