Острые гепатиты

Острые гепатиты - вирусный, алкогольный и лекарственный очень распространены. С острыми гепатитами сталкивается практически каждый врач, занимающийся лечебной работой. При остром гепатите особенно важны своевременная диагностика, правильная оценка тяжести и, наконец, определение момента клинического выздоровления.

Почти у каждого больного острым гепатитом выявляются отчетливые отклонения функциональных тестов печени. С наибольшим постоянством выявляются признаки цитолитического, мезенхимально-воспалительного синдромов и гепатодепрессии.

При желтушных формах в первую очередь в той или иной степени изменяются показатели холестатического синдрома. При тяжелых формах также отклоняются от нормы индикаторы шунтирования печени и ее регенерации.

В диагностике острых вирусных гепатитов важную роль играют маркеры вирусов гепатитов А и В (см. гл. 10).

ОСТРЫЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ

При остром вирусном гепатите поражаются как гепатоциты, так и мезенхимальные элементы печени, включая как собственно дольку, так и портальный тракт. Морфологические изменения при этом заболевании детально описаны Е. М. Тареевым и сотр. (1970), Е. Н. Тер-Григоровой (1963), А. Ф. Блюгером и сотр. (1970) и др.

В настоящее время различают 5 этиологически самостоятельных видов острого вирусного гепатита.

Острый вирусный гепатит А (инфекционный гепатит, болезнь Боткина). Характеристику заболевания см. в гл. 10.

Острый вирусный гепатит В. Прежнее название - сывороточный гепатит. Пользоваться этим термином в связи с его неточностью нецелесообразно, а в деонтологическом плане даже вредно. Характеристику заболевания и вопросы специфической диагностики см. в гл. 10. Специального обсуждения заслуживают вопросы носительства поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), которые вплотную связаны с проблемой острых и хронических форм вирусного гепатита В.

Носительство поверхностного антигена гепатита В. [показать]

Обычно носителями поверхностного антигена гепатита В считают практически здоровых людей, у которых, как правило, случайно (при массовых обследованиях) в сыворотке крови находят поверхностный антиген гепатита В. Если повторные определения выявляют антиген в сыворотке крови в течение более 3 мес, то такой человек относится к хроническим носителям поверхностного антигена (ВОЗ, 1972). Сущность этого явления остается не вполне ясной. Предполагается своеобразный симбиоз - "интегрирование" вируса гепатита В, вернее, его ядерных компонентов и ядра гепатоцита. При этом по не вполне ясным причинам у такого существенно модифицированного вируса остается жизнеспособным поверхностный антиген. До сих пор не совсем понятно существование, казалось бы, двух взаимоисключающих процессов: невозможности размножения ядерных компонентов вируса, его сердцевины и "незатрудненное размножение" поверхностного антигена. Суммируя данные литературы и результаты собственных исследований, I. Н. Hoofnogle (1983) пытается устранить эти противоречия и подчеркивает неоднородность вирусного гепатита В. По этим данным, геном вируса гепатита В может находиться в печени в двух формах.

При первой из них ДНК вируса пребывает в так называемом свободном, эписомальном или экстрахромосомном положении. В этом случае репликация вируса проходит нормально. HBeAg присутствует в сыворотке крови больного. Как правило, выражены цитолитический и мезенхимально-воспалительный синдромы. Эти формы обозначают как продуктивные или репликативные.
При второй форме ДНК вируса гепатита В находится в так называемом интегральном или хромосомном положении. HBeAg в сыворотке крови нет, наоборот, присутствует поверхностный антиген; цитолитический и мезенхимально-воспалительные синдромы отсутствуют или выражены слабо. В клинико-вирусологическом плане эти формы обозначаются как непродуктивные, или нерепликативные. Высказывается мнение, что поверхностный антиген не имеет прямого отношения к вирусу гепатита В, а синтезируется гепатоцитами, вступающими во взаимодействие с интегрированной формой ДНК вируса гепатита В.

Первая форма, по Hoofnogle, относится к активному острому и хроническому гепатиту В, тогда как вторая - к носительству поверхностного антигена гепатита В.

Носительство поверхностного антигена распространено очень широко. В мире насчитывается не менее 300 млн носителей, у нас в стране их около 10 млн, причем наиболее часто они встречаются в Средней Азии, Закавказье и Молдавии.

Эти же показатели мы совместно с И. И. Поляковой исследовали у практически здоровых молодых мужчин, проживающих в общежитиях Москвы и Московской области (табл. 36).

Таблица 36. Частота носителей поверхностного антигена гепатита В и антител к нему, а также гипербилирубинемия (в процентах) в период 1972-1983 гг. (обследовано 293 350 человек)
Год	Носители		Гипербилирубинемия
Год	поверхностного антигена гепатита В	антител к нему	Гипербилирубинемия
1972	2,8	0,86	5,3
1973	2,4	0,7	4,1
1974	2,1	0,7	3,1
1975	2,0	0,7	3,2
1976	1,85	0,46	2,6
1977	1,65	0,4	2,3
1978	1,5	0,2	2,8
1979	1,7	0,14	2,4
1980	1,7	0,22	1,9
1981	1,9	0,1	0,85
1982	1,6	0,15	0,69
1983	1,8	0,1	0,68

Таблица 37. Результаты обследования носителей поверхностного антигена гепатита В

Морфологические данные Число больных Изменения цитолитических и мезенхимально-воспалительных индикаторов сыворотки крови

отсут- ствуют слабо выражены выра- жены

Неизмененная печень 22 (39,3%) 20 2

Жировая и белковая дистрофия 19 (33,9%) 2 13 4

Хронический персистирующий гепатит 10 (17,8%) 1 8 1

Хронический активный гепатит 3 (5,4%) 2 1

Цирроз печени 2 (3,6%) 1 1

Всего 56 (100%) 23 26 7

Таким образом, несмотря на известные благоприятные (правда, нестойкие) тенденции, носителей HBsAg все еще много.

