Maturitas 44 (2003), 3-9

Morris Notelovitz
Consultant Adult Women's Health,
Boca Raton FL,
Washington DC 112, USA

1.   Введение

Вслед за опубликованием результатов исследования Women's Health Initiative (WHI) ("Инициатива во имя здоровья женщины") [1] в печати появились многочисленные комментарии и позиционные заявления. Их авторы в большинстве случаев соглашались с выводами этого исследования, сводившимися к тому, что в принципе после наступления менопаузы заместительную гормональную терапию (ЗГТ) следует назначать только в целях симптоматического лечения сроком на 4-5 лет. В то же время в одном из журналов [2] был опубликован комментарий, в котором рассматривался вопрос, насколько биологически обоснованным является назначение ЗГТ. В частности, авторы отметили, что "Выживание человеческого рода в течение по меньшей мере двух миллионов лет означает, что женские половые гормоны сами по себе не опасны. Если вредное воздействие и обнаруживается, то причину следует искать в природе тех препаратов, которые используются вместо собственных гормонов, и средствах их доставки".

Здесь встает фундаментальный вопрос: что отличает женщин, на которых ЗГТ оказывает неблагоприятное действие, от тех, у кого лечение протекает без каких-либо осложнений? Возникает и второй вопрос: что защищает последних от неблагоприятного действия половых гормонов? Цифры говорят сами за себя и помогают рассмотреть проблему в соответствующей клинической перспективе.

При изучении влияния комбинированной ЗГТ на риск развития коронарной болезни (основная цель исследования WHI) оказалось, что в пересчете на 10000 женщин коронарная болезнь проявилась у 37 из числа принимавших гормоны и 30 контрольного контингента. Аналогичные результаты были получены и при анализе влияния ЗГТ на вероятность развития рака молочной железы: 35 и 30 случаев неблагоприятного действия ежегодно на 10000 женщин, соответственно, в группах активного лечения и плацебо. Эти различия в реакциях субъектов указывают на фундаментальные ошибки по меньшей мере в трех основных допущениях, сделанных авторами WHI:

1. все "здоровые" женщины имеют одинаковые биологические параметры,
2. патогенез сердечнососудистых заболеваний имеет причинную связь с наступлением менопаузы,
3. все эстрогены и гестагены биологически эквивалентны.

2.   Менопауза - уникальное и индивидуальное событие

Только два обстоятельства, имеющие отношение к менопаузе, роднят всех женщин: это то, что менопауза является естественным и неизбежным событием, которое случается в жизни всех, без исключения, женщин, и то, что общим показателем при наступлении менопаузы является прекращение менструаций. В остальном, а именно, в том, что касается развития климактерических симптомов, риска возникновения коронарной болезни, остеопороза, рака молочной железы и толстого кишечника или болезни Альцгеймера, каждая женщина представляет собой индивидуальность, сродни той, какую представляет отпечаток ее большого пальца. Точка зрения, согласно которой все женщины после наступления климакса нуждаются в гормонотерапии или могут принимать одни и те же препараты в одной и той же дозировке, является (и всегда была) нерациональной и неверной.

В последние 10 лет достигнуты значительные успехи в том, что касается объяснения клинических различий и потребности в лечении женщин после наступления менопаузы. Центральным событием здесь стало обнаружение по меньшей мере двух типов рецепторов эстрогенов (альфа и бета) и сложного взаимодействия различных лигандов, которые, будучи модулированными ко-инициаторами и ко-репрессорами (включая бета-рецепторы эстрогенов), определяют активность конкретной ткани в конкретном органе у конкретной женщины [3].

Так, возможно, именно эта гетерогенность альфа- и бета-рецепторов эстрогенов плюс генетически заложенный контроль ферментных систем, которые регулируют синтез, метаболизм и катаболизм эстрогенов, и определяют предрасположенность некоторых женщин к раку груди [4]. В этом смысле точка зрения, согласно которой у всех женщин после наступления менопаузы истощаются запасы эстрогена, является ошибочной. Правильнее сказать, что после наступления менопаузы все женщины в той или иной степени испытывают недостаток эстрогенов (по сравнению с репродуктивным периодом).

Необходимость в назначении заместительной гормональной терапии будет определяться количеством эстрогенов, синтезируемых в организме, чувствительностью к ним органа, испытывающего их влияние (мозг, кости и сердце), а также тем количеством эстрогенов, которое, исходя из потребности, должно поступать в организм в виде препаратов ЗГТ.

