Лечение и профилактика остеопороза

Содержание

Требует специального обсуждения целесообразность разделения (хотя и условного) тактики ведения пациентов на два направления: профилактика остеопороза и его лечение.

Под профилактикой остеопороза подразумевают предотвращение потери костной массы у пациентов с остеопенией или даже нормальной МПКТ, а под лечением - снижение риска остеопоретических переломов. Однако это разделение не имеет существенного значения для клинической практики и теоретически не обосновано, так как в основе подавляющего большинства применяемых в настоящее время эффективных нефармакологических и фармакологических подходов лежит один общий механизм, связанный с подавлением костной резорбции. Скорее, под профилактическими мероприятиями следует подразумевать рекомендации для лиц молодого возраста в отношении увеличения пиковой костной массы, а для лиц пожилого возраста с остеопорозом - в отношении профилактики случайных потерь равновесия.

Основными задачами лечения остеопороза являются:

предотвращение возникновения новых переломов костей;
замедление или прекращение потери массы кости (в идеале - ее прирост);
нормализация процессов костного ремоделирования;
уменьшение болевого синдрома, расширение двигательной активности;
улучшение качества жизни пациента.

Необходимо иметь в виду, что хотя на фоне приема некоторых антиостеопоретических препаратов снижение риска переломов развивается довольно быстро (алендронат, кальций+витамин D), все же для существенного снижения частоты переломов необходима длительная (вероятно, пожизненная) терапия, поскольку ее эффект быстро проходит после прерывания лечения.

Все средства патогенетической терапии и профилактики остеопороза можно условно, по преобладающему механизму действия, разделить на три группы (табл. 1)

Таблица 1. Патогенетическая терапия остеопороза

Препараты, замедляющие костную резорбцию Препараты, стимулирующие костеобразование Препараты многопланового действия

Эстрогены
СМЭР - селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (ралоксифен)
Кальцитонины (миокальцик)
Бисфосфонаты (ксидифон, фосамакс, бонефос)
Кальций

Фториды
Паратиреоидный гормон (фрагменты)
Гормон роста
Анаболические стероиды
Андрогены

Витамин D и его активные метаболиты
Оссеин-гидроксиапатитный комплекс
Остеогенон
Остеохин (иприфлавон)

Препараты, для которых в длительных (не менее 3 лет) проспективных рандомизированных, плацебо-контролируемых многоцентровых исследованиях с большой статистической мощностью (не менее тысячи пациентов) доказана способность снижения частоты переломов костей - выделены жирным.
В отношении профилактики переломов бедра у лиц престарелого возраста такая возможность доказана для 1000 мг кальция в сочетании с 800 ME витамина D.

В качестве потенциальных препаратов для лечения и профилактики ОП обсуждается роль остеопротегерина, ингибитора катепсина 2, статинов.

Роль солей кальция и витамина D в профилактике и терапии остеопороза

По современным представлениям дефицит кальция и витамина D может приводить к развитию широкого спектра заболеваний, из которых наибольшее внимание уделяется остеопорозу. В настоящее время установлено, что соли кальция играют важную роль в первичной и вторичной профилактике остеопороза и необходимы в комплексном лечении остеопороза с большинством антиостеопоротических препаратов. К настоящему времени проведено 20 проспективных рандомизированных исследований, метанализ которых показал, что потери МПКТ у лиц, получавших адекватное количество кальция, существенно ниже 1% в год, а у тех, кто не получал препараты кальция, эти потери превышают 1% в год и достоверно выше, чем у предыдущей группы. Особенно возрастает роль солей кальция в терапии и профилактике сенильного остеопороза. Большинство исследователей согласны с рекомендациями по оптимальному потреблению кальция, разработанными Национальным институтом здоровья США и опубликованными в 1994 г. для первичной профилактики остеопороза (табл. 2).

Таблица 2. Оптимальное потребление кальция в различные периоды жизни человека

Возрастные и физиологические периоды жизни человека Рекомендуемое потребление кальция здоровым лицам, мг/сут

Новорожденные и дети до 6 мес 400

1-5 лет 600

6-10 лет 800-1200

Подростки и молодые взрослые (от 11 до 24 лет) 1200-1500

Женщины 25-50 лет 1000

Беременные и лактирующие женщины 1200-1500

Женщины в постменопаузе 1500

Женщины в постменопаузе, получающие заместительную терапию эстрогенами 1000

Мужчины 25-65 лет 1000

Мужчины и женщины старше 65 лет 1500

При этом следует учитывать тот факт, что среднее потребление с пищей кальция составляет 600-800 мг в сутки и для достижения профилактического эффекта необходимо добавлять кальций в виде его солей.