При детальном клиническом обследовании группы лиц, первоначально рассматриваемых как антигеноносители, нами совместно с А. С. Ивлевым, А. П. Стуловым, И. И. Поляковой, М. В. Пясик, Н. А. Каргиной были получены следующие данные (табл. 37).

Таким образом, при обследовании приблизительно у 40% носителей HBsAg грубых морфологических и функциональных изменений печени выявить не удается. По-видимому, только их можно относить к истинным носителям поверхностного антигена гепатита В (I группа).

Более многочисленной оказалась II группа лиц, у которой выявляются клинически бессимптомные заболевания печени.

Наблюдение за больными II группы показало, что очень небольшая часть (всего 5 человек) переносили бессимптомный вариант острого вирусного гепатита. У этих больных поверхностный антиген гепатита В и индикаторы цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов определялись лишь короткое время.

Из хронических заболеваний печени наиболее широко был представлен хронический персистирующий гепатит - около 20% всех заболеваний, и существенно реже - хронический активный гепатит и цирроз печени. Наша работа была в основном закончена к 1980 г., когда представления о лобулярном гепатите еще не отличались четкостью. В работах других исследователей более поздних лет [Блюгер А. Ф., 1984, и др.] лобулярный гепатит встречается у 20% всех антигеноносителей.

Таким образом, II группу носителей поверхностного антигена гепатита В составили лица, страдавшие скрытыми заболеваниями печени: острым вирусным гепатитом В (клинически бессимптомный вариант), хроническим лобулярным гепатитом, хроническим персистирующим гепатитом, хроническим активным гепатитом, вирусным циррозом печени.

Различные исследователи [Григорьев П. Я. и др., 1984; Дайнхард Ф., Густ Н., 1984. и др.] показали, что ядерные антигены и антитела к ним приблизительно у половины носителей отсутствуют и у половины определяются. У большей части, преимущественно у больных хроническим персистирующим гепатитом, выявлялись антитела к антигену е (anti-НВе). У небольшого числа обследованных был обнаружен антиген е, главным образом у больных хроническим активным гепатитом и циррозом печени.

При длительном наблюдении [Шахгильдян И. В. и др., 1984], в том числе у прослеженных нами больных, в большинстве случаев показатели улучшались: существенно реже регистрировалась гиперферментемия, иногла уменьшался титр поверхностного антигена.

Эти положительные тенденции частично можно объяснить тем, что хронические персистирующие и лобулярные гепатиты, обнаруженные у значительного количества антигеноносителей, имеют общую тенденцию к самоизлечению (естественно, при отсутствии повторных повреждений печени). Куда менее оптимистично выглядит связь носительства поверхностного антигена гепатита В с гепатоцеллюлярной карциномой. В странах, где эта форма рака встречается сравнительно нечасто (около 2,5% всех карцином), HBsAg определяется приблизительно у каждого 5-го заболевшего гепатоцеллюлярной карциномой (ФРГ - В. Ehrlich и соавт., 1980, Англия - S. Zaman и соавт., 1985). В странах, где гепатоцеллюлярный рак част, более чем в половине наблюдений карцинома печени развивается на фоне носительства. Так, в Сенегале носительство встретилось у 62,7% заболевших, в Южной Африке - у 66%, на Тайване - у 75% [М. Roggendorf, 1985]. В целом носительство встречается у 10-20% населения этих стран. На Тайване и в Японии риск заболеть гепатоцеллюлярной карциномой у носителя HBsAg в 200-220 раз больше, чем у неносителя [Beasley R. et al., 1981; Sakuma К. et al., 1982].

Приведенные данные не оставляют сомнений в том, что каждый носитель HBsAg нуждается в тщательном обследовании, в первую очередь методами функциональной диагностики. При признаках цитолитического, мезенхимально-воспалительного и гепатодепрессивного синдромов необходима пункционная биопсия печени.

Больше половины носителей поверхностного антигена гепатита В заболевают в раннем младенческом возрасте, заражаясь от матерей - носительниц HBsAg. Возникает вопрос о вакцинации всех новорожденных, у которых матери являются носительницами HBsAg для чего нужно обследовать на HBsAg всех беременных.

Острый вирусный гепатит ни А ни В
К острому вирусному гепатиту В примыкает группа вирусных гепатитов, условно объединяемых в понятие "острый вирусный гепатит ни А ни В". Он включает по крайней мере 3 вида острого гепатита.
- Острый вирусный гепатит С [показать]
  Характеристику заболевания и вопросы специфической диагностики см. в гл. 10. Частота хронических форм гепатита С дала основание исследователям из ГДР [Renger F. G. et al., 1985] считать, что если точно доказано отсутствие у больного со стойкой гиперферментемией (аминотрансферазы в 2,5 раза выше нормы) хронической алкогольной интоксикации, контакта с гепатотропными лекарствами, маркеров вируса гепатита В, то можно предполагать гепатит С.
- Спорадическая форма острого вирусного гепатита ни А ни В [показать]
  Основные характеристики этого заболевания см. в гл. 10. Практически обоснованное подозрение на эту форму острого гепатита возникает при заболевании с парентеральным путем передачи, а методами антигенной диагностики исключены вирусные гепатиты А, В, С, а также цитомегаловирусная инфекция и болезнь Эпштейна - Барр.
  Далеко не все исследователи признают парентеральный путь заражения. Часть исследователей [Martini G., 1985, и др.] предлагают различать посттрансфузионный и спорадический гепатиты ни А ни В. У больных спорадическими формами гепатита ни А ни В, по их представлениям, в анамнезе нет гемотрансфузий.
- Эпидемическая форма острого вирусного гепатита ни А ни В [показать]
  Характеристика заболевания и вопросы специфической диагностики изложены в гл. 10. Надежные иммуновирусологические методы диагностики имеются только в отношении гепатита А и В. По данным A. Slivovski (1985), у 30-40% жителей США в сыворотке крови обнаружены антитела к гепатиту А, а у 10-15% жителей - маркеры различных форм хронического вирусного гепатита В. Остальные 3 формы острого вирусного гепатита пока четко не различимы. Попытки выделять этиологические формы вирусных гепатитов с помощью различий в функциональной характеристике обычно терпят неудачу.

