НАУЧНЫЙ ЦЕНТР АКУШЕРСТВА, ГИНЕКОЛОГИИ И ПЕРИНАТОЛОГИИ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Составители руководства:

к.м.н. Балан В.Е. проф. Вихляева Е.М. к.м.н. Зайдиева Я.З.	проф. Кулаков В.И. проф. Прилепская В.Н. проф. Сметник В.П.
Под редакцией: АКАДЕМИКА РАМН В.И. КУЛАКОВА и ЧЛЕНА-КОРРЕСПОНДЕНТА РАМН Е.М.ВИХЛЯЕВОЙ

Содержание

• Предисловие
• Что такое заместительная гормональная терапия?
• Климактерический синдром
• Урогенитальные расстройства
• Постменопаузальный остеопороз
• Атеросклероз и ишемическая болезнь сердца
• Стратегия заместительной гормональной терапии

ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНЫЙ ОСТЕОПОРОЗ

Остеопороз - это системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы костной ткани, нарушением микроархитектоники кости с последующим повышением хрупкости костей и учащением риска переломов. Потеря массы костной ткани происходит исподволь и часто диагностируется только после переломов. По мере увеличения продолжительности жизни женщин риск развития остеопороза и переломов возрастает.

У взрослых индивидуумов минеральный состав костной ткани определяется воздействием нескольких факторов: наследственности, двигательной активности, диетических привычек и гормонального статуса. Спустя несколько лет после достижения пика массы костной ткани к 30-35 годам начинается ее потеря, которая является универсальным феноменом биологии человека, происходящим вне зависимости от пола, расовой принадлежности, профессии, привычной активности, особенностей экономического развития, географической зоны проживания и исторической эпохи. Средняя потеря костной ткани у женщины составляет примерно 1 % в год по отношению к уровню пика массы костной ткани в репродуктивном возрасте. Ускорение этого процесса происходит в пределах первых пяти лет после менопаузы.

Первичный или инволюционный остеопороз - это системное поражение скелета улиц пожилого возраста (50 лет и старше).

Первичный

Первичный остеопороз патогенетически развивается в виде двух клинических вариантов:

• постменопаузальный;
• старческий или сенильный

Факторы риска первичного остеопороза нередко наследственно обусловлены, а также связаны с особенностями семейного и/или личного анамнеза:

• пожилой возраст;
• изящные, небольшого роста женщины с хрупким телосложением и светлой кожей, особенно из числа жительниц стран Северной Европы и Азии;
• указания на переломы в семейном анамнезе;
• позднее менархе (после 15 лет);
• ранняя менопауза (до 50 лет);
• олиго- или аменорея в репродуктивном возрасте;
• ановуляция и бесплодие;
• более 3-х беременностей и родов в репродуктивном возрасте;
• длительная лактация (более 6 месяцев)

Вторичный

Вторичный остеопороз - это мультифакториальное заболевание, в возникновении которого играют роль следующие факторы:

• эндокринные (гипертиреоз, гипопаратиреоз, гиперкортицизм, диабет, гипогонадизм);
• недостаточность питания и дефицит кальция в пищевом рационе;
• избыточный прием алкоголя, никотина, кофе (более 5 чашек в день);
• длительный прием (свыше 4 недель) кортикостероидов, гепарина, антиконвульсантов;
• генетические факторы: неполный остеогенез, низкая пиковая масса кости;
• другие факторы: хроническая почечная недостаточность, снижение абсорбции кальция в кишечнике, длительная иммобилизация, гиподинамия.

Частота первичного остеопороза в развитых странах составляет 25-40% с преобладанием этого заболевания среди женщин белой расы. К 70-летнему возрасту 40% белых женщин имеют в анамнезе не менее одного перелома, обусловленного остеопорозом. Среди черных африканских женщин частота остеопороза составляет 11-12%. Среди жительниц г.Москвы остеопороз поясничных позвонков в популяции женщин 50-ти и более лет выявлен у 23,6%. Частота же костных переломов у женщин в возрастной группе 50-54 года возрастает в 4-7 раз в сравнении с мужчинами аналогичного возраста и продолжает повышаться в более старших возрастных группах. Среди женщин, перенесших костные переломы, остеопороз обнаруживается в 70% случаев.

