НАУЧНЫЙ ЦЕНТР АКУШЕРСТВА, ГИНЕКОЛОГИИ И ПЕРИНАТОЛОГИИ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Составители руководства:

к.м.н. Балан В.Е. проф. Вихляева Е.М. к.м.н. Зайдиева Я.З.	проф. Кулаков В.И. проф. Прилепская В.Н. проф. Сметник В.П.
Под редакцией: АКАДЕМИКА РАМН В.И. КУЛАКОВА и ЧЛЕНА-КОРРЕСПОНДЕНТА РАМН Е.М.ВИХЛЯЕВОЙ

Содержание

• Предисловие
• Что такое заместительная гормональная терапия?
• Климактерический синдром
• Урогенитальные расстройства
• Постменопаузальный остеопороз
• Атеросклероз и ишемическая болезнь сердца
• Стратегия заместительной гормональной терапии

АТЕРОСКЛЕРОЗ И ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

Заболевания сердечно-сосудистой системы занимают одно из ведущих мест среди причин заболеваемости и смертности у женщин в постменопаузе. В России уровень смертности от этой патологии составляет у мужчин 53%, у женщин 63%. Стенокардия, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения - заболевания, обусловленные атеросклерозом - до определенного возраста возникают реже у женщин, чем у мужчин. Позднее, после наступления у женщин менопаузы, частота перечисленных заболеваний становится у мужчин и женщин одинаковой. У современной пятидесятилетней женщины шансы развития в последующем ишемической болезни сердца (ИБС) составляют ~ 45% и смерти от ИБС - около 30%.

У женщин перименопаузального возраста, страдающих КС, частота развития артериальной гипертензии возрастает до 52,4%. Это, в свою очередь, повышает риск развития ИБС в 3 раза, инсульта - в 7 раз. С каждым последующим десятилетием жизни частота смерти женщин от сердечно-сосудистых заболеваний возрастает в 3-5 раз. В связи с тем, что в ближайшем будущем в современном обществе ожидается увеличение числа находящихся в постменопаузе женщин, проблема профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний приобретает еще большее значение.

Неблагоприятное влияние менопаузы на риск развития заболеваний сердца и сосудов, в частности ИБС, связывают с происходящими в переходном возрасте изменениями в липидном спектре крови в "атерогенном" направлении - снижением липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и повышением уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и содержания холестерина. Эти изменения в условиях гипоэстрогении реализуются непосредственно на сердечнососудистую систему через рецепторы к эстрогенам, через влияние на биохимические процессы в эндотелии кровеносных сосудов и способствуют снижению секреции простациклина и повышению выработки тромбоксана.

Снижение уровня эстрогенных влияний приводит к увеличению резистентности стенок артериальных сосудов кровотоку и развитию микроциркуляторных нарушений.

Ожирение, изменение диетических привычек и недостаточно подвижный образ жизни в пери- и постменопаузе способствуют изменению толерантности к глюкозе и снижению чувствительности к инсулину (Рис.18).

Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний

Обратимые:

• гиперхолестеринемия и нарушение спектра липопротеинов крови;
• ожирение;
• эндокринные нарушения:
  • гипоэстрогения;
  • сахарный диабет;
  • гипотиреоз;
• артериальная гипертензия;
• малоподвижный образ жизни и изменение диеты;
• курение;
• избыточное потребление алкоголя;
• стрессовые ситуации;
• повышение уровня фибриногена в плазме и изменение фактораЛ/М свертывания крови;
• неспецифические изменения ЭКГ в покое у женщин, не имеющих клинических признаков ИБС

Необратимые:

• генетические факторы;
• повышающаяся с возрастом частота сердечно-сосудистых заболеваний

Механизмы действия эстрогенов:

1. Влияние на метаболизм липопротеинов. Снижение атерогенного профиля:
   • стимуляция образования рецепторов к ЛПНП и ускорение распада частиц ЛПНП и их субфракций;
   • повышение уровня ЛПВП, особенно фракций ЛПВП-2, -3;
   • снижение уровня общего холестерина;
   • снижение активности печеночной липопротеинлипазы и синтеза апопротеина А-1;
   • антиоксидантный эффект на липиды;
   • усиление обмена ЛПОНП

