kub
Островок  здоровья

----
  
записная книжка врача акушера-гинеколога Маркун Татьяны Андреевны
----
 
 
 
Гемолитические анемии, обусловленные дефицитом ферментов эритроцитов (эритроцитарные энзимопатии)

В.В.Долгов, С.А.Луговская,
В.Т.Морозова, М.Е.Почтарь
Российская медицинская академия
последипломного образования

Эритроцит переносит кислород, но сам его не использует для образования собственной энергии, потому что к моменту созревания клетки он теряет митохондрии и рибосомы, в нем исчезают процессы, связанные с образованием энергии путем утилизации кислорода.

В настоящее время известно более 20 реакций в метаболизме эритроцитов, нарушение которых приводит к укорочению продолжительности их жизни, потере клетками резистентности к различным воздействиям (лекарственные препараты, пыльца цветов и др.) и преждевременному их разрушению. Основные метаболические процессы (пути) в эритроцитах, обеспечивающие его функциональную активность:

  1. гликолиз;
  2. пентозофосфатный цикл;
  3. путь Раппопорта-Либеринга - образования 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ);
  4. глютатионовый путь;
  5. ферменты катаболизма пуринов и пиримидинов;
  6. АТФ-зависимый катионный насос на мембране эритроцита;
  7. ферменты, влияющие на состав фосфолипидов эритроцитарной мембраны;
  8. метгемоглобинредуктаза, превращающая метгемоглобин (МеtHb) в гемоглобин (Нb)

Гемолитические анемии, обусловленные дефицитом ферментов эритроцитов (несфероцитарные гемолитические анемии), имеют рецессивный тип наследования. Впервые выявлены Haden в 40-х годах. Клинические и гематологические проявления болезни зависят от локализации наследственного ферментного дефекта в эритроцитах. Наиболее часто эритроцитарные энзимопатии связаны с недостаточностью таких ферментов, как глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, пируваткиназа и глютатион-редуктаза. Энзимопатии с дефектами других метаболических путей редки и не имеют практического значения в возникновении гемолитических анемий.


Гемолитические анемии, связанные с недостаточностью активности ферментов гликолиза

Гликолиз или анаэробное окисление - основной метаболический процесс в эритроцитах, в котором глюкоза превращается в лактат. Глюкоза - главный источник энергии для жизнедеятельности эритроцита. Эритроциты, составляя около 3% массы тела, в день потребляют приблизительно 20 г (10%) всего количества глюкозы, поступающей в организм. Процесс гликолиза ферментативный, в нем участвует более десяти ферментов. При их недостаточности эритроциты быстро разрушаются.

Этапы гликолиза
Последовательность основных этапов гликолиза и ферменты, катализирующие этот процесс представлены на рис. 57. Гликолиз завершается восстановлением пирувата в лактат, при этом одна молекула глюкозы расщепляется на две молекулы молочной кислоты (лактата) без использования молекулярного кислорода. Лактат через мембрану эритроцита покидает клетку, поглощается другими тканями и сгорает в цикле Кребса. В эритроцитах, в отличие от других тканей, в процессе гликолиза образуется много 2,3-дифосфоглицериновой кислоты, которая, соединяясь с β-цепями глобина, снижает сродство гемоглобина к кислороду, способствуя тем отдаче его тканям.

Дефицит пируваткиназы. Пируваткиназа на заключительном этапе гликолиза катализирует образование АТФ и никотинамиддинуклеотид (энергообразующая стадия). Дефицит активности пируваткиназы может привести к снижению в эритроцитах этих метаболитов и накоплению промежуточных продуктов гликолиза, которые образуются на предшествующих этапах. Поэтому содержание конечных продуктов гликолиза - пирувата и лактата, снижается. Недостаток АТФ сопровождается нарушением функции АТФ-азного насоса эритроцита и потерей ионов калия. Снижение одновалентных ионов в эритроците приводит к дегидратации и сморщиванию клетки, что затрудняет оксигенацию и отдачу кислорода гемоглобином. Вместе с тем накопление промежуточных продуктов гликолиза, в частности 2,3-дифосфоглицерата, понижающего сродство гемоглобина к кислороду, облегчает отдачу кислорода тканям.

