НАУЧНЫЙ ЦЕНТР АКУШЕРСТВА, ГИНЕКОЛОГИИ И ПЕРИНАТОЛОГИИ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Составители руководства:

к.м.н. Балан В.Е. проф. Вихляева Е.М. к.м.н. Зайдиева Я.З.	проф. Кулаков В.И. проф. Прилепская В.Н. проф. Сметник В.П.
Под редакцией: АКАДЕМИКА РАМН В.И. КУЛАКОВА и ЧЛЕНА-КОРРЕСПОНДЕНТА РАМН Е.М.ВИХЛЯЕВОЙ

Содержание

• Предисловие
• Что такое заместительная гормональная терапия?
• Климактерический синдром
• Урогенитальные расстройства
• Постменопаузальный остеопороз
• Атеросклероз и ишемическая болезнь сердца
• Стратегия заместительной гормональной терапии

ЧТО ТАКОЕ ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ?

Климактерий (от греч. climacter - ступень лестницы) - это физиологический период, в течение которого на фоне общих возрастных изменений в организме женщины преобладают инволюционные процессы в репродуктивной системе, характеризующиеся прекращением сначала детородной, а затем и менструальной функций.

Рис. 1. Место климактерического периода
в жизненном цикле женщины

Рис. 2. Продолжительность жизни женщины
в состоянии эстрогенного дефицита

Рис. 3. Структурные формулы эстрогенов

Рис. 4. Изменение уровня секреции суммарных эстрогенов
и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)
и время наступления менопаузы

Рис. 5. Колебания уровня 17-β-эстрадиола
в плазме периферической крови
в климактерическом периоде

Рис. 6. Симптомы эстрогенного дефицита и возраст женщины:
пунктир - продолжительность латетного периода,
сплошная линия - период выраженных клинических проявлений

На фоне климактерических изменений менструальной функции установление срока менопаузы возможно только ретроспективно - по истечении одного года после последнего менструально-подобного кровотечения (Рис.1).

Как известно, старение организма является генетически запрограммированным процессом. Между тем, на протяжении последнего полуторавекового периода времени существенно изменилась продолжительность жизни женщины после наступления менопаузы (Рис.2). К концу XX столетия женщины проводят в состоянии эстрогенного дефицита почти треть своей жизни, что обуславливает возрастание значимости медицинских и социальных проблем этой возрастной группы населения для общества.

В яичниках женщин репродуктивного возраста секретируются все три вида эстрогенных гормонов - эстрон, 17-β-эстрадиол и эстриол (Рис.3). Несмотря на определенное структурное сходство, степень выраженности их сродства к специфическим рецепторным белкам в органах-мишенях различна, также как и реализация центральных и периферических эффектов в организме женщины. Снижение уровня секреции эстрогенов в ткани яичников сопровождается повышением (по принципу обратной связи) образования ФСГ в гипофизе (Рис.4).

Наибольшей биологической активностью в организме женщины обладает 17-β-эстрадиол. Снижение его секреции в яичниках начинается приблизительно за 5 лет до прекращения менструаций и вскоре после менопаузы достигает нулевых значений (Рис.5).

Основным эстрогенным гормоном, циркулирующим в периферическом кровотоке в постменопаузе, является эстрон.

В течение первого года после менопаузы уровень содержания ФСГ в плазме периферической крови возрастает в 13 раз, ЛГ - приблизительно в 3 раза, и, после дальнейшего повышения, происходит постепенное снижение уровня гонадотропинов. Спустя 30 лет после менопаузы его содержание соответствует 40-50% от максимальных значений постменопаузального периода, но превышает уровень репродуктивного возраста.

После угнетения функции яичников и прекращения продукции 17-β-эстрадиола основным источником образования эстрона становится периферическая конверсия андростендиона, образующегося в коре надпочечников и ткани яичников. Два эндогенных фактора могут способствовать повышению образования эстрона: это повышенная секреция его предшественников и/или усиление периферической их конверсии в связи с заболеваниями печени, ожирением, гипертекозом и опухолями стромы яичников.

К числу наиболее значимых последствий и клинических проявлений эстрогенного дефицита, оказывающих значительное влияние на качество жизни женщин пери- и постменопаузального возраста и объединяемых в понятие о т.н. менопаузальном синдроме, относятся вегето-невротические проявления (климактерический синдром), урогенитальные нарушения, дистрофические изменения кожи, высокий риск развития атеросклероза и ишемической болезни сердца, остеопороз, психологические нарушения.

Время появления и степень выраженности этих симптомов подвержены значительным индивидуальным колебаниям, но вместе с тем подчинены определенной хронологической закономерности в последовательности их проявления (Рис.6).

Защитный и лечебный эффект гормональных препаратов при перечисленных клинических проявлениях менопаузального синдрома послужил основанием для введения в клиническую практику заместительной гормональной терапии, стратегия которой зависит от степени риска и характера системных нарушений.

Приведенный в конце этого раздела перечень созданных для заместительной гормональной терапии лекарственных соединений позволяет ориентироваться в химической структуре эстрогенов и прогестинов и выбрать необходимые компоненты и дозовые режимы соответственно планируемому по продолжительности курсу лечения.