Таким образом, гормонотерапия в климаксе является аддитивной, и с этой точки зрения ее правильнее всего рассматривать как фармакотерапию, а не физиологическую терапию. Как и в случае применения других лекарственных средств, оптимальной терапевтической дозой следует считать минимальную дозу, прием которой позволяет достичь желаемого результата.

Достижения в области диагностических технологии сделали возможным выявить женщин, у которых на первый взгляд не отмечается никаких тревожных симптомов, но, тем не менее, существует риск или скрытые признаки таких заболеваний как остеопороз, коронарная болезнь и рак молочной железы. Так, у женщин климактерического возраста с нормальным уровнем эндогенного эстрадиола (Е2 менее 20 пг/мл), значения которого лежат в верхней квартили, риск рака груди выше, чем у тех, у кого средний уровень Е2 ниже 5 пг/мл [5]. С другой стороны, у женщин с нормальными значениями Е2 в верхней квартили меньше вероятность развития остеопороза [6].

У тех женщин, у кого эндогенный эстроген метаболизируется по пути с участием В-кольца молекулы, риск возникновения рака молочной железы выше, чем у тех, у кого задействовано А-кольцо. На повышенный риск рака груди указывает также и высокий уровень активности сульфатазной ароматазы и 17β-гидроксистероидной дегидрогеназы в ткани молочной железы [4]. Есть несколько примеров переменных, которые могут объяснить, почему у некоторых женщин существует более высокая вероятность развития рака груди на фоне заместительной гормонотерапии, в то время как об остальных, которых большинство, такого сказать нельзя.

Клинические признаки, указывающие на риск возникновения злокачественных новообразований в груди, включают повышенную плотность грудной ткани, выявленную при маммографическом обследовании (до начала терапии), высокую минеральную плотность костей и наличие рака молочной железы в семейном анамнезе. Высокий исходный уровень чувствительности к Е2 - в верхней квартили нормального диапазона (или выше) - также указывает на повышенный риск развития рака груди в связи с эстрогенным статусом и заставляет задуматься о приемлемости для таких женщин заместительной гормонотерапии. Дальнейший анализ данных, полученных в исследовании WHI, может пролить свет на этот вопрос.

Коронарная болезнь сердца - это комплексное многофакторное заболевание. Установлено и подтверждено многочисленными научными и эпидемиологическими исследованиями, что защитный эффект эстрогенотерапии имеет конкретную биологическую основу [7].

Почему же тогда у небольшого числа женщин на фоне приема препаратов половых гормонов развились осложнения в форме коронарной болезни, в то время как у абсолютного большинства ничего подобного не наблюдалось? Здесь мы коротко остановимся на двух возможных объяснениях.

Пациентки прекращали прием гормонов при уровне триглицеридов выше 1000 мг/дл. Это предполагает, что женщины с изначально повышенным уровнем триглицеридов (400-1000 мг) не исключались а) из числа включенных в исследование или б) из числа продолжающих прием гормонов. Гипертриглицеридемия является прекрасным суррогатным биомаркером как инсулинорезистентности, так и повышенной свертываемости крови и может усугубляться в зависимости от дозы и типа гормонов в составе комбинированной ЗГТ [8].

Еще более важным является то, что женщины с повышенным уровнем триглицеридов составляют подгруппу женщин, для которых, несмотря на то, что изначально их относят к категории здоровых, на деле существует значительный риск развития коронарной болезни, протекающей бессимптомно. Именно это обнаружилось при субанализе показателей биомаркеров воспаления и частоты возникновения коронарной болезни, полученных в ходе исследования WHI [9]. Среди 75343 женщин, не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний или рака в анамнезе, коронарная болезнь развилась у 304 (для сравнения: у 304 женщин не было отмечено никаких проявлений коронарной болезни в течение 3 лет наблюдений).

Результат: С-реактивный белок (СРВ) и цитокин интерлейкин-6 независимо друг от друга указывали на вероятность развития сосудистых проявлений у кажущихся здоровыми женщин в постменопаузе и на то, что это было связано с исходным (до лечения) уровнем биомаркеров воспаления, а не с повышением уровня СРВ в результате гормонотерапии.