Клинические симптомы болезни наблюдаются у гомозиготных носителей. Заболевание характеризуется умеренной или тяжелой гемолитической анемией с внутриклеточным гемолизом. Проявление повышенного гемолиза с рождения сопровождается частыми и тяжелыми гемолитическими кризами. Появление признаков болезни в 17-30 лет отличается скудной клинической симптоматикой в виде иктеричности склер и кожных покровов. Спленомегалия наблюдается почти постоянно, иногда и у гетерозиготных носителей, хотя анемия у них, как правило, отсутствует. Гемолитический криз провоцируется инфекцией, тяжелой физической нагрузкой, беременностью, усиливается гемолиз во время менструаций.

В пунктате костного мозга выраженный эритрокариоцитоз. В крови в большинстве случаев имеет место нормохромная несфероцитарная анемия с незначительным анизоцитозом и пойкилоцитозом. Количество гемоглобина и эритроцитов может быть нормальным, пониженным, возможна и выраженная анемия (Нb 40-60 г/л), эритроцитарные индексы приближаются к норме. Нередко в мазках выявляются полихроматофилия и эритроциты с базофильной пунктацией, иногда мишеневидные эритроциты, эритрокариоциты. Ретикулоцитоз в период криза может достигать 70%. Количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно нормальное, хотя в редких случаях бывает сочетанный ферментный дефект эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. СОЭ в отсутствие резкой анемии - в пределах нормы. Осмотическая резистентность эритроцитов не коррелирует с формой дефицита фермента и даже при одном и том же дефекте эритроцитов может быть разной.

В сыворотке крови при гемолитическом кризе повышен неконъюгированный (непрямой) билирубин.

Самым главным критерием диагностики является дефицит ферментов эритроцитов, который определяется посредством биохимических исследований.

Дефицит пируваткиназы эритроцитов был обнаружен при остром лейкозе, лимфосаркоме, пароксизмальной ночной гемаглобинурии.

Дефицит глюкозофосфатизомеразы (ГФИ) наследуется по аутосомно-рецессивному типу и сопровождается развитием несфероцитарной гемолитической анемии. У гетерозигот с незначительным снижением активности ГФИ (40-60% от нормальной величины) клинических проявлений не наблюдается. При гомозиготной передаче с активностью фермента до 10% в детском возрасте развивается тяжелая гемолитическая анемия с ретикулоцитозом, без морфологических особенностей эритроцитов. Анемия, выявленная у новорожденных, характеризуется затяжным хроническим течением. По частоте дефицит ГФИ занимает 3 место среди врожденных эритроцитарных энзимопатий, сопровождающихся гемолизом (после дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и пируваткиназы). Дефицит глюкозофосфатизомеразы может иметь приобретенный характер: при остром лейкозе, цитопении, аплазии костномозгового кроветворения.


Гемолитические анемии, связанные с недостаточностью активности ферментов пентозофосфатного шунта

Пентозофосфатный путь - второй путь распада глюкозы. Он сопряжен с гликолизом, около 10%о глюкозы метаболизируется через этот путь. В процессе пентозофосфатного цикла в эритроците образуется восстановленная форма НАДФН, необходимого для восстановления глютатиона. Восстановленный глютатион в эритроците препятствует воздействию окислителей, предупреждает накопление в них перекисных и свободнорадикальных соединений, которые могут индуцировать активацию перекисного окисления липидов мембраны эритроцитов и их разрушение.