В костной ткани постоянно происходят процессы формирования и резорбции. В процессах ее формирования лидирующую роль играют остеобласты, резорбции - остеокласты (Рис.14). В периоде достижения пиковой массы костной ткани процессы формирования преобладают над процессами резорбции. Потеря костной массы в менопаузе сопровождается в первую очередь поражением костей с преобладанием губчатого вещества (тела позвонков, дистальные отделы костей предплечья и пр. (Рис.15).

Сенильный остеопороз развивается после 70 лет и характеризуется преимущественным поражением трубчатых костей с учащением переломов шейки бедра. При одинаковом темпе потери костной ткани степень выраженности ее дефицита у женщин пожилого возраста в первую очередь зависит от величины пиковой ее массы. Дефицит половых гормонов в климактерии может оказывать и прямое, и опосредованное влияние на состояние костной ткани.

Патогенез

Для патогенеза остеопороза при эстрогендефицитных состояниях характерно:

• повышение чувствительности к паратгормону вследствие увеличения содержания в костной ткани рецепторов к паратгормону и усиление резорбции;
• снижение уровня кальцитонина, стимулирующего синтез кальцитриола в почках и, соответственно, снижение всасывания Са;
• повышение экскреции Са с мочой;
• снижение всасывания Са в кишечнике;
• снижение гидроксилирования витамина Д в почках;
• недостаточное поступление Са в костную ткань

Прямой эффект экзо- и эндогенных половых гормонов (эстрадиола, прогестерона и тестостерона) на костную ткань осуществляется посредством связывания их со специфическими рецепторами на остеобластах. Таким образом, губчатое вещество костной ткани является своеобразным органом-мишенью для половых гормонов.

Процессы формирования и резорбции костной ткани связаны также и с влиянием ряда местных факторов, способных оказывать ингибирующее и стимулирующее воздействие на остеобласты и остеокласты. Так, пролиферация, дифференцировка и общая активность остеобластов (синтез коллагена, образование костного матрикса) стимулируются трансформирующим ростовым фактором, инсулиноподобными факторами роста (соматомединами), α-микроглобулином, остеопектином и другими факторами. Стимуляция пролиферации, дифференцировки и резорбтивной активности остеокластов осуществляется простагландинами Е2, интерлейкинами-1 и -6, вазоактивным интестинальным пептидом, интерфероном, фактором некроза опухолей, лимфотоксинами, макрофагальным колонизирующим фактором и др. Возрастная потеря части губчатого слоя нарушает структуру кости и способствует возникновению переломов.

Общепринятая гипотеза о механизме развития остеопороза основана на представлении о защитном эффекте эстрогенов по отношению к костной ткани. Снижение уровня эстрогенных влияний различной этиологии делает костную ткань более чувствительной к рассасывающему влиянию паратгормона и/или витамина ДЗ. Защитный эффект эстрогенов реализуется через кальцитонин, секреция которого стимулируется эстрогенами. В связи с этим в постменопаузе возрастает потребность в Са, для поддержания баланса которого необходимо восполнение суточной потребности в объеме от 500 до 1500 мг. В соответствии с изменениями плотности костной ткани при снижении ее на 10% риск переломов позвоночного столба и проксимальной части бедренной кости возрастает в 2-3 раза.

Снижение плотности губчатого вещества позвонков в ранней постменопаузе находится в прямой связи с первоначальным объемом костной ткани: чем выше плотность последней, тем больше величина абсолютной потери. Особенно велика потеря костной ткани в ранней постменопаузе, когда масса губчатого вещества позвоночных отростков снижается в год на 5%, а кортикального слоя - на 1,5%.