Как видно из табл. 2, с учетом рациона среднего жителя умеренного климата добавки кальция необходимы почти во все периоды жизни человека, начиная с подросткового возраста, достигая максимума у пожилых людей. Вышеуказанное оптимальное потребление кальция может рассматриваться как мера первичной профилактики ОП. Для выбора препарата кальция и достижения оптимальной дозы необходимо знать содержание кальция в его соли (табл. 3).

Название соли кальция Содержание кальция (элемента) в мг на 1 г соли кальция

Карбонат кальция 400

Хлорид кальция 270

Цитрат кальция 211

Глицерофосфат кальция 191

Лактат кальция 130

Глюконат кальция 90

Фосфат кальция двухосновной ангидрид 290

Фосфат кальция двухосновной дигидрит 230

Фосфат кальция трехосновной 400

Как видно из табл. 3, менее всего кальция содержится в широко распространенном в России глюконате кальция, которого требуется 11 таблеток по 0,5 г для назначения 500 мг кальция в день. Наибольшее количество кальция - в карбонате кальция.

Хорошо известно, что с возрастом наблюдается прогрессирующее снижение кишечной абсорбции не только кальция, но и витамина D, а также образования витамина D в коже. Анализ результатов контролируемых исследований показал, что лечение и профилактика препаратами кальция в сочетании с витамином D, особенно сенильного остеопороза, может приводить к снижению частоты переломов костей на 25-70%, что особенно очевидно для лиц с низким потреблением кальция с пищей (менее 700 мг в день), поэтому добавление витамина D (800 ЕД холекальциферола или эргокальциферола в день) в сочетании с 1200 мг кальция у старых женщин, в т.ч. проживающих в домах престарелых, является хорошей мерой профилактики переломов шейки бедра у данного контингента. Кроме того, витамин D (примерно 400-500 ЕД) и кальций (не менее 1000 мг в день) рекомендуется принимать всем больным, получающим глюкокортикоиды.

Многие авторы считают, что с лечебными целями при различных видах остеопороза более целесообразно применение активных метаболитов витамина D (альфа-кальцидол и кальцитриол), что обусловлено большей их доступностью для тканей-мишеней. При этом следует помнить, что длительная монотерапия активными метаболитами витамина D не дает значительного прироста массы кости (в среднем 2-3% в позвонках и до 2,5% в периферических костях за 2 года). Тем не менее существенно снижается частота новых переломов костей (почти на 70%), особенно после 2-го года лечения (данные 3-летнего лечения альфа-кальцидолом в условиях многоцентрового двойного слепого исследования 622 женщин с постменопаузальным остеопорозом.

Недавно группа экспертов Американского национального фонда по изучению остеопроза представила следующие рекомендации преимущества по применения кальция и витамина D для профилактики остеопороза и переломов костей:

Для назначения кальция и витамина D необязательно определение МПКТ.
Лечение препаратами кальция экономически эффективно даже у женщин с нормальной МПКТ.
Назначение витамина D (400-800 ЕД) особенно экономически эффективно у лиц пожилого и старческого возраста, имеющих предрасположенность к дефициту витамина D.
Лечение препаратами кальция и витамином D снижает риск переломов костей на 30% у больных с дефицитом витамина D.
Адекватное потребление кальция следует рекомендовать всем женщинам и мужчинам старше 65 лет, независимо от приема других антиостеопоротических препаратов.

С этой точки зрения наиболее приемлемым является назначение комбинированных препаратов кальция и витамина D, в 1 таблетке которых содержится не менее 500 мг кальция-элемента и 200 ЕД витамина D. Прием 2 таблеток такого препарата ежедневно полностью покрывает суточную потребность в указанных веществах. Примерами таких лекарственных форм являются Кальций D₃ Никомед, 1 таблетка которого содержит 1250 карбоната кальция (500 мг кальция) и 200 ЕД витамина D, Калтрейт, Витрум кальций D, Кальций Седико. Прием 1000 мг кальция и 400-800 ME витамина D₃ в течение года для профилактики постменопаузального остеопороза показывает хорошую эффективность по предотвращению костных потерь в позвонках и проксимальных отделах бедренной кости и отсутствие побочных эффектов.