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г-6-ФДГ) - единственный фермент пентозофосфатного пути, первичный дефицит которого ведет к гемолитической анемии. Это самая распространенная эритроцитарная энзимопатия, в мире около 200 миллионов человек имеет эту патологию. Она превалирует среди жителей бассейна Средиземного моря, Юго-Восточной Азии, Индии. Ген синтеза Г-6-ФДГ сцеплен с Х-хромосомой, поэтому заболевание проявляется значительно чаще у мужчин. Имеется несколько типов Г-6-ФДГ энзимопатий. Г-6-ФДГ энзимопатия типа А встречается часто у негров (10-20% мужчин), характеризуется относительно легким течением, редко сопровождается гемолизом. При дополнительной мутации (Г-6-ФДГ Mahidol) имеет место тяжелая гемолитическая анемия у новорожденных и в некоторых случаях хроническая анемия у взрослых. Этот вариант нередко регистрируется среди жителей Юго-Восточной Азии. Г-6-ФДГ энзимопатия типа В (Средиземноморская) характерна для жителей Ирака, курдов, сефардских евреев, ливанцев. На территории стран Содружества дефицит Г-6-ФДГ встречается неравномерно в различных республиках и областях. Чаще других патология обнаруживается в Азербайджане, Дагестане, реже у узбеков и таджиков, среди русских она составляет 0-2%.

Как правило, провоцирующими факторами гемолитического криза могут быть инфекционные заболевания - грипп, сальмонеллезная инфекция, вирусный гепатит, употребление в пищу конских бобов (фавизм), вдыхание цветочной пыльцы, последнее сопровождается обычно более легким гемолитическим кризом, но возникет через несколько минут после контакта с пыльцой. Особенностью фавизма является острый гемолиз, наступающий быстрее, чем вызванный приемом лекарств, и диспепсические расстройства. Гемолитический криз может быть спровоцирован приемом некоторых лекарственных препаратов, чаще всего противомалярийных (примахин, хинин, акрихин), сульфаниламидных (норсульфазол, стрептоцид, сульфодиметоксин, бисептол), нитрофурановых (фуразалидон, фурадонин), ПАСК, противоглистных препаратов и других. Клинические симптомы могут возникать на 2-3 сутки от начала приема препарата. Первыми симптомами обычно бывают иктеричность склер и темная моча. Прекращение приема лекарства исключает развитие тяжелого гемолитического криза. В противном случае на 4-5 сутки возникает гемолитический криз с выделением мочи черного или бурого цвета - результат внутрисосудистого гемолиза эритроцитов.

При тяжелом течении болезни повышается температура, появляется головная боль, рвота, иногда понос. Возникает одышка, часто увеличивается селезенка. Внутрисосудистый гемолиз провоцирует активацию свертывания крови, что может приводить к блокаде микроциркуляции в почках и острой почечной недостаточности.

Тельца Гейнца

В костном мозге наблюдается резкое раздражение эритропоэза. В крови - анемия, в период криза количество гемоглобина снижается до 20-30 г/л, увеличивается количество ретикулоцитов, лейкоцитов со сдвигом до миелоцитов. Количество тромбоцитов обычно не меняется. При тяжелом гемолитическом кризе может выявляться большое количество телец Гейнца как результат преципитации цепей глобина и белков мембраны эритроцитов (рис. 58). Отмечается анизоцитоз, пойкилоцитоз, полихроматофилия, базофильная пунктация, тельца Жолли. В сыворотке крови повышается содержание свободного гемоглобина (внутрисосудистый гемолиз), часто увеличивается концентрация неконъюгированного билирубина, наблюдается гипогаптоглобинемия. В моче - гемоглобинурия, гемосидеринурия. Диагностика основана на определении уровня фермента Г-6-ФДГ.