В развитии возрастного ОП паратгормон выполняет роль медиатора. Изменения в минеральном гомеостазе и дефицит костной ткани развиваются на фоне снижения функции паращитовидных желез, эндокринной функции почек и других проявлений возрастной инволюции.

Клиническая картина

Остеопороз развивается постепенно и долгое время может оставаться незамеченным. Проявление характерных его симптомов достигает максимума приблизительно через 10-15 лет (Рис.16).

Основными клиническими симптомами являются боли в костях, особенно часто в костях поясничного или грудного отделов позвоночника, которые могут трансформироваться в картину радикулита. Отмечается медленное уменьшение роста с соответствующими изменениями осанки, прогрессирующее ограничение двигательной активности позвоночника, потеря массы тела.

Больные нередко в течение длительного времени лечатся без достаточного эффекта по поводу "радикулита", ошибочно диагностированной миеломной болезни, метастазов злокачественной опухоли, множественных травм позвоночника.

Переломы являются поздними и наиболее яркими проявлениями остеопороза. Нередко переломы возникают в домашних условиях при падении с высоты роста. Наиболее часто отмечаются переломы лучевой кости, позвонков. Особенно трагичными являются переломы шейки бедра, смертность при которых наблюдается в 20-25% случаев в течение первых б месяцев, и тяжелая инвалидизация наступает в 40-45% случаев.

Диагностика остеопороза

1. Изучение анамнеза
2. Определение массы тела и роста
3. Определение минеральной плотности костной ткани

Однофотонные денситометры обычно используются для измерения минеральной плотности костей кисти, дистальных отделов костей предплечья или голени. Аппаратура данного класса проста в эксплуатации, мобильна, отличается малыми габаритами и малым весом, не требует отдельного помещения и длительной подготовки операторов. Продолжительность одного исследования (без анализа данных) составляет 5-10 минут. Однофотонные денситометры могут быть использованы для проведения скрининговых исследований.

Вместе с тем следует учитывать, что показатели минеральной плотности дистальных отделов костного скелета у значительного числа женщин в пери- и постменопаузе могут мало отличаться от нормы и не всегда отражают возрастные метаболические сдвиги.

Двухфотонная рентгеновская денситометрия основана на использовании модификации двухфотонных радионуклидных денситометров. Последние модели дают возможность исследовать любую кость и весь скелет в двух и более проекциях. Время обследования значительно сокращено за счет увеличения детекторов. Продолжительность исследования - 1-15 минут в зависимости от непосредственной задачи и модели прибора.

Количественная компьютерная томография. Основные недостатки этого метода связаны с затруднениями, возникающими при исследованиях мелких костей вследствие так называемого "эффекта парциальных объемов" и с относительно большой суммарной лучевой нагрузкой при длительных динамических наблюдениях.

Ультразвуковая денситометрия. Имеет преимущества при обследовании женщин в постменопаузе, так как на фоне дефицита эстрогенов первично поражаются трабекулярные кости. Объектом исследования обычно служит пяточная кость.

Рентгенодиагностика - информативна при потере массы костной ткани свыше 30%.

Для оценки активности процессов формирования и резорбции кости, а также при динамической оценке эффективности проводимого лечения прибегают к определению биохимических маркеров.

Маркеры резорбции кости: кальций / креатинин мочи; гидроксипролин / креатинин мочи; пиридолин и дезоксипиридолин мочи

Маркеры образования костной ткани: сывороточный остеокальцин; изофермент щелочной фосфатазы; проколлагеновые пептиды

Профилактика

Сохранение костной массы - задача более легкая, чем ее восстановление. В связи с этим особое значение приобретает профилактика остеопороза, которая должна осуществляться на протяжении всей жизни женщины. При этом следует уделять серьезное внимание формированию пиковой массы костной ткани и созданию скелета с максимальной прочностью к периоду полового созревания и предотвращению постменопаузального и возрастного дефицита минерального состава костной ткани.