Клинические варианты острого вирусного гепатита

Большинство исследователей в настоящее время выделяют клинически бессимптомный и типичный острый вирусный гепатит. Типичный острый вирусный гепатит может быть желтушным и безжелтушным.

Бессимптомный вирусный гепатит (латентный) [показать]

Типичный вирусный гепатит.

Безжелтушный вариант [показать]
Безжелтушный вариант острого вирусного гепатита имеет все симптомы желтушного варианта, за исключением желтухи (гипербилирубинемии). Мы рассматриваем этот вариант как острый вирусный гепатит, остановившийся в преджелтушном периоде.
Для выявления клинически бессимптомных (латентных), а также безжелтушных форм острого вирусного гепатита в эпидемических очагах или среди лиц, бывших в контакте с заболевшим, либо у лиц, подозрительных в отношении преджелтушного периода заболевания, необходимо обследование по приведенной ниже схеме.
Выявление бессимптомных и безжелтушных форм острого вирусного гепатита в эпидемиологическом плане наиболее важно в больших коллективах (детские сады, школы, казармы и т.д.), где сосредоточены восприимчивые к заболеванию контингенты детей и молодых людей. У части больных после бессимптомной и безжелтушной форм гепатита В развиваются хронические заболевания печени.

Желтушный вариант острого вирусного гепатита.

Для преджелтушного периода обычно характерны повышенная утомляемость, слабость, тупая боль в верхней половине живота, снижение аппетита, тошнота, познабливание, мышечная и суставная боль, фарингит, потемнение мочи. В этот период отмечаются субиктеричность склер и мягкого неба, умеренное увеличение печени, а иногда и селезенки, повышение температуры до субфебрильных, а нередко и дофебрильных цифр.

Выделяемые типы преджелтушного периода (гриппоподобный, астеновегетативный, артралгический и др.) имеют лишь относительное значение, они редко наблюдаются в чистом виде.

В преджелтушном периоде индикаторы цитолиза (аминотрансферазы и другие ферменты в сыворотке крови) повышаются рано и значительно. В моче непостоянно определяется увеличенное количество уробилина, а в конце преджелтушного периода часто появляется и билирубин (желчные пигменты). В сыворотке крови постепенно нарастает уровень билирубина, сначала за счет неконъюгированного (непрямого), а затем за счет конъюгированного (прямого). Тесты мезенхимальновоспалительного синдрома, включая осадочные реакции, обычно не играют решающей роли в диагностике преджелтушного периода. Правда, в 30-50% случаев острого вирусного гепатита В и С отмечаются патологические результаты тимоловой пробы. При повторном исследовании в части случаев обнаруживается повышение уровня сывороточного железа, снижение содержания проконвертина и антигемофилических факторов.

Обследование по приведенной выше схеме решает основные диагностические вопросы. Следовательно, важно своевременно заподозрить и немедленно проверить это подозрение, т. е. провести надлежащее обследование. Через сутки результаты исследования в большинстве случаев проясняют ситуацию.

Желтушный период. В этом периоде появляется желтушная окраска кожи и склер, обычно умеренно увеличивается печень, значительно реже - селезенка. Одновременно отмечаются недомогание, разбитость, слабость, сонливость, плохое настроение и пониженный аппетит. Субфебрильная температура в начале желтушного периода нередка: во второй половине этого периода она иногда свидетельствует о присоединении вторичной инфекции (чаще всего в желчных путях). Острая боль в правом подреберье и правом верхнем квадранте живота и высокая лихорадка обычно свидетельствуют о тяжести гепатита В - вплоть до массивных и субмассивных некрозов печени. Лихорадка при остром гепатите А обычно прогноза не ухудшает.

Типичный желтушный период приблизительно у 80-90% больных продолжается 1-5 нед и часто бывает как бы двухфазным - после 3-10 дней нарастания желтухи, часто совпадающего с усилением разбитости, слабости, плохого настроения и аппетита, недомогания, наступает некоторое субъективное улучшение при сохраняющейся желтухе. В этот период также наблюдается увеличение печени и в части случаев - селезенки. К концу желтушного периода субъективные симптомы и в меньшей мере гепатомегалия подвергаются обратному развитию.

Таблица 38. Функциональные пробы печени в желтушном периоде острого вирусного гепатита
Функциональная проба печени	Обследованные больные	Патологические результаты, %
Функциональная проба печени	Обследованные больные	всего	умерен- ные	отчет- ливые	резко выраженные
Билирубин	946	97,9	3,0	20,6	74,3
Аминотрансферазы:
аланиновая	427	97,0	14,3	38,2	44,5
аспарагиновая	427	94,9	23,6	45,9	25,4
Протромбиновая активность	412	61,6	23,3	31,8	7,7
Тимоловая проба	653	79,0	4,1	34,3	40,6
Сулемовая проба	323	50,5	10,8	20,0	13,6
Общий белок:	176	18,2	-	18,2	-
понижен	-	2,3	-	2,3	-
повышен	-	15,9	-	15,9	-
Альбумины сыворотки	176	45,5	-	45,5	-
γ-Глобулины сыворотки	176	51,7	13,6	34,0	4,0
Холестерин:	894	33,0	17,2	12,7	3,1
понижен	-	20,5	10,9	7,9	1,7
повышен	-	12,5	6,3	4,8	1,6
Нагрузка галактозой	107	55,0	-	55,0	-

Функциональные пробы представлены в табл. 38.