Раппопорта-Либеринга путь образования 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ) имеет существенное значение в регуляции сродства гемоглобина с О2. Концентрация 2,3-ДФГ в эритроцитах часто достигает 5 ммоль/л, что сравнимо с концентрацией гемоглобина и выше концентрации АТФ (1-2 ммоль/л). 2,3-ДФГ, уменьшая сродство гемоглобина к кислороду, способствует отдаче кислорода тканям на периферии. В то же время, на насыщение гемоглобина кислородом в легких он не влияет. Содержание 2,3-ДФГ, как правило, повышается при анемии и гипоксии для облегчения передачи кислорода тканям. Фетальный гемоглобин (НbF) менее чувствителен, чем гемоглобин взрослых (НbА), к 2,3-ДФГ, поэтому 2,3-ДФГ материнских эритроцитов способствует переносу кислорода через плаценту от НbА к НbF. Интенсивность цикла Раппопорта-Либеринга меняется в зависимости от рН, поэтому содержание 2,3-ДФГ снижается при ацидозе. Два фермента участвуют в цикле Раппопорта-Либеринга: 2,3-ДФГ-мутаза и 2,3-ДФГ-фосфатаза. Наследственные формы дефицита этих ферментов чрезвычайно редки.


Гемолитические анемии, связанные с недостаточностью активности ферментов глутатионовой системы

Глютатионовый путь защищает эритроцитарные мембраны и гемоглобин от повреждения перекисями. В эритроцитах в силу их специфической функции содержится большое количество молекул железа и кислорода. При окислении двухвалентного железа кислородом образуются свободные радикалы, которые способны инициировать цепи окисления: Fе+2 + О2 + Н+ -> Fе+3 + НО2'. Токсический эффект в клетке оказывают свободные Fе+2-ионы, которые способны вызывать реакции инициации образования свободных радикалов, индуцировать перекисное окисление липидов и образование активного гидроксильного иона (*ОН). Кислород непосредственно участвует в образовании перекисей и радикалов (Н2О2, *ОН, R', RО', RО2', где R -радикал длинноцепочечной жирной кислоты), которые вызывают окисление белков мембран и увеличение проницаемости липидного слоя мембран для Н+, Са+2 и других ионов и метаболитов. В результате эритроциты гемолизируются.

Сопряжение пентозофосфатного и глутатионового путей

Восстановление гидроперекисей (RООН) до спиртов (RОН) могут осуществлять нуклеофильные соединения, в эритроцитах это глутатион. Для защиты от активных Fе+2 и радикалов кислорода в эритроцитах постоянно в процессе пентозофосфатного пути расходуется энергия на образование НАДФН, который служит источником поддержания высокой концентрации восстановленной формы глутатиона (Г-SН), используемого для удаления перекисей и радикалов (рис. 59).

Таким образом, для удаления токсичных гидроперекисей и радикалов в эритроците не только должен активно функционировать пентозофосфатный путь образования НАДФН, но и происходить постоянно синтез глутатиона. В синтезе глутатиона используются 2 фермента: глутамилцистеинсинтетаза и глютатионсинтетаза. При дефиците этих ферментов в клинике отмечаются признаки гемолитической анемии.

Метаболизм пуринов и пиримидинов включает 3 фермента, изменение активности которых ведет к гемолитической анемии. Аденозинтрифосфатаза участвует в обеспечении работы Nа, К-АТФазы или Nа-насоса на эритроцитарной мембране. Аденозиндезаминаза превращает АТФ, АДФ и АМФ в инозин после дефосфорилирования.

При редкой врожденной аутосомно-доминантной гемолитической анемии активность фермента повышена в 35-70 раз, происходит разрушение АТФ, не хватает энергии для удаления Nа из эритроцитов, что приводит к гемолизу. Пиримидин-5'-нуклеотидаза участвует в катаболизме рибосомальной РНК, при снижении ее активности наступает агрегация РНК, которая выявляется в виде базофильной зернистости в эритроцитах. Агрегация РНК в ретикулоцитах ведет к снижению эластичности мембраны эритроцитов и их гемолизу. Гемолитическая анемия сопровождается спленомегалией.

Дефицит пиримидин-5'-нуклеотидазы может быть вызван тяжелым отравлением свинцом, имеет место при β-талассемии.