2. 1.   Вывод для врачей-клиницистов

Большое количество данных биологического характера свидетельствует о том, что среди женщин рассматриваемой здесь категории нет двух, полностью совпадающих по всем клиническим параметрам. По-видимому, именно этим объясняется существование у некоторых женщин повышенного риска развития осложнений в связи с приемом гормонов, в то время как другие (и их абсолютное большинство) не испытывают никакого неблагоприятного действия от заместительной гормонотерапии и могут извлечь из нее пользу.

Перед клиницистами стоит задача разработать эффективную стратегию, которая позволит точно отделить действительно здоровых женщин от тех, у кого заболевания протекают в скрытой форме, бессимптомно. Первой группе будет полезна избирательная ЗГТ, второй -специфическая для имеющегося заболевания фармакотерапия.

3.   Определение первичной и вторичной профилактики: окна терапевтических возможностей

3.1.   Заболевание сосудов сердца

Из 8506 женщин, принимавших в ходе исследования WHI эстрогены и прогестины, 33,4% были в возрасте 50-59 лет, 45,3% - в возрасте 60-69 лет и 21,3% - в возрасте 70-79 лет. Патогенетические механизмы, приводящие к развитию атеросклероза, хорошо известны. Установлено, что у женщин, проживающих в странах Запада, жировые полоски в эндотелии коронарных артерий и аорты обнаруживаются уже в раннем возрасте (в детстве и подростковом возрасте). Кроме того, имеются данные, свидетельствующие о том, что у большинства из них, если не у всех, к 50-55 годам в той или иной степени присутствует атерома коронарных артерий.

Таким образом, говорить о том, что в исследовании WHI принимали участие "здоровые женщины", а само исследование планировалось как исследование первичной профилактики - значит отрицать факт естественного прогрессирования коронарной болезни, ее степени и распространенности в указанной популяции "здоровых" женщин.

Далее, сам термин "первичная профилактика" требует переопределения. Как показано на рис. 1, окно терапевтической возможности предупреждения коронарной болезни действительно существует, но задолго до наступления менопаузы, а обеспечивается такая возможность физической нагрузкой, здоровым питанием и соответствующим образом жизни. Необходимым условием успеха в этой программе первичной профилактики у женщин является полноценная функция яичников. Первичная патология яичников (синдром Тернера) и ранняя менопауза (в результате хирургического вмешательства или идиопатическая) в отсутствие заместительной гормонотерапии повышают риск коронарной болезни. Заместительная гормонотерапия, обеспечивающая в данном случае восполнение дефицита гормонов, снижает этот риск.

Показано, что эстроген препятствует или замедляет развитие атеросклероза за счет влияния на печеночные факторы (затрагивающего липидно-липопротеиновый; углеводный обмен; гемостаз и воспалительные белки и цитокины) и путем непосредственного действия на гладкую мускулатуру коронарных артерий (торможение гипертрофии клеток гладкой мускулатуры, влияние на вазореактивность коронарных артерий) [7].

Определяющую роль играют время проведения и режим ЗГТ: лечение, начатое в перименопаузе и сразу же после наступления менопаузы, позволяет изменить клинический класс атеросклеротического поражения сосуда в лучшую сторону и стабилизировать фибриновую капсулу бляшек. В этом контексте эстрогенотерапия может служить эффективным средством вторичной профилактики.

Лечение, начатое позже, у женщин с некоторыми видами атероматоза (жировые бляшки) может иметь неблагоприятные последствия: разрыв фибриновой капсулы с увеличением риска тромбоза. Кроме того, ослабление сосудорасширяющего эффекта эстрогенов в присутствии некоторых гестагенов может осложнить ситуацию для многих женщин. Это особенно относится к медроксипрогестерона ацетату (МПА) [10]. Последующий анализ данных может помочь прояснить этот вопрос. Однако, учитывая существующие настроения, к сожалению, маловероятно, что возможность предупреждения коронарной болезни с помощью эстрогенотерапии/ комбинированной гормонотерапии будет когда-либо предметом отдельного исследования. Тем не менее, по мнению автора, потенциальное неблагоприятное действие ЗГТ с точки зрения развития коронарной болезни не исключает возможности избирательного назначения продолжительной гормонотерапии в целях профилактики или лечения остеопороза здоровым женщинам с установленным низким риском коронарной болезни.