Следует отметить, что на фоне различных типов терапии постменопаузального остеопороза важным является проведение базисной терапии – назначение препаратов витамина D и кальция.

Бисфосфонаты

синтетические производные фосфоновых кислот, характеризуются заменой атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода (Р-С-Р). В зависимости от строения боковых цепей бисфосфонаты обладают разными свойствами. Применяемые при лечении остеопороза бисфосфонаты имеют следующие особенности: прочно связываются с костным минералом, подавляют резорбцию костной ткани, обладают низкой всасываемостью в желудочно-кишечном тракте, выводятся через почки, длительно (до года) задерживаются в костной ткани, подавляют (некоторые из них) эктопическую и нормальную кальцификацию. Существует несколько групп бисфосфонатов:

I поколение - этидронат, кледронат, дидронел
II поколение - алендронат (фосамакс), памидронат, телудронат
III поколение - ризедронат, ибандронат, золодронат

В предыдущие годы для лечения остеопороза наибольшее распространение имели препараты группы этидроната, применяющиеся по 400 мг ежедневно 2 нед, 2-месячный перерыв. В России в течение последних 6-8 лет используется оригинальный отечественный препарат "Ксидифон" в виде 2% раствора 1 раз в день натощак в дозе 5-7 мг на 1 кг массы тела прерывистыми курсами 1-2 мес лечения, затем 1-2-месячный перерыв в течение нескольких лет в сочетании с препаратами кальция и витамина D.

К настоящему времени закончены многоцентровые плацебо-контролируемые испытания алендроната, охватившие около 10 тыс. пациентов. В отличие от этидроната алендронат не вызывает нарушений минерализации при непрерывном лечении и в больших дозах. Проведенные исследования убедительно показали, что лечение алендронатом ежедневно как в дозе 10 мг в сутки 1 раз в день ежедневно, так и в дозе 70 мг 1 раз в неделю в течение 3 лет увеличивает МПКТ на 6-8%, снижает частоту возникновения новых переломов костей на 40-50% и не вызывает нарушения минерализации костной ткани. Частота побочных эффектов составляет 14-15%, не отличается от таковой в группе пациентов, получавших плацебо, но отмечено преобладание симптомов, связанных с гастритом или эзофагитом. Алендронат показан при лечении постменопаузального и сенильного ОП, в настоящее время анализируются результаты его применения при стероидном ОП и ОП у мужчин.

Анализ многоцентрового исследования по ризедронату (5 мг ежедневно в таблетках), в которое было включено около 9000 женщин в постменопаузе, показал достоверное снижение возникновения новых переломов костей уже на первом году его применения. К настоящему времени для алендроната и ризедроната разработаны пролонгированные лекарственные формы по 70 и 35 мг в 1 таблетке соответственно для приема 1 раз в неделю, эффективность которых оказалась идентичной ежедневному приему. Изучается эффективность ризендроната при внутривенном введении (1 раз в год).

Также активно изучается эффективность ибадроната. Ибадронат показал высокую эффективность как при оральном, так и внутривенном введении (ежеквартально).

Кальцитонины

Кальцитонин - пептидный гормон, вырабатываемый преимущественно парафолликулярными клетками щитовидной железы. Основной эффект кальцитонина - торможение резорбции кости за счет первичного угнетения активности остеокластов и уменьшения их количества, что обусловливает гипокальциемическое действие. Кальцитонин также обладает и выраженным аналгетическим эффектом, опосредованным через опиоидные системы головного мозга, способствует репаративному формированию костей при переломах, блокируя распад коллагена и увеличивая поступление кальция и фосфора в кость.

Образование кальцитонина в организме может быть стимулировано путем назначения тестостерона, эстрогенов, гестагенов и комбинированных эстроген-гестагенных препаратов.