Поскольку генетические детерминанты костной ткани предопределены, основное внимание следует уделять средовым факторам, периоду роста кости в юношеском возрасте, беременности, лактации и периоду перименопаузы.

Рекомендации для профилактики остеопороза:

• полноценное питание с достаточным потреблением содержащих кальций продуктов;
• физическая активность, "умение падать";
• исключение вредных привычек (курение, кофе, алкоголь);
• поддержание регулярного менструального цикла в репродуктивном возрасте;
• активная реклама предпочтения молочных напитков газированным;
• своевременное выявление групп риска;
• назначение витамина Д и добавок кальция, в т.ч. и у женщин старше 70 лет;
• профилактика прогрессирующего снижения пери- и постменопаузальных потерь костной ткани достигается также посредством назначения препаратов половых гормонов

Общепринято, что в постменопаузе женщина должна получать 1200-1500 мг кальция в сутки, что предпочтительно компенсировать полноценной диетой. Самым естественным источником кальция являются молочные продукты. В случаях ферментной недостаточности, аллергии к молоку или проблем с липидами крови может быть использован таблетированный кальций. Витамин Д стимулирует всасывание кальция в кишечнике, снижает активность паратгормона и повышает активность процессов формирования кости.

Лечение

В связи с тем, что патогенез постменопаузального остеопороза довольно сложен и неоднозначен, лечение данного контингента больных ставит задачей блокаду процессов резорбции костной ткани и, одновременно, активацию процессов формирования кости.

Для лечения остеопороза используются:

1. Препараты половых гормонов:
   • эстрогены + гестагены, в виде моно-, двух- и трехфазных препаратов;
   • эстрогены + андрогены
2. Кальцитонин
3. Бифосфонаты
4. Витамин Д

I.   Механизм защитного влияния эстрогенов на костную ткань:

• активация синтеза кальцитонина;
• блокада активности паратгормона посредством снижения его синтеза или снижения чувствительности остеокластов;
• снижение чувствительности костной ткани к рассасывающему действию метаболитов витамина Д₃;
• активация процессов гидроксилирования витамина Д₃ в почках и превращения его в активную форму 1,25-дигидроксихолекальциферол;
• усиление всасывания кальция в кишечнике;
• снижение катаболического эффекта тироксина за счет усиления синтеза тиреоглобулина

Оптимальные дозы эстрогенов для профилактики и лечения остеопороза:

• эстрадиол-валерат 2 мг в сутки;
• конъюгированные эстрогены - 0,625 мг

Защитное влияние гестагенов на костную ткань проявляется в виде прямого воздействия через специфические рецепторы на остеобластах и опосредованно путем блокады рецепторов к глюкокортикоидам и снижения их ингибиторного эффекта на костную ткань.

Противопоказания к проведению заместительной гормональной терапии при остеопорозе:

• опухоли матки, яичников и молочных желез;
• маточные кровотечения неясного генеза;
• острый тромбофлебит;
• острая тромбоэмболическая болезнь;
• тромбоэмболические расстройства, связанные с приемом эстрогенов;
• почечная и печеночная недостаточность;
• тяжелые формы сахарного диабета

В ходе заместительной терапии каждые три месяца необходим контроль артериального давления, онкоцитологическое исследование, проведение один раз в год УЗИ гениталий и маммографии, регулярное участие пациенток в мини-лекциях и групповых дискуссиях о пользе и безопасности гормонотерапии.

Гормонотерапия в постменопаузе остается терапией выбора для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза.

Гормональная заместительная терапия оказывает положительное влияние на массу костной ткани. В рамках плацебоконтролируемого исследования показано, что после трехлетнего непрерывного лечения минеральный состав костей предплечья на 9% превышает таковой у женщин группы плацебо (Рис.17).