Выбору способа лечения могут помочь также и представления о пути обменных превращении эстрогенных гормонов как основного лечебного фактора в зависимости от способа введения препарата. После перорального приема гормоны поступают в портальный кровоток и после прохождения через печень - в систему общего кровообращения. При чрескожном же пути введения распределение препарата в общем кровотоке предшествует метаболическим его превращениям в печени (Рис.7).

Соответственно особенностям обменных превращений при разных способах введения гормональных препаратов различается и биодоступность последних, которая высока при чрескожном пути введения и относительно низка при пероральном приеме.

Принципы заместительной гормональной терапии в перименопаузальном периоде основываются на последовательном назначении эстрогенов и прогестинов в циклическом режиме для облегчения климактерических симптомов и поддержания регулярных циклов.

После менопаузы желательно избежать менструальноподобных выделений; целью лечения в этом периоде является устранение симптомов климактерического синдрома, улучшение качества жизни в физическом и психическом отношении и предупреждение развития остеопороза и ишемической болезни сердца. В связи с этим в постменопаузальном периоде предпочтение отдается назначению гормональных препаратов в непрерывном режиме.

При выраженных признаках старения урогенитальной системы средством выбора являются эстрогены, обладающие специфической кольпо- и уротропной активностью - эстриол и его аналоги. При назначении заместительной гормональной терапии пациенткам с локальными урогенитальными нарушениями преследуется цель восстановления нормального функционального состояния гормонзависимых тканей урогенитальной системы и стимуляции механизмов естественной биологической защиты в нижних отделах мочеполовой системы.

Стратегия заместительной гормональной терапии предусматривает выбор наиболее низкого, но обязательно адекватного дозового режима с учетом настоятельной необходимости предупреждения пролиферативного воздействия "на эндометрий и молочные железы путем непременного использования прогестинов в циклическом или непрерывном режиме.

Длительность курса заместительной гормональной терапии (ЗГТ) вариабельна и зависит от времени развития и характера клинических проявлений менопаузального симптомокомплекса. Непродолжительные курсы ЗГТ с положительным эффектом могут быть использованы у женщин с приливами жара, психологическими нарушениями, диспареунией, при нарушениях мочеиспускания.

При выраженных системных нарушениях и в целях предупреждения их развития у женщин в группах риска продолжительность ЗГТ составляет обычно 6-8 лет. В этих условиях осуществляется защитный эффект эстрогенов в части благоприятного влияния на липидный спектр крови и толерантность к глюкозе. Предотвращается развитие атеросклероза, и риск развития нарушений со стороны сердечнососудистой системы снижается с 65 до 33%.

При использовании чрескожной системы благоприятные сдвиги в липидном спектре крови наступают после б месяцев лечения; одновременно снижается АД и уменьшается риск развития остеопороза; отсутствуют изменения со стороны свертывания крови.

При проведении заместительной гормональной терапии могут быть использованы различные лекарственные соединения, различные пути введения и дозовые режимы. В связи с необходимостью реализации защитного эффекта прогестагенов по отношению к гормонозависимым структурам на фоне применения эстрогенных гормонов все чаще применяются комбинированные препараты.

До настоящего времени наибольшее распространение получил прием внутрь таблетированных форм комбинированных препаратов, созданных на основе ежедневного приема эстрогенов с включением прогестагенов на вторую половину каждого лечебного цикла (двухфазные или трехфазные препараты).	Климен	Эстрадиола валерат (Е2 вал.) 2 мг Е2 вал. 2 мг + Ципротерона ацетат 1 мг	11 дней 10 дней
	Климонорм	Эстрадиола валерат (Е2 вал.) 2 мг Е2 вал. 2 мг + Левоноргестрел 0,15 мг	9 дней 12 дней
	Циклопрогинова	Эстрадиола валерат (Е2 вал.) 1-2 мг ( Е2 вал.) 1-2 мг + Норгестрел 0,5 мг	9 дней 12 дней
	Дивина	Эстрадиола валерат (Е2 вал.) 1-2 мг (Е2 вал.) 1-2 мг + Медроксипрогестерона ацетат 10 мг	11 дней 10 дней
	Трисеквенс	17-бета-эстрадиол(17-бета Е2) 2мг 17-бета Е2 2 мг + Норэтистерона ацетат 1 мг 17-бета-эстрадиол 1 мг	12 дней 10 дней 6 дней
	Эстрофем	17-бета-эстрадиол 2мг	28 дней
Комбинация эстрогенов и прогестагенов используется также в депонированной форме для ежемесячных внутримышечных инъекций		Эстрадиола валерат 4 мг +Дегидроэпиандростерона энантат 200 мг	ежемесячно

Конъюгированные эстрогены обычно назначаются в дозе 0,625 мг/день с перерывами в приеме препаратов на 2-3 последних дня каждой недели или непрерывно с дополнением Левоноргестрела (75 мкг/день) на 12 последних дней каждого лечебного цикла.

Местно применяются влагалищные таблетки и суппозитории (0,25 мг, 0,5 мг эстриола) или влагалищные кремы с аппликаторами.

При выборе чрескожного пути введения могут быть использованы две модификации трансдермальных систем - с высвобождением или одного эстрогенного, или и эстрогенного, и прогестагенного компонентов. При этом высвобождается 25, 50 или 100 мкг 17-β-эстрадиола в сутки.