Кальцитонин назначают в случаях верифицированного остеопороза (постменопаузального, стероидного, сенильного, идиопатического), особенно в случаях выраженного болевого синдрома, а также при наличии противопоказаний к назначению половых гормонов или при негативном к ним отношении пациентки.

В клинической практике широкое распространение получил кальцитонин лосося (миакальцик), который активнее кальцитонина человека примерно в 40-50 раз. Как правило, Кальцитонин применяется в виде подкожных или внутримышечных инъекций или в форме интраназального спрея, что более удобно для пациентов.

Рекомендуются прерывистые схемы лечения для предупреждения развития вторичной резистентности к действию препарата: 100 ЕД внутримышечно через день 2-3 мес, 2-3-месячный перерыв; при использовании спрея по 200 ЕД ежедневно 8 нед, 2-месячный перерыв.

При резко выраженных болях в костях лечение можно начинать со 100 ЕД ежедневно внутримышечно 7-10 дней, затем по 50-100 ЕД через день в указанном выше режиме.

Побочные эффекты при лечении кальцитонином наблюдаются в 10-20% случаев и выражаются в основном в покраснении лица и жжении в ушных раковинах в течение 1-2 ч после применения, иногда наблюдаются тошнота, снижение аппетита. Как правило, эти реакции кратковременны и редко требуют отмены препарата.

Необходимо отметить, что при употреблении интраназального спрея побочное действие встречается в 1,5 раза реже, а аналгетический эффект проявляется раньше. Длительность терапии кальцитонином в прерывистом режиме может составлять 2-5 лет. В дополнение к приему кальцитонина больные должны ежедневно получать 600-1200 мг кальция и витамин Д.

Заместительная гормональная терапия

Несколько лет назад в странах Западной Европы и Северной Америки ЗГТ являлась "золотым стандартом" терапии ПМОП, так как многочисленными исследованиями было показано, что под влиянием этого лечения прекращается потеря массы кости, предотвращается развитие новых переломов костей, устраняются вегетативные и урогенитальные осложнения климактерия, снижается уровень холестерина в крови и уменьшается риск развития инфаркта миокарда и инсульта. Однако опубликованные в последние годы многоцентровые исследования ЕРАТ (2001 г.), PHOREA (2001 г.), WHI (2003 г) не подтвердили положительный эффект ЗГТ на сердечно-сосудистую систему в качестве как первичной, так и вторичной профилактики. Наиболее обширное исследование WHI показало для эстрогенгестагенной ветви этого исследования, что при достоверном снижении частоты переломов бедренной кости и рака толстого кишечника на фоне ЗГТ повышается частота рака молочной железы и коронарных инцидентов.

В литературе в настоящее время широко обсуждаются результаты проведенного исследования и их обоснованность. Противопоказаниями к назначению ЗГТ являются гиперпластические процессы в эндометрии и молочных железах, онкологические заболевания, нарушения функции печени, холестаз, наклонность к тромбообразованию и тромбофлебиты, тяжелые формы сахарного диабета, указания на рак гениталий или молочных желез у матери или бабушки пациентки.

Препараты ЗГТ, применяемые в менопаузе:

Конъюгированные эстрогены, получаемые из мочи жеребых кобыл (хормоплекс, премарин, пресомен), - эти медикаменты в настоящее время применяются в основном в странах Северной Америки, чаще у женщин с удаленной маткой или в сочетании с прогестагенами при интактной матке.
Эстрадиол валерат (прогинова, эстроферм) - монокомпонентный препарат, предпочтительнее у женщин с удаленной маткой.
Эстроген-гестагенные средства, в которые в качестве эстрогена входит эстрадиол валерат или 17 β-эстрадиол, второй компонент - прогестагены, препятствующие гиперплазии эндометрия (фемостон, фемостон 1/5, дивина, индивина, дивисек, климонорм, циклопрогинова, климен, климодиен, гинодиан-депо, клиогест, трисеквенс, паузогест).
Эстрогены в виде накожных гелей или пластырей (эстрагель, эстрадерм, климара, дерместрил) имеют преимущество у больных с нарушениями функции печени, но должны применяться вместе с прогестинами у женщин с интактной маткой.
Вещества стероидной структуры, обладающие слабой эстрагенной, прогестагенной и андрогенной активностью (ливиал, тибoлон).