Изменения функциональных проб печени достаточно характерны для типичного желтушного периода острого вирусного гепатита. Гипербилирубинемия связана преимущественно с конъюгированным (связанным, прямым) билирубином. Увеличение доли неконъюгированного билирубина на высоте желтухи рассматривается, скорее, как неблагоприятный признак, указывающий на тяжелую гепатодепрессию и лишь изредка - на повышенный гемолиз.

Постоянно определяется гиперуробилинурия и билирубинурия. Количество стеркобилина в кале уменьшается, а на высоте желтухи стеркобилин может исчезнуть вовсе.

Основную роль в диагностике острого гепатита играют индикаторы цитолиза и мезенхимально-воспалительного синдрома (см. гл. 4 и 6).

Глутаматдегидрогеназа и γ-глутамилтрансфераза повышаются приблизительно в 2 раза меньше, чем аминотрансферазы.

Патологические результаты тимоловой пробы обычно регистрируются со 2-5-го дня желтухи, повышение γ-глобулинов - с 7-10-го дня. При гепатите А эти сроки нередко увеличиваются еще на 3-5 дней. Тимоловая проба оказывается патологической приблизительно у 80% больных, а γ-глобулин повышен у 50%.

Индикаторы других синдромов, используемые в диагностике острого вирусного гепатита, см. в гл. 7-10.

В оценке тяжести острого вирусного гепатита важную роль играют общеклинические симптомы печеночной недостаточности или гепатодепрессии, индикаторы гепатодепрессии и уровень гипербилирубинемии, приведенные ниже (табл. 39). В ближайшем будущем, по-видимому, их дополнят также индикаторы регенерации и шунтирования печени.

Наиболее часто тяжелые формы встречаются при остром вирусном гепатите В, далее по тяжести следует гепатит С, затем пятая форма (эпидемический гепатит ни А ни В) и, наконец, гепатит А.

Исходные результаты функциональных проб в начальном периоде заболевания становятся как бы стандартом, дающим возможность чутко улавливать даже небольшие нарушения функции печени. Больным острым вирусным гепатитом в стационаре рекомендуется повторять пробы в среднем каждые 5-7 дней.

Таблица 39. Ориентировочные критерии тяжести ОВГ
Тяжесть вирусного гепатита	Клинические проявления гепато- депрессии - слабость, адинамия, геморрагический синдром	Индикаторы гепатодепрессии (холинэстераза, холестерин, протромбиновый индекс, проконвертин)	Гипербили-рубинемия
Легкий	Отсутствуют	Как правило, нормальные, чуть снижен уровень проконвертина	До 102,6 мкмоль/л (до 6 мг %)
Средне- тяжелый	Выражены умеренно	Обычно несколько снижены, в первую очередь проконвертин и холинэстераза, менее постоянно - холестерин и протромбиновый индекс	102,6-205,2 мкмоль/л (6-12 мг %)
Тяжелый	Выражены отчетливо	Снижены отчетливо - уровень проконвертина обычно ниже 50%, заметно снижена активность холинэстеразы	Выше 205,2 мкмоль/л (выше 12 мг %)

Наиболее грозное осложнение желтушного периода - развитие субмассивного и массивного некроза печени (токсическая дистрофия печени) - освещено в гл. 19.

Среди 350 человек, лечившихся в нашем стационаре по поводу желтушных форм острого вирусного гепатита, серьезные диагностические трудности возникли у 40 (11,4%) больных. Проанализируем основные диагностически сложные случаи.

Холестатическая форма [показать]
Холестатическая форма острого вирусного гепатита чаще встречается у пожилых людей, нередко у лиц с измененными печенью и желчными путями. Холестатическая форма проявляется упорным кожным зудом, резким повышением индикаторов холестаза: активности щелочной фосфатазы, 5-нуклеотидазы, γ-глутамилтрансферазы, а также концентрации в сыворотке крови желчных кислот, холестерина и β-липопротеидов, резким уменьшением содержания стеркобилина в кале, нередко длительным желтушным периодом.
Индикаторы цитолиза при этой форме меняются по-разному - от "обычного" для острого вирусного гепатита повышения до почти нормальных величин. Отчетливо повышено содержание меди в сыворотке крови. Тимоловая проба у большинства больных патологическая, гипергаммаглобулинемия выявляется приблизительно у половины больных. Приведем пример.
Больной С., 67 лет. 21.11.83 г. после небольшой боли в правом подреберье и анорексии в течение суток появились быстро нарастающая желтуха и кожный зуд. На 3-й день желтухи больной поступил в стационар. При поступлении увеличение (на 3-4 см) и уплотнение печени, селезенка не пальпируется. Билирубин - 237 мкмоль/л (15 мг%). Аминотрансферазы - 840/800 усл. ед. (норма - до 40 усл. ед.), щелочная фосфатаза - 360 усл. ед. (норма - до 80 усл. ед.), холестерин - 320 мг% (8,2 ммоль/л), тимоловая проба - 45 усл. ед. Обнаружен поверхностный антиген гепатита В. Кожный зуд, высокая активность щелочной фосфатазы, относительно высокая концентрация холестерина говорили в пользу холестатического синдрома. Диагноз острого вирусного гепатита не вызывал сомнений, но происхождение холестатического синдрома как всегда требовало уточнения. В день получения анализов (т. е. на второй день госпитализации) была проведена ультразвуковая томография желчных путей. Заключение по ультразвуковому исследованию: камни желчного пузыря, блокированный желчный пузырь. На следующий день выполнена ретроградная холангиография. Общий желчный и печеночный протоки оказались проходимы. Окончательный диагноз: холестатический вариант острого вирусного гепатита В, латентная форма калькулезного холецистита. Желтуха держалась 50 дней. Больной выздоровел.
Общеклинические и лабораторные данные позволяют быстро заподозрить холестатическую желтуху, в данном случае на фоне острого вирусного гепатита В, но только инструментальные методы исследования (ультразвуковая томография желчных путей и ретроградная панкреатохолангиография) дают возможность исключить подпеченочную желтуху.
Острый гепатит на фоне хронического заболевания печени встречается все чаще [показать]
Особенностями этого варианта острого вирусного гепатита являются значительное увеличение печени, сравнительно небольшой подъем уровня индикаторов цитолиза (аминотрансфераз), а также нередкие признаки внутрипеченочного холестаза. Наряду с этим тимоловая проба часто резко положительна. Гипергаммаглобулинемия выше обычного уровня. Наконец, также четче обычного снижен уровень индикаторов гепатодепрессии, в первую очередь прокбнвертина и холинэстеразы. Очень важны в этих случаях результаты исследования маркеров вирусов, гепатита.
В 1986 г. мы совместно с B.C. Некрасовым и Г. М. Герасимовым наблюдали больного хроническим вирусным гепатитом В, что документировалось присутствием в сыворотке крови HBsAg и HBeAg. На этом фоне у больного развилась картина острого гепатита с желтухой и в сыворотке крови был обнаружен anti-HAV IgM, т. е. диагностирован вирусный гепатит А. Отмечалось затяжное течение заболевания. О подобных наблюдениях сообщают и другие исследователи [Апросина 3. Г., 1986, и др.].