Ферментами фосфолипидного метаболизма эритроцитарной мембраны являются лецитин-холестеринацилтрансфераза (ЛХАТ) и лизолецитинацилтрансфераза (ЛАТ), они поддерживают оптимальное соотношение лизолецитина с лецитином на внешней стороне эритроцитарной мембраны. Дефицит этих ферментов приводит к морфологическим изменениям эритроцитов (мишеневидные эритроциты) и к умеренной гемолитической анемии.

Образование и удаление метгемоглобина

Метгемоглобинредуктаза или НАДН-зависимая метгемоглобинредуктаза (диафораза) и цитохром b5 редуктаза превращают метгемоглобин в гемоглобин (рис. 60). Метгемоглобин - производное гемоглобина, в котором Fе переходит в Fе+3.

При обмене в эритроцитах образуется немного метгемоглобина, который однако восстанавливается обратимо в гемоглобин под воздействием фермента метгемоглобинредуктазы. В крови метгемоглобин не превышает 2% общего содержания гемоглобина. Врожденный дефицит фермента метгемоглобинредуктазы сопровождается увеличением в крови МеtHb, что нарушает доставку кислорода к тканям и вызывает развитие цианоза. Повреждение только в эритроцитах не ведет к тяжелым гемолитическим кризам. Однако недостаточность цитохром b5 редуктазы может быть генерализованным заболеванием, затрагивающим большинство тканей организма, при этом развивается прогрессирующая энцефалопатия.

БИБЛИОГРАФИЯ [показать]

Источник: В.В.Долгов, С.А.Луговская, В.Т.Морозова, М.Е.Почтарь. Лабораторная диагностика анемий: Пособие для врачей. - Тверь: "Губернская медицина", 2001




 
 

Куда пойти учиться



 

Виртуальные консультации

На нашем форуме вы можете задать вопросы о проблемах своего здоровья, получить поддержку и бесплатную профессиональную рекомендацию специалиста, найти новых знакомых и поговорить на волнующие вас темы. Это позволит вам сделать собственный выбор на основании полученных фактов.

Медицинский форум КОМПАС ЗДОРОВЬЯ

Обратите внимание! Диагностика и лечение виртуально не проводятся! Обсуждаются только возможные пути сохранения вашего здоровья.

Подробнее см. Правила форума  

Последние сообщения



Реальные консультации


Реальный консультативный прием ограничен.

Ранее обращавшиеся пациенты могут найти меня по известным им реквизитам.

Заметки на полях


навязывание услуг компании Билайн, воровство компании Билайн

Нажми на картинку -
узнай подробности!

Новости сайта

Ссылки на внешние страницы

20.05.12

Уважаемые пользователи!

Просьба сообщать о неработающих ссылках на внешние страницы, включая ссылки, не выводящие прямо на нужный материал, запрашивающие оплату, требующие личные данные и т.д. Для оперативности вы можете сделать это через форму отзыва, размещенную на каждой странице.
Ссылки будут заменены на рабочие или удалены.

Тема от 05.09.08 актуальна!

Остался неоцифрованным 3-й том МКБ. Желающие оказать помощь могут заявить об этом на нашем форуме

05.09.08
В настоящее время на сайте готовится полная HTML-версия МКБ-10 - Международной классификации болезней, 10-я редакция.

Желающие принять участие могут заявить об этом на нашем форуме

25.04.08
Уведомления об изменениях на сайте можно получить через раздел форума "Компас здоровья" - Библиотека сайта "Островок здоровья"

Островок здоровья

 
----
Чтобы сообщить об ошибке на данной странице, выделите текст мышью и нажмите Ctrl+Enter.
Выделенный текст будет отправлен редактору сайта.
----
 
Информация, представленная на данном сайте, предназначена исключительно для образовательных и научных целей,
не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения, и не может служить заменой очной консультации врача.
Администрация сайта не несёт ответственности за результаты, полученные в ходе самолечения с использованием справочного материала сайта
Перепечатка материалов сайта разрешается при условии размещения активной ссылки на оригинальный материал.
© 2008 blizzard. Все права защищены и охраняются законом.



 
----