2. Прямое действие на рецепторы к эстрогенам, вазоактивные пептиды, простагландины, обменные процессы в соединительной ткани:
   • снижение резистентности сосудистого кровотока;
   • повышение индекса резистентности и индекса пульсации сосудов;
   • увеличение секреции простациклина;
   • снижение выработки тромбоксана;
   • эффект антагониста кальция;
   • повышение релаксирующего фактора эндотелия

3. Действие на углеводный обмен:
   • повышение чувствительности к инсулину;
   • увеличение секреции инсулина поджелудочной железой;
   • нормализация теста на толерантность к глюкозе;
   • снижение уровня глюкозы

Изменения липопротеинов плазмы, вызванные наступлением менопаузы

Еще совсем недавно было очень мало известно о том, как влияет наступление менопаузы на маркеры риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), такие как липопротеиды плазмы.

Триглицериды, фосфолипиды и холестерин являются важными компонентами клеток всех органов и тканей. Они транспортируются в крови с апобелком в виде водорастворимых липопротеиновых комплексов.

Выделяют различные классы липопротеинов: хиломикроны и липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). ЛПВП предотвращают образование избытка холестерина (ХС), ЛПНП обеспечивают клетки холестерином при увеличении потребности в нем, и таким образом обеспечивается гомеостаз в норме.

Высокая концентрация ЛПНП, ЛППП и общего ХС положительно коррелирует с более ранним образованием атеросклеротических бляшек. С другой стороны, ЛПОНП выступают как фактор риска атеросклероза у пожилых женщин.

При низком уровне ЛПВП и повышении триглицеридов высок риск раннего инфаркта миокарда. Триглицеридемия связана с повышением тромбообразования и снижением фибринолитической активности. ЛПВП могут оказывать антиатерогенное действие с помощью обратного транспорта ХС из клеток печени, где он катаболизируется и в последующем выводится из организма.

Таким образом, отложению ХС в сосудистой стенке способствует высокий уровень ЛПОНП и ЛПНП, а ЛПВП (особенно ЛПВП-2 субфракции) оказывают противоположное антиатерогенное влияние. Однако, играют роль не столько абсолютные величины, сколько величина соотношения ЛПНП/ЛПВП, т.е. коэффициент атерогенности. Низкое значение его является благоприятным.

Предполагают, что уровень ЛПОНП и ЛПВП в течение жизни остается довольно неизменным, в то время как содержание ЛПНП прогрессивно возрастает начиная с 30 лет. После 35 лет у мужчин отмечается резкий рост частоты заболеваний сердечно-сосудистой системы, у женщин этот подъем замедляется защитным действием эндогенных эстрогенов. Но со снижением или прекращением функции яичников скорость возникновения этих заболеваний быстро увеличивается, и к 60-70 годам ИБС касается в равной степени и мужчин, и женщин.

При гипоэстрогении резко возрастает уровень атерогенных фракций ЛП: происходит увеличение общих ЛП и ЛПНП и снижение ЛПВП (особенно ЛПВП-2, -3 субфракций). Уменьшение числа печеночных рецепторов к ЛПНП при этом является, вероятно, одним из ведущих факторов в механизме повышения концентрации ЛПНП в крови у женщин в постменопаузе.