Период реконвалесценции. Вслед за желтушным периодом наступает восстановительный период, который с известными оговорками может быть назван периодом реконвалесценции.
К основным критериям выздоровления относят исчезновение желтухи, восстановление до нормы общего состояния, исчезновение спленомегалии, снижение уровня билирубина сыворотки крови (особенно конъюгированной фракции) до нормальных показателей, нормализацию активности аминотрансфераз и особенно γ-глутамилтрансферазы. В период выздоровления активность аминотрансфераз часто приходит к норме одновременно с билирубином сыворотки крови, хотя приблизительно у четверти больных эти показатели нормализуются в разные сроки. По сравнению с аминотрансферазами нередко "запаздывает" нормализация активности γ-глутамилтрансферазы, что делает нормализацию показателей ГГТФ своеобразным "индикатором выздоровления". Эволюция маркеров вируса гепатита В представлена в гл. 10.

Все перенесшие острый вирусный гепатит нуждаются в диспансерном наблюдении. Особенно тщательно эти мероприятия должны проводиться в отношении выписанных с ненормализовавшимися функциональными пробами печени. Таким больным первый диспансерный осмотр проводится спустя месяц после выписки из стационара. При этом обычно достаточно исследовать билирубин, аминотрансферазы и холинэстеразу сыворотки крови и провести тимоловую пробу. Эти же тесты используются для последующего наблюдения.
Рассматривая остаточные явления острого вирусного гепатита, следует выделить лиц, у которых наблюдаются относительно изолированные патологические результаты 1-2 тестов. Чаще всего эти изменения касаются аминотрансфераз, тимоловой и бромсульфалеиновой проб, наблюдаетcz также и умеренная гипербилирубинемия. Наиболее часто встречаются отклонения от нормы бромсульфалеиновой и тимоловой проб. Если эти изменения действительно представлены изолированно, а общеклинические тесты нормализовались, то прогностически это сравнительно малозначимо. Через 1-9 мес они обычно нормализуются с полным выздоровлением больного. Стабильно высокие показатели аминотрансфераз при полном восстановлении общего состояния и исчезновения гипербилирубинемии, сохраняющиеся 6 мес и более от начала острого вирусного гепатита, подозрительны в смысле хронизации процесса, в первую очередь в плане развития хронического лобулярного гепатита (см. ниже).
Умеренные гипербилирубинемии, не более чем в 2-2,5 раза превышающие норму, чаще связаны с нарастанием неконъюгированного билирубина и могут рассматриваться как постгепатитные гипербилирубинемии (см. болезнь Жильбера, гл. 14). Стойкое изолированное увеличение конъюгированного билирубина сыворотки крови при интактных желчных путях встречается очень редко.
В большинстве случаев отмеченные выше изменения исчезают через 6-12 мес и заболевание заканчивается выздоровлением. Именно этим объясняется тактика многих клиницистов (Е. М. Тареев, 3. Г. Апросина и др.), которые при умеренном отклонении от нормы 1-2 тестов рекомендуют производить пункцию печени лишь через 12 мес от начала заболевания.
Существенно иначе расцениваются сочетанные нарушения общеклинических и функциональных тестов после острого вирусного гепатита. Сохраняющаяся плотная консистенция печени, спленомегалия, субфебрилитет, умеренное повышение СОЭ в сочетании с умеренной гипербилирубинемией, в основном за счет конъюгированного билирубина, почти постоянной гиперуробилинурией, значительным повышением аминотрансфераз, стойко патологическими результатами осадочных реакций, нарастанием γ-глобулинов, снижением ряда прокоагулянтов (проакцелерин и проконвертин) указывают на возможный переход в хроническую форму заболевания. В сомнительных случаях необходима пункционная биопсия печени (Е. М. Тареев и др.) и лапароскопия (А. С. Логинов и др.).
Лишь у небольшой части больных заболевание переходит в хроническую форму. Считается, что при гепатите А число хронических форм близко к нулю, при гепатите В составляет 5-7%, при гепатите С-15% случаев.

Рецидивы острого вирусного гепатита

В период реконвалесценции могут быть рецидивы гепатита. Во время отдельных вспышек они наблюдаются у 5-7% всех переболевших. Можно выделить три варианта рецидивов.

Наиболее частый вариант рецидива встречается, как правило, в первые 3 нед после окончания острого вирусного гепатита и сопровождается умеренной болью в правом подреберье, неяркой желтухой (общий билирубин 51,3-85,5 мкмоль/л, т. е. 3-5 мг%), повышением активности аминотрансфераз в 2-6 раз, особенно глютамат-дегидрогеназы - ее активность повышается в 10-15 раз и более. Печень снова немного увеличивается, а ее край становится болезненным. Чаще всего такие редицивы наступают после грубых погрешностей в диете, употребления алкоголя.