Оптимальная длительность лечения ОП с использованием ГЗТ - 5-7 лет при отсутствии противопоказаний и тщательном динамическом контроле.

Противопоказаниями к проведению заместительной гормональной терапии при остеопорозе являются: опухоли матки, яичников и молочных желез, маточные кровотечения неясного генеза, острый тромбофлебит, острая тромбоэмболическая болезнь, тромбоэмболические расстройства, связанные с приемом эстрогенов, тяжелые формы почечной и печеночной недостаточности.

При наличии противопоказаний к проведению терапии половыми стероидами необходимо обязательно проводит симптоматическое лечение другими препаратами, действующими на метаболизм костной ткани. К ним относятся бисфосфонаты, препараты витамина Д, синтетические кальцитонины. В широком ретроспективном, мультицентровом исследовании было показано, что относительный риск перелома бедра у женщин, получавших эстрогены, был значительно ниже по сравнению с женщинами, получавшими лечение другими лекарственными средствами. Тем не менее, у женщин с дефицитом эстрогенов без остеотропной терапии плотность костной ткани ниже, а риск переломов выше по сравнению с пациентками, получающими терапию бисфосфонатами, кальцитонинами или препаратами витамина Д. Соли кальция самостоятельною значения в терапии остеопороза не имеют, однако необходимы как один из компонентов комплексного лечения.

Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов

В контексте поиска "идеального" эстрогена селективные модуляторы эстрогенных рецепторов были определены как вещества, являющиеся агонистами эстрогенных рецепторов в отношении таких мишеней, как костная ткань, уровень липидов (через стимуляцию печеночных рецепторов липидов низкой плотности эстрогенным рецептором) и антагонистами эстрогенных рецепторов (и/или минимальными, клинически незначимыми агонистами) по отношению к матке и молочным железам.

Одним из первых таких веществ был нестероидный "антиэстроген" - тамоксифен. Однако широкое применение тамоксифена ограничено его стимулирующим действием на эндометрий. В дальнейшем были разработаны селективные модуляторы эстрогенных рецепторов II поколения (ралоксифен, лазофоксифен, базедоксифен), основу химической структуры которых составляет бензотиафеновое ядро. Ралоксифен является уникальным антагонистом по отношению к рецепторам эстрогенов и в молочных железах, и в матке.

Результаты предварительных клинических исследований по применению ралоксифена у женщин в менопаузе в дозах от 30 до 600 мг в день показали, что этот препарат снижает биохимические показатели костного обмена, уровень холестерина в сыворотке и предотвращает дальнейшую потерю массы кости. К настоящему времени многочисленные исследования по изучению эффективности ралоксифена при ПМО показали, что ралоксифен в дозе 60 мг достоверно повышает МПКТ в позвоночнике и проксимальных отделах бедренной кости и снижает частоту возникновения новых переломов тел позвонков на 30-40%. На фоне лечения достоверно уменьшалась концентрация холестерина и липопротеидов низкой плотности в группах пациентов, получавших ралоксифен, в то время как триглицериды не изменялись. Динамика толщины эндометрия, измеренного интравагинальным датчиком, и данные маммографии за 24 мес были такими же, как и в группе плацебо, независимо от дозы ралоксифена. Однако в отличие от эстрогенов ралоксифен не устраняет вазомоторные симптомы климактерия и урогинетальные расстройства.

Таким образом, к настоящему времени имеются убедительные данные о том, что селективные модуляторы эстрогенных рецепторов являются эффективными и перспективными препаратами для профилактики и лечения как постменопаузального, так и сенильного ОП и, возможно, сердечно- сосудистых заболеваний у женщин в менопаузе.

Паратгормон и его аналоги

Из препаратов, стимулирующих костеобразование, в настоящее время наибольшего внимания заслуживает ПТГ и его аналоги. Наиболее убедительные результаты получены в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном R.Neer и соавт. В нем 1637 женщин с низкой МПКТ и переломами в течение 21 мес ежедневно подкожно получали 20 или 40 мкг 1-34 ПТГ или плацебо. В результате лечения у пациенток, получавших ПТГ, наблюдали увеличение МПКТ в позвонках на 12-15%, а в шейке бедра - на 3%. Впечатляющие данные получены в отношении переломов; относительный риск (ОР) для переломов тел позвонков при 20 мкг ПТГ - 0,35, при 40 мкг ПТГ - 0,31. ОР для внепозвоночных переломов составил для обеих доз 0,46. Важным моментом в эффекте терапии ПТГ у женщин с установленным остеопорозом оказалась достоверно меньшая частота возникновения боли в спине, при сравнении с группой плацебо; так, появление болей в спине или их усиление наблюдали у 25% пациенток в группе плацебо и у 16-17% в группах назначения ПТГ (р <0,01).