3.2.   Остеопороз

На процесс ремоделирования костей влияют как эстрогены, так и андрогены. Причем влияние последних осуществляется как за счет непосредственного связывания рецепторов тестостерона и дигидротестостерона, так и путем превращения в эстрадиол в результате реакции ароматизации с последующим связыванием эстрогенных рецепторов.

Эстроген (Е2) инициирует транскриптивную активность костных клеток по геномным и негеномным механизмам. Рецепторы эстрогенов и андрогенов присутствуют в резорбтивных клетках костей (остеокластах), костеобразующих клетках (остеобластах) и регулируют баланс между ними [11]. Эстрогены стимулируют деятельность остеобластов, в условиях дефицита эстрогенов/андрогенов их активность снижается. В зависимости от баланса между этими двумя противоположными процессами происходит рост костной ткани в подростковом возрасте, ее сохранение на постоянном уровне практически до менопаузы и ежегодное (на 4-5%) снижение в первые несколько лет после наступления климакса.

Замещение дефицита эстрогена с помощью ЗГТ замедляет потерю костной массы в постменопаузе и ведет к прогрессирующему в течение всего периода приема половых гормонов увеличению минеральной плотности костей, которое можно оценить количественно. Для остеогенного эффекта физических упражнений необходимо присутствие эстрогенов. Эстрогены повышают всасывание кальция в кишечнике и почках и подавляют активность паращитовидной железы.

В ряде исследований показано, что эстрогены улучшают равновесие и устойчивость и, таким образом, предупреждают падения. В присутствии эстрогена активизируются рецепторы прогестерона в остеобластах [12]. Поэтому комбинированная ЗГТ с использованием эстрогена в сочетании с гестагеном, обладающим андрогенной активностью, способствует большему увеличению минеральной плотности костей, чем эстрогенотерапия с применением исключительно Е2. Недавно были получены данные, указывающие на то, что эстрогены в малых дозах, принимаемые внутрь или чрезкожно, позволяют поддержать плотность костной массы, а при увеличении дозы эстрогенов этот показатель может даже повыситься [13].

Далее, данные дополнительных исследований позволяют предположить, что увеличение прочности костей на фоне приема ЗГТ может объясняться типом и ориентацией костного коллагена, а также предотвращением перфорации трабекулярной пластинки костей позвонков и последующего нарушения костной микроархитектуры. Таким образом, результаты, полученные в ходе многочисленных эпидемиологических исследований и зафиксировавшие снижение частоты переломов позвоночника и шейки бедра в результате приема препаратов половых гормонов, имеют солидное биологическое обоснование.

Все функции эстрогенов, направленные на защиту костей, являются физиологическими, и другие вещества, препятствующие резорбции костей, многими из них не обладают [14]. В противоположность гормонотерапии, опыт использования которой в клинической практике насчитывает 60 лет, отдаленный (более 10 лет) эффект влияния бифосфоната на кости неизвестен. То же можно сказать и о селективных модуляторах эстрогенных рецепторов (СМЭР), представителем которых является препарат ралоксифен. Применение этих средств в целях первичной профилактики остеопороза вскоре после наступления менопаузы предсказуемо, но не потому, что гормонотерапия в данном случае менее эффективна, а в связи с опасениями, что она может иметь отсроченное негативное действие, проявляющееся в развитии коронарной болезни и рака молочной железы. В то же время анализ данных исследования WHI [1] показывает, что по мере увеличения времени, прошедшего с момента рандомизации, постоянно (исключение составлял 5-ый год наблюдений) снижался показатель соотношения частоты развития коронарной болезни в группах гормонотерапии, и плацебо, т.е. уменьшалось количество случаев возникновения заболевания в связи с приемом гормонов. По годам (1-6) величины этого соотношения составили, соответственно, 1,78; 1,15; 1,06; 0,99; 2,38; 0,78.

3.3.   Не все гормоны используемые в препаратах ЗГТ одинаковы

Авторы исследования WHI допускают, что полученные ими результаты могли быть обусловлены используемыми ими препаратами, в качестве которых применялись конъюгированные эстрогены по 0,625 мг и МПА по 2,5 г. В отсутствие беременности в организме женщины синтезируются два вида половых гормонов - эстрадиол и эстрон, причем оба являются производными андрогенов. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства экзогенных эстрогенов хорошо изучены. В зависимости от необходимости, можно воспроизвести гормональный фон, присущий периоду до наступления менопаузы, характеризующийся преобладанием Е2 над Е1, или тот, который характерен для постменопаузы, когда Е1 доминирует над Е2. В первом случае следует использовать препараты эстрадиола трансдермального или подкожного применения, во втором - препараты для приема внутрь.