Второй тип рецидива наблюдается обычно у истощенных или ослабленных другой болезнью людей через 1,5-3 нед после окончания желтушного периода. Без видимых причин снова развивается легкая желтуха, продолжающаяся 3-7 дней, с умеренным повышением активности аминотрансфераз. Общее состояние заметно не нарушается, других общеклинических симптомов не появляется. Причина этих рецидивов не вполне ясна. Предполагают, что в подобных рецидивах повинны приобретенные иммунодефицитные состояния, в частности, у этих больных нередко отмечается относительная и абсолютная лимфопения.

Третий тип рецидивов встречается нечасто. Обычно интервал между первым заболеванием и рецидивом превышает несколько недель и даже месяцев. Подобные рецидивы известны давно. Много лет назад (1957) мы высказывали мнение о новом заражении вирусной инфекцией в этих случаях. В настоящее время можно подтвердить эту гипотезу прямой иммуновирусологической диагностикой. В целом рецидивы этого типа чаще вызывают классическую картину желтушной формы острого вирусного гепатита, она нередко протекает тяжелее первой атаки болезни.

В последние годы, как правило, мы наблюдали однократный рецидив, в одном случае в течение года был двукратный рецидив острого вирусного гепатита. Приводим кратко эту историю болезни.

Больной Е., 54 лет, поступил в стационар 22.04.81 г. с жалобами на резкую общую слабость, разбитость, головную боль, отсутствие аппетита. Заболел 02.04.81 г., когда появилась и в дальнейшем быстро нарастала немотивированная утомляемость; 11.04 начал ухудшаться аппетит, 17.04 появилась желтуха. К 20.04 слабость достигла такой степени, что больной с трудом передвигался. В августе - сентябре 1980 г. перенес 4-недельную желтуху с 10-кратным повышением активности аминотрансфераз сыворотки крови и повышением уровня билирубина до 154 мкмоль/л (9 мг%). Тимоловая проба - 84 усл. ед. Печень умеренно увеличена. Повторное исследование сыворотки крови на поверхностный антиген гепатита В (радиоиммунологическим способом) дало отрицательный результат. Стационарное лечение продолжалось 31 день. Выписан в удовлетворительном состоянии с диагнозом: вирусный гепатит А средней тяжести.

В декабре 1980 г. - январе 1981 г. перенес желтуху, продолжавшуюся 5 нед. В первые декады заболевания беспокоил интенсивный кожный зуд. Билирубин сыворотки достигал 290 мкмоль/л, (17% мг%), аминотрансферазы - 360/360 усл. ед., холестерин - 9,5 ммоль/л (370 мг%), щелочная фосфатаза - 260 усл. ед. Проводилось стационарное обследование (включая ретроградную холангиографию) для исключения подпеченочной формы желтухи. Радиоиммунологическое исследование сыворотки крови на поверхностный антиген гепатита В дало отрицательный результат. Через 7 нед больной выписан с нормальными показателями билирубинемии. Диагноз: вирусный гепатит ни А ни В, холестатическая форма.

При настоящей госпитализации общее состояние тяжелое, интенсивная желтушная окраска покровов, плотный край печени на 3 см выступает из-под реберной дуги. Билирубин - 361,5 мкмоль/л (21,1 мг%), активность аминотрансфераз - 340-360 усл. ед., тимоловая проба - 126 усл. ед. В сыворотке крови обнаружен поверхностный антиген гепатита В. К середине мая состояние начало улучшаться, к концу мая на убыль пошла желтуха. Выписан 16.06.81 г. в удовлетворительном состоянии, с нормальными показателями билирубинемии и аминотрансфераз. Диагноз: острый вирусный гепатит В, тяжелая форма. На протяжении последующих 6 лет ежегодно исследовались функциональные пробы печени. Изменения не определялись.

Следует отметить огромный прогресс знаний в области острого вирусного гепатита. Эти успехи позволяют точно диагностировать бессимптомные и безжелтушные формы острого гепатита. К сожалению, диагностические возможности в этом отношении используются пока не полностью.

Почти у 90% больных желтушными формами диагностики острого вирусного гепатита стала относительно несложной (при возможности полноценного обследования больного).

Приблизительно у 5-10% больных с выраженным холестатическим синдромом главной диагностической задачей остается четкое и своевременное исключение подпеченочной (обтурационной) желтухи. Запоздалая операция при обтурационной желтухе так же опасна, как ошибочное, ненужное вмешательство при холестатической форме острого вирусного гепатита. Эти вопросы разбираются также в гл. 18.

ОСТРЫЙ АЛКОГОЛЬНЫЙ ГЕПАТИТ

Эта нозологическая форма описана английскими исследователями A. G. Beckett и соавт. в 1961 г. С начала 70-х годов и далее ее удельный вес среди всех острых гепатитов, особенно у мужчин среднего и пожилого возраста, медленно, но неуклонно увеличивался.

Острый алкогольный гепатит - одно из звеньев алкогольной болезни печени, куда можно отнести алкогольную гепатомегалию, жировую дистрофию печени (простой стеатоз), жировую дистрофию печени с мезенхимальной реакцией (хронический алкогольный гепатит), острый алкогольный гепатит, алкогольный цирроз печени.

Имеются и другие классификации алкогольной болезни печени, в частности предложенная А. С. Мухиным (1980). Важно подчеркнуть ключевое значение острого алкогольного гепатита в развитии алкогольного цирроза печени [Мухин А. С., 1980, и др.].

Для острого алкогольного гепатита характерны [Серов В. В., Лебедев С. П., Мухин А. С., 1976; Мухин А. С., 1980, и др.] жировая дистрофия печени, на фоне которой развиваются очаговые некрозы, тяготеющие к центру дольки, мезенхимально-клеточная реакция с преобладанием в инфильтратах нейтрофилов, присутствие алкогольного гиалина в гепатоцитах. Нередко заболевание развивается на фоне формирующегося или сформировавшегося цирроза печени. Ряд особенностей выделяет острый алкогольный гепатит среди других острых гепатитов.