Препараты многопланового действия

Остеогенон - производное из костей быков. Содержит как органические (коллаген и неколлагеновые пептиды), так и неорганические (гидроксиапатит) компоненты. Обладает как анаболическим (активация остеобластов), так и антикатаболическим (снижение активности остеокластов) эффектом. Лечебная доза составляет 2-4 капсулы 2 раза в день (капсула содержит 800 мг препарата).

Остеохин (иприфлавон) - производное флавоноидов, синтезирующихся в папоротниках и цветущих растениях. Подавляет активность и дифференцировку остеокластов, стимулирует пролиферацию остеобластов и секрецию кальцитонина, обладает ярко выраженным анальгезирующим эффектом. Назначается в дозе 600 мг/сут.

Рекомендации по профилактике и лечению

Рекомендации по профилактике и лечению остеопороза и остеопоретических переломов

Основные направления Рекомендации

Профилактика

Физическая активность Гимнастика, изометрические упражнения, плавание

Питание Пища с высоким содержанием кальция и витамина D (молочные продукты) и относительно низким содержанием фосфатов, поваренной соли и клетчатки

Устранение факторов риска остеопороза Курение, избыточный прием алкоголя, кофеина, тяжелые физические нагрузки

Устранение факторов риска случайных потерь равновесия Избегать приема снотворных, седативных препаратов и т.п.

Снижение риска переломов при потере равновесия Защита тазобедренного сустава

Лекарственные препараты Препараты кальция и витамин D (особенно в зимнее время года и у пожилых больных)

Лечение

Подавление костной резорбции См. таб. Эффективность антиостеопоретических препаратов в отношении уменьшения риска переломов, по данным рандомизированных контролируемых исследований

Подавление болей, связанных с остеопоретическими переломами Физиотерапия, "простые" анальгетики (парацетамол), нестероидные противовоспалительные препараты, центральные анальгетики (трамадол), опиоидные анальгетики

Лечение остеопоретических переломов Хирургические операции

В течение последних 30 лет было проведено очень большое число разнообразных исследований, посвященных лечению остеопороза [1, 5, 8-11]. Полученные данные позволили провести детальный анализ сравнительной эффективности антиостеопоретических препаратов с позиций "медицины доказательств" (evidence-based) [12-14] (табл. 4). Установлено, что лечение подавляющим большинством антиостеопоретических препаратов приводит к увеличению МПКТ различных участков скелета [1, 5, 8, 11]. Однако, поскольку основная цель лечения остеопороза - снижение частоты остеопоретических переломов, то адекватными являются результаты только таких исследований, в которых в качестве конечного результата (end-point) оценивалась эффективность антиостеопоретических препаратов в отношении снижения частоты переломов костей скелета (табл. 5). Это особенно важно, учитывая, что многие препараты, умеренно увеличивающие МПКТ, вызывают существенное снижение риска переломов и, напротив, другие, приводящие к выраженному увеличению МПКТ, не влияют на риск развития переломов [15]. Очевидно, что такой подход требует длительных проспективных рандомизированных контролируемых исследований на больших группах пациентов. Поэтому в этом плане была оценена эффективность пока только небольшой группы антиостеопоретических препаратов.

Эффективность антиостеопоретических препаратов в отношении уменьшения риска переломов,
по данным рандомизированных контролируемых исследований
Насонов Е.Л., 1998

Препарат Снижение риска переломов

позвоночные и непозвоночные только
позвоночные только непозвоночные только переломы бедра

Алендронат + +

ЗГТ +/-

Ризедронат + +

Кальцитонин +

Этидронат +

Ралоксифен +

Кальцитриол +/ -

Кальций + витамин D + +

После начала терапии костные маркеры реагируют через 2-3 месяца, рентгеновская абсорбциометрия – через 9–12 месяцев.