В целях профилактики остеопороза назначение гормональных препаратов показано на период времени в течение 5-8 лет постменопаузы. При проведении заместительной терапии не только прекращается потеря костной массы, но и возрастает минеральная плотность костной ткани как в позвоночнике, так и, что важно, в шейке бедра.

II.   Кальцитонин (КТ) назначается в случаях верифицированного остеопороза при наличии противопоказаний к назначению половых гормонов или при негативном к ним отношении пациентки.

Основной биологический эффект КТ:

• тормозит резорбцию костной ткани за счет угнетения активности и уменьшения количества остеокластов;
• оказывает выраженный анализирующий эффект при болях в костях посредством взаимодействия с Р-эндорфинами;
• способствует репаративному формированию костей при переломах, блокируя распад коллагена;
• увеличивает поступление кальция и фосфора в кость

Образование КТ в организме может быть стимулировано путем назначения тестостерона, эстрогенов, гестагенов и комбинированных эстроген-гестагенных препаратов.

В клинической практике широко используется синтетический КТ, который активнее натурального в 20-40 раз (таблица 4).

Больные должны ежедневно в дополнение к приему КТ получать 600-1200 мг кальция. Побочные реакции отмечаются в 10-30% случаев (тошнота, головокружение, полиурия, озноб, приливы).

III.   Бифосфонаты (ксидифон) - активные аналоги пирофосфата, который блокирует процессы резорбции кости и назначается в дозе 5-7 мг/кг массы тела в течение 14 дней, один курс лечения в 3 месяца. По данным биохимических и денситометрических исследований определяется остановка резорбции кости. В высоких же дозах бифосфонаты могут блокировать минерализацию костей (!).

IV.   Витамин Д₃. Биологическое действие его заключается в:

• стимуляции всасывания кальция и фосфора в кишечнике;
• одновременном воздействии на процессы резорбции и формирования костной ткани посредством блокады секреции паратгормона;
• увеличении концентрации кальция и фосфора в матриксе и стимулировании его созревания;
• воздействии на факторы роста, что способствует повышению прочности кости

Подбор дозы витамина Д₃ проводится в течение первых двух недель под контролем уровня сывороточного кальция. В последующем необходим контроль кальциевого баланса каждые 2-3 месяца. Прием витамина Д показан пожизненно, поскольку это может служить эффективным способом профилактики старческого остеопороза.

Активация процессов формирования кости может быть достигнута путем назначения флюорида натрия, анаболических стероидов и активных форм витамина Д. Флюорид натрия в дозе 75 мг с добавлением кальция оказывает длительный анаболический эффект на костную ткань. Анаболические стероиды могут быть использованы при тяжелом остеопорозе у пожилых людей, однако, побочные эффекты (гирсутизм, снижение тембра голоса, повышение атерогенных фракций липидов и др.) ограничивают прием их в течение длительного времени.

Несмотря на разнообразие методов профилактики и лечения постменопаузального остеопороза, наиболее обоснованным методом воздействия с целью профилактики и патогенетически обоснованного лечения является использование препаратов половых гормонов.

Серьезным аргументом в пользу назначения заместительного гормонального лечения женщинам любого возраста с целью профилактики и лечения гормонодефицитных состояний являются фактические данные о снижении на 50% риска переломов костей предплечья и шейки бедра после проведенного в течение первых 5-7 лет со времени менопаузы лечения.

В связи с важным медико-социальным значением проблемы постменопаузального остеопороза и значительных материальных затрат, связанных с лечением и реабилитацией больных с остеопорозом и костными переломами в современном обществе, особого внимания заслуживает проведение скрининговых обследований для выделения групп риска.

• Проведение первого скрининга в 50 лет позволяет выделить три степени риска, обосновать необходимость гормонального воздействия и уточнить время повторного скрининга;
• Скрининг в возрасте 70 лет дает возможность прогнозировать более точно степень риска к 80-летнему возрасту женщины