Острый алкогольный гепатит может развиваться только после употребления большого количества алкоголя, обычно после запоя. К сожалению, в большинстве случаев больному, особенно на первых порах, удается скрыть от врача это обстоятельство и тем породить ненужные диагностические трудности. В связи с этим большое значение имеет прямая (определение этанола в сыворотке крови) и непрямая диагностика интоксикации алкоголем.

Непрямая лабораторная диагностика хронической интоксикации алкоголем обычно основана на определении активности γ-глутамилтрансферазы сыворотки крови, концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, среднего объема эритроцита ("средний объем клетки"). В наших наблюдения достаточно закономерно наблюдалось повышение активности ГГТФ и концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови; увеличение среднего объема эритроцита мы отмечали лишь изредка. К этим 3 рекомендуемым тестам мы добавляем также уробилин мочи, уровень которого оказывается повышенным более чем у трети лиц с хронической интоксикацией алкоголем.

В повседневной практике особенно важное значение имеет определение острой интоксикации алкоголем. Наша система обследования на острую интоксикацию алкоголем включает определение в сыворотке крови активности глутаматдегидрогеназы, аминотрансфераз, амилазы, уробилина мочи.

При острой интоксикации алкоголем наряду с печенью закономерно повреждаются также большой дуоденальный сосок и поджелудочная железа. Эти изменения приводят к отчетливым, но кратковременным (24-48 ч) нарушениям продвижения желчи по желчным путям и повышению активности ферментов - в первую очередь глутаматдегидрогеназы и в несколько меньшей степени аминотрансфераз и амилазы. Чем длительнее интоксикация алкоголем, тем отчетливее и дольше наблюдается последующая гиперуробилинурия.

Для контроля за соблюдением режима абстиненции (определение как острой, так и хронической интоксикации), по нашему мнению, нужно исследовать ГГТФ, мочевую кислоту, ГЛДГ, аминотрансферазы, амилазу, уробилин мочи. Первые 5 тестов связаны с сывороткой крови. Своевременно выполненные, они улавливают острую интоксикацию алкоголем у 90-93% употреблявших этанол и его продукты, хроническую - соответственно у 80-90%.

Основные клинические проявления острого алкогольного гепатита близки к острому вирусному гепатиту. Основное внимание в дальнейшем мы уделим лишь клиническим чертам острого алкогольного гепатита, отличным от острого вирусного гепатита.

При описании клиники острого алкогольного гепатита мы использовали данные литературы (в первую очередь материалы А. С. Мухина) и собственные наблюдения над 56 больными.

Развернутая картина острого алкогольного гепатита весьма тяжела. Часто наблюдаются анорексия, тошнота, рвота, разной интенсивности боли в верхней половине живота. Больной бывает оглушен, эйфоричен, неадекватен. При заболевании средней тяжести, а особенно при тяжелых формах более чем у 80% больных развивается энцефалопатия. Поражение головного мозга отличается от таковых при остром вирусном гепатите следующими особенностями: во-первых, тяжесть энцефалопатии не всегда прямо коррелирует с тяжестью поражения печени, как это бывает при остром вирусном гепатите: во-вторых, и остром алкогольном гепатите бывают самые разумные формы энцефалопатии: белая горячка, корсаковский психоз, энцефалопатия Гайе - Вернике, токсический пахименингоэнцефалит. В части случаев по мере прогрессирования гепатита алкогольная энцефалопатия сменяется печеночно-клеточной.

Осмотр больного выявляет достаточно характерные данные: расширение сосудов кожи лица, грязновато-коричневую окраску шеи, сосудистые звездочки в "зоне декольте", гинекомастию, контрактуру Дюпюитрена. Эти симптомы наблюдаются часто, и хотя бы один из них отмечается почти всегда - у 94,5% больных.

Важное значение имеет осмотр языка. Не позднее 12-36 ч после окончания запоя изменения языка наблюдаются у 91-94% больных. При употреблении большого количества крепких напитков язык иногда сухой, покрыт черным струпом, чаще он отечен, с густым белым налетом; характерен мелкий тремор языка.

У большинства больных определяется артериальная гипертензия, которая по крайней мере у 1/3 исчезает в течение 7-10 дней абстиненции, а иногда и быстрее.

При тяжелом остром алкогольном гепатите часто наблюдается отечно-асцитический синдром. В наших наблюдениях он регистрировался у 13 из 56, т. е. у 23,2%; из этих 13 больных 11 умерли в течение ближайшего года.

Пересматривая свои давние наблюдения над отечно-асцитическими формами острого вирусного гепатита, мы не можем пройти мимо собственной ошибки. По-видимому, большинство больных с отечно-асцитической формой острого гепатита, которых мы причисляли к перенесшим вирусные заболевания, в действительности страдали острым алкогольным гепатитом.

У большинства больных острым алкогольным гепатитом печень была увеличена и гораздо более плотна, чем при остром вирусном гепатите. Отчетливое увеличение печени (на 3 см и более) мы наблюдали у 51 из 56 больных. У части из них печень достигала огромных размеров, выступая на 8-12 см из-под реберной дуги. В этих случаях можно говорить об опухолевидных формах острого алкогольного гепатита [Апросина 3. Г., 1985, наши наблюдения].

Под влиянием абстиненции у многих больных печень быстро сокращалась. У большинства впоследствии умерших больных положительной динамики печени под влиянием абстиненции отчетливо не наблюдалось.

Острый алкогольный гепатит отличается от острого вирусного: по частоте нефропатий, полинейропатий и миопатий.