Выбор способа введения эстрадиола в организм зависит от предпочтений самой женщины и медицинских показаний. Так, женщинам с низким уровнем холестерина ЛВП лучше назначать препараты, эффективные при приеме внутрь, а женщинам из группы риска по раку груди (особенно при повышенной активности сульфатазы в ткани молочной железы) - трансдермальные эстрогены.

Следующими важными факторами, причем связанными друг с другом, являются дозировка и биологическая доступность назначаемых препаратов ЗГТ. Поскольку пероральные эстрогены стимулируют образование в печени глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), прием 2 мг 17β-эстрадиола приводит к образованию в организме такого же количества свободного Е2, какое выделяет пластырь, содержащий 50 мкг Е2.

Количество продуцируемого ГСПГ также зависит и от типа используемого эстрогена. Так, после 3 месяцев приема конъюгированных эстрогенов в дозе 0,625 мг ГСПГ повышался на 100% по сравнению с уровнем до лечения, тогда как доза в 1 мг 17β-эстрадиола повышала уровень выработки ГСПГ только на 42% [15]. Впоследствии было показано, что лечение эстрогенами в малых дозах дает результаты, сравнимые с теми, которые были получены ранее при использовании традиционных высоких доз [16]. В связи с этим перед клиницистами стоит следующая задача: определить минимальную дозу эстрогена, позволяющую достичь желаемого терапевтического результата и скорректировать ее в соответствии с реакцией пациентки.

К сожалению, маловероятно, чтобы логика такого подхода стала предметом исследования, в котором она бы сравнивалась с логикой подхода, используемого при проведении WHI, ввиду высокой стоимости и сложности планирования исследования, точно воспроизводящего реалии клинической практики.

Исследование WHI продолжается до сих пор в той части, которая касается гормонотерапии с применением только эстрогенов, в связи с чем весьма возможно, что отрицательный результат, полученный в WHI связан с применявшимся гестагеном. Проблема гестагенов в составе ЗГТ заслуживает рассмотрения в отдельной статье, поскольку связанные с ней разнообразные вопросы сложны, пока не совсем ясны и заслуживают детального анализа [17]. Здесь мы вкратце остановимся на некоторых наиболее существенных из них:

1. В отличие от эстрогена и андрогена, прогестерон синтезируется в незначительных количествах и не является естественным гормоном для женского организма после наступления менопаузы.
2. До наступления менопаузы прогестерон присутствует во второй фазе менструального цикла. Он подавляет клетки эндометрия, но стимулирует пролиферацию ткани молочной железы. Ввиду цикличности его выработки менструация носит циклический характер.
3. Назначение прогестерона после наступления климакса имеет только одну цель: подавить активность эндометрия и предупредить развитие гиперплазии и рака эндометрия, индуцируемых эстрогеном.
4. Для стимулирования соблюдения врачебных предписаний при ЗГТ в практику был введен режим непрерывной комбинированной эстроген-прогестероновой терапии, преследующий цель избежать возобновления менструальноподобных кровотечений, что особенно импонирует женщинам в постменопаузальном возрасте.
5. Для достижения этой цели в состав гормонотерапии наряду с эстрогенами включают не сам прогестерон, а другие гестагены. При этом гестагены, являющиеся производными прогестерона, например МПА, имеют иной метаболический профиль, нежели гестагены андрогенного происхождения, такие как норэтиндрона ацетат (НЭТА). Следствие — различия во влиянии на состояние и функцию сердечно-сосудистой системы: МПА в большей степени, чем НЭТА ослабляет антиатерогенный эффект эстрогенов [18]; в значительной степени стимулирует пролиферацию клеток гладкой мускулатуры коронарных артерий [19]; повышает активность рецепторов тромбина (а, значит, повышает риск тромбоза) вследствие своей глюкокортикоидной активности [20]; может потенцировать сужение коронарных артерий, происходящее под действием эндотелина I; и при этом не препятствует повышению уровня триглицеридов в результате действия эстрогенов [16].
6. Микронизированный прогестерон и некоторые другие синтетические гестагены, такие как дидрогестерон (Дюфастон) [21], обладают гораздо меньшим потенциалом побочного действия, чем МПА. Однако, для того, что утвердиться в этом заключении, количества проведенных на сегодняшний день сравнительных исследований явно недостаточно.