Дополнительные методы исследования:

1. Измерение артериального давления;
2. Электрокардиограмма;
3. Индекс Брея;
4. Определение глюкозы и тест на толерантность к глюкозе;
5. Биохимические параметры крови: ЩФ, АЛТ, АСТ, креатинин, холестерин, триглицериды;
6. Липидный спектр крови: ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, субфракции ЛПНП, аполипопротеины, липопротеин-А;
7. Гемостазиограмма - факторы свертывания крови, тромбоцитарное звено, определение простациклина, тромбоксана.
8. Определение инсулина в крови;
9. Исследование сосудистой резистентности, скорости кровотока в сердечной мышце и сонной артерии с помощью аппарата "Допплер"

Лечение

По данным эпидемиологических исследований, гормональная заместительная терапия препаратами эстрогенных гормонов способствует снижению риска развития ИБС у женщин в постменопаузе на 30-40%, а у женщин с ангиографически верифицированными нарушениями коронарного кровообращения после перенесенного ранее инфаркта миокарда риск смерти от ИБС снижается на 80%. Существенно значимым фармакодинамическим эффектом эстрогенов является влияние на стенки артериальных сосудов - увеличение выработки простациклина, повышение уровня эндотелиального расслабляющего фактора, снижение периферического сосудистого сопротивления и увеличение кровотока. Это также может способствовать снижению вероятности развития ИБС у женщин, получающих в постменопаузе заместительную гормональную терапию (Таблица 5).

При выборе препарата для проведения заместительной гормональной терапии у женщин группы риска ИБС в постменопаузе следует руководствоваться структурой молекулы эстрогена, входящего в его состав, особенно у женщин с гипертриглицеридемией.

Имеются данные, что назначение алкилированной или конъюгированной формы эстрогена может способствовать повышению уровня триглицеридов, тогда как этинил-эстрадиол подобного влияния не оказывает.

Эффект эстрогенов связан также и со способом введения: при чрескожном введении, когда отсутствует прохождение соединения через печень, уровень содержания триглицеридов меняется в меньшей степени, чем при пероральном назначении препарата. Влияние на триглицериды зависит также от дозы эстрогенов.

Изменения липидов и липопротеинов крови при включении в заместительную терапию эстрогенами гестагенов

В связи с повышением риска развития рака эндометрия при изолированном использовании эстрогенов в настоящее время считается целесообразным в большинстве случаев (за некоторыми исключениями) одновременно назначать гестагены (прогестины), уравновешивающие эффект эстрогенов на эндометрий. Так как гестагены добавляются только для предотвращения опухолей эндометрия, нет смысла применять их после удаления матки.

Окончательный метаболический эффект комбинированной заместительной терапии зависит от соотношения в комбинации между двумя типами стероидов. Преимущественно эстрогенная комбинация дает типичное для эстрогенов снижение липопротеинов низкой плотности и повышение содержания липопротеинов высокой плотности. Преимущественно гестагенная комбинация не изменяет уровень липопротеинов низкой плотности и снижает уровень липопротеинов высокой плотности.

Влияние на липиды зависит от типа прогестинов, дозы и путей введения. Вместе с тем, выбор "оптимального" гестагена для назначения женщинам группы риска ИБС в постменопаузе остается прерогативой будущих изысканий, особенно в связи с созданием препаратов новых поколений.

Одним из наиболее перспективных направлений в исследовании этой проблемы является изучение доставки прогестагена при помощи внутриматочного приспособления, так как введение стероида непосредственно в нужную ткань могло бы снизить системную циркуляцию прогестагена.

Серьезные изменения происходят в настоящее время в области применения гормональной заместительной терапии. Сами женщины, их медицинские консультанты, врачи общей практики, кардиологи и специалисты по липидному обмену считают гормональную заместительную терапию целесообразным методом лечения, направленным на снижение вероятности развития сердечно-сосудистых заболеваний в постменопаузе, хотя ранее этот метод применялся только с целью поддержания плотности костной ткани в период постменопаузы. Поэтому, вероятно, количество случаев назначения врачами гормональной заместительной терапии данной категории женщин будет увеличиваться. Имеющиеся на сегодняшний день данные, полученные в результате описанных исследований по первичной и вторичной профилактике ИБС, с веским основанием позволяют предполагать, что гормональная заместительная терапия способствует снижению летальности от сердечно-сосудистых заболеваний, а также смягчению тяжести эпизодов этого заболевания у женщин пери- и постменопаузального возраста.