3.3.1.   Вывод для врачей-клиницистов

Возможно, что длительное использование режима комбинированной ЗГТ, не вызывающего возобновления менструаций, с целью стимулирования соблюдения врачебных предписаний у некоторых женщин может вызвать нежелательные последствия. К большинству женщин климактерического возраста это не относится.

Использование более низких доз гестагена в сочетании со сравнимыми низкими дозами эстрогена может снизить частоту нежелательных эффектов терапии и обеспечить приемлемый характер кровотечений.

Циклическое применение прогестерона или использование внутриматочных спиралей с лекарством может способствовать еще большей безопасности гормонотерапии.

4.   Заключение: политическая и биологическая корректность отчета об исследовании WHI

В отчете WHI делается следующий вывод: "Результаты исследования WHI указывают на то, что комбинированную гормонотерапию с применением конъюгированных эстрогенов по 0,625 мг/день в сочетании с МПА по 2,5 мг/день не следует назначать или продолжать в целях первичной профилактики коронарной болезни. При этом при выборе гормонов для ЗГТ с целью профилактики остеопороза следует учитывать значительный риск развития сердечно-сосудистой болезни и рака молочной железы" [1]. С этим заявлением согласны специалисты многих влиятельных медицинских ассоциаций США, несмотря на то, что исследование WHI не было исследованием первичной профилактики коронарной болезни и что при отборе "здорового" контингента для исследования игнорировалась разнородность клинических показателей.

Хотя авторы не забыли отметить, что в исследовании изучали только один режим гормонотерапии, их аргументы распространяются и на другие режимы до тех пор, пока не будет доказано обратное. Здесь кроется определенная проблема. Дело в том, что в медицинской практике принято опираться на доказательства - не на биологические основания, как это было в прошлом, но на новый "золотой стандарт", под коим подразумевают крупномасштабные рандомизированные клинические исследования с конечной точкой на целевой популяции.

Практика медицинской помощи, опирающаяся на биологическую основу, приверженцем которой является автор данной статьи, отметается сторонниками современных рандомизированных исследований как механистическая и представляющая ложную предпосылку, на которой, по их мнению, нельзя строить лечение. Подтвержденные научные данные, прикладные исследования с участием человека и проницательные клинические наблюдения дополняют друг друга и в действительности составляют основу для трех наук, на которых строится медицинская подготовка и практика - физиологии, патологии и фармакологии. В любых рандомизированных клинических исследованиях, будь то краткосрочные или долгосрочные, с небольшой выборкой или крупномасштабные, окончательные выводы строятся на основании групповой реакции на конкретный вид лечения. Но среди испытуемых в группе будут те, которые отреагировали на лечение, и те, на которых оно не произвело эффекта.

Анализ диаграммы разброса данных иллюстрирует это положение лучше, чем привычный метод предоставления данных в виде "среднее значение ± среднеквадратическая ошибка". В этом контексте целесообразнее и практичнее будет информировать пациентку о том, что ежегодное увеличение риска развития коронарной болезни в результате приема половых гормонов для нее будет составлять 7:10000 (при допущении, что по своим клиническим характеристикам она соответствует контингенту, участвующему в исследовании WHI), а не опираться на рассмотрение границ О'Брайена-Флеминга с поправкой Бонферрони Глобального индекса здоровья. Тем не менее, высококвалифицированные и опытные ученые и врачи, принадлежащие к уважаемым организациям, предпочитают опираться на данные рандомизированных исследований, имеющих конечную точку. Является ли это правильным подходом? Время покажет. А пока, что же следует отвечать врачам на вопросы своих пациенток?

1. Узнавайте побольше сами и информируйте своих пациенток напрямую о том, какую научную основу имеет ЗГТ.
2. Разговор о ЗГТ имеет смысл только тогда, когда для нее есть установленные показания.
3. Тип и дозу препарата ЗГТ следует определять в соответствии с индивидуальными потребностями пациентки, конкретными показаниями и конкретным периодом времени.
4. Следует назначать минимальную эффективную дозу, ежегодно оценивать ее действенность и корректировать, исходя из клинической реакции на лечение и потребностей пациентки.
5. Не существует одного лекарства, которое подходило бы всем женщинам без исключения.

Говоря коротко, вопрос не в том, что правильно с биологической и политической точек зрения, а в том, что правильно для конкретной пациентки. Организации имеют обязательства, накладываемые на них обществом, но практикующий врач имеет только одну обязанность: обеспечить здоровье и благополучие своих больных, причем каждого индивидуально. Поэтому решение о приеме или отказе от приема ЗГТ остается в компетенции врача и его пациентки.

Список литературы

1. Writing Group for the Women's Health Initiative. Risks and Benefits of Estrogen plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women. Principal results from the Women's Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA2002;288:321-33.
2. Stevenson JC, Whitehead MI. Hormone replacement therapy findings of Women's Health Initiative trial need not alarm users. BMJ 2002;325:113-4.
3. Gruber CJ, Tschugguel W, Schneeberger C, Huber JC. Production and action of estrogens. N Engl Med 2002;3446:340-52.
4. Demons M, Goss P. Estrogen and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2001 ;344:276-85.
5. Cummings SR, Duong T. Kenyon E, et al. Serum estradiol level and risk of breast cancer during treatment with raloxifene.JAMA2002;287:216-20.
6. Cummings SR, Browne WS, Bauer D, et al. Endogenous hormones and the risk of hip and vertebral fracture among older women. NEnglJMed 1998;338:733-8.
7. Pines A. Hormone therapy and the cardiovascular system. Maturitas2002;43(suppl. 1): S.3-S.10.
8. Davidson MH, Maki KC, Marx P, el al. Effects of continuous estrogen and estrogen-progestin replacement regimens on cardiovascular risk markers in post-meno-pausal women. Arch Int Med 2000; 160:3315-25.
9. Pradhan D, Mannon JE, Roussouw JE, et al. Inflammatory biomarkers, hormone replacement therapy and incident coronary heart disease. Prospective analysis from the Women's Health Initiative observational study. JAMA. 2002;28:980-7.
10. Miyagawa K. Rosch, Stanczyk F, Hermsmeyer K. Medroxyprogesterone interferes with ovarian steroid protection against coronary vasospasm. Nat Med 1997;3:324-7.
11. Smit TH, Burger EH. Is BMU-coupling a strain-regulated phenomenon? A finite element analysis. J Bone Miner Res 2002;15:301-17.
12. Notelovitz M. Estrogen therapy and osteoporosis: principles and practice. Am J Med Scil999;313:2-12.
13. Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper M, Pickar JH. Effect of lower doses of conjugated estrogen with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287:2668-76.
14. Delmas PD. Treatment of postmenopausal osteoporosis. Lancet2002;359:2018-26.
15. Nachtigall LE, Raju U, Bannerjee S, et al. Serum estradiol-binding profiles in postmenopausal women undergoing three common estrogen replacement therapies: association with sex hormone-binding globulin, estradiol and estrone levels. Menopause 2000;7:243-50.
16. Lobo RA, Bush T, Carr BR, Pickar JH. Effects of lower doses of conjugate equine estrogen and medroxyprogesterone acetate on plasma lipids and lipoproteins, coagulation factors, and carbohydrate metabolism. Fertil Steril2001;76:13-24.
17. Stanczyk F. Structure-function relationship, potency and pharmacokinetics of progestogens. In: Lobo RA. editor. Treatment of the postmenopausal woman: basic and clinical aspects. New York, NY: Raven Press, 1994:69-89.
18. Adams MR, Register TC, Golden DL, et al. Medroxyprogesterone acetate antagonizes inhibitory effects of conjugated equine estrogens on coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997; 17:217-21.
19. Seeger H, Wallweiner D, Mueck AO. Effect of medroxyprogesterone acetate and norethindrone on serum-stimulated and estradiol-inhibited proliferation of human coronary artery smooth muscle cells. Menopause 2001; 8:5-9.
20. Herbert O, Kuhl H, Sandow J, et al. Sex steroids used in hormonal treatment increase vascular procoagulant activity by inducing thrombin receptor (part 1) expression: role of the glucocorticoid receptor. Circulation 2001; 104: 2826-31.
21. Gambacciani M, Monteleone P, Vitale C, et al. Dypro-gesterone does not reverse the effects of estradiol on endothelium-dependant vasodilation in post-menopausal women: a randomized clinical trial. Maturitas 2002;43: 117-23.