При остром алкогольном гепатите наблюдают гиперхолестеринемию, частое повышение уровня β-липопротеинов сыворотки крови, меньшую активность аминотрансфераз (в 1,5-2 раза меньше, чем при остром вирусном гепатите), активность глутаматдегидрогеназы, в 1,5 - 2 раза большую, чем при остром вирусном гепатите, повышение активности γ-глутамилтрансферазы в среднем в 2-4 раза больше, чем при остром вирусном гепатите, отчетливое повышение мочевой кислоты в сыворотке крови у большинства больных. Наблюдаются также нейтрофильный лейкоцитоз и увеличенная СОЭ.

При остром алкогольном гепатите, так же как и при остром вирусном, выделяется несколько "атипичных" клинических вариантов: латентный, отечно-асцитический, холестатический, болевой, опухолевидный.

Несравненно чаще, чем при остром вирусном гепатите, наблюдаются рецидивы.

По данным А. С. Мухина, у 8,3% больных, а по нашим данным - у 19,6% больных острым алкогольным гепатитом обнаруживается поверхностный антиген гепатита В. Большинство из них - вирусоносители.

Мы предлагаем следующие ориентировочные критерии для выделения тяжелых форм острого алкогольного гепатита: общеклинические признаки гепатодепрессивного синдрома, гипербилирубинемия свыше 102,6 мкмоль/л (6,0 мг%), снижение протромбинового индекса ниже 60% и уровня проконвертина ниже 45%, повышение содержания аммиака сыворотки крови более 140 мкг% (100,2 мкмоль/л). Дополнительные критерии: появление асцита и геморрагического синдрома.

Острый алкогольный гепатит относится к наиболее тяжелым формам острого гепатита. Летальность его при клинически выраженных формах равна 5-10%, т. е. в 10-20 раз превышает таковую при остром вирусном гепатите.

Повторные заболевания острым алкогольным гепатитом сопровождаются удручающе высокой летальностью, достигающей 15-25%. Тяжесть заболевания подчеркивает значение его своевременной диагностики.

ОСТРЫЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ГЕПАТИТ

В последнее десятилетие все большее внимание привлекает к себе острый лекарственный гепатит [Тареев Е. М., 1976; Блюгер А. Ф., 1984, и др.]. Более 200 лекарственных средств приводят к выраженным поражениям печени. Частота лекарственных гепатопатий неудивительна, поскольку главная роль в биотрансформации лекарств принадлежит печени.

Острые лекарственные гепатиты чаще развиваются на фоне патологических изменений в печени. Этому способствуют большие суточные и курсовые дозы лекарств, а также полипрагмазия.

Наиболее тяжелые повреждения печени вызывают допегит, тубазид и ПАСК, парацетамол, изафенин, ипрониазид, а также метотрексат, левомицетин и фторотан. Менее тяжелое воздействие на печень оказывают антибиотики (гентамицин, олететрин, рифампицин, цепорин и др.), другие антибактериальные средства (5-НОК, бактрим и др.), препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (интенсаин, непрямые антикоагулянты, индерал при внутривенном введении и др); аналогично действуют йодсодержащие контрастные вещества, тагомет, мерказолил и др.

Холестатические формы лекарственного гепатита наиболее часто обусловлены аминазином, тестостероном, аймалином, хонваном и др.

Имеются предложения разделять лекарственные повреждения печени на две группы: в результате прямого гепатотоксического действия лекарств и непрямого влияния, связанного с иммунными нарушениями (повышенная чувствительность). Однако существует ряд лекарств [Zimmerman Н., 1979; Sherlock Sh., 1983, и др.], повреждающее действие которых не удается однозначно отнести к какой-либо группе.

В дальнейшем изложении мы используем как данные литературы, так и наши совместные с А. С. Ивлевым и В. А. Терентьевым наблюдения над 72 больными острым лекарственным гепатитом. У 63 из них регистрировались "чистые" гепатитоподобные формы лекарственного поражения печени, у 9 наблюдался холестатический вариант заболевания.

Большинство случаев безжелтушного варианта лекарственного гепатита (а он составляет более 2/3 случаев) протекает малосимптомно. Лишь регулярное исследование функциональных проб печени помогает своевременно обнаружить у больных активный патологический процесс в печени.

Адинамия и тупая боль в правом подреберье были выражены нерезко и наблюдались у половины больных. Увеличение печени наблюдалось у 2/3 больных и у большинства не превышало 2-3 см. Более чем у 90% больных наблюдались признаки цитолиза, но повышение активности аминотрансфераз варьировало в широких пределах - у 1/3 гиперферментемия была небольшой, активность превышала норму не более чем в 2,5 раза. Чаще и значительнее повышалась активность аланинаминотрансферазы.

По сравнению с острым вирусным гепатитом существенно меньше были изменены индикаторы мезенхимально-воспалительного синдрома - только у 13 из 62 больных зарегистрированы патологические результаты тимоловой пробы и у 14 из 62 наблюдалась умеренная гипергаммаглобулинемия. Активность холинэстеразы была снижена у 19 из 57 больных, причем значительно - всего у 9 (3 из них лечились интенсаином).

Активность щелочной фосфатазы - индикатора холестаза - была повышена у 56 из 59, причем у 41 - значительно. Важно подчеркнуть, что повышение активности щелочной фрсфатазы наблюдалось как при гипербилирубинемии, так и без нее. Нередко "необъяснимое" повышение активности щелочной фосфатазы без каких-либо жалоб было первым сигналом о побочном действии лекарства. Щелочная фосфатаза, как и γ-глутамилтрансфераза, играет важную роль в диагностике лекарственных повреждений печени. У 43 больных заболевание было легким, у 21 - среднетяжелым и у 8 - тяжелым; из этих 8 умер один больной.

Холестатическая форма острого лекарственного гепатита. У всех больных отмечались яркая желтуха и интенсивный кожный зуд, у 6 из 9 в начале болезни были миалгии, у 8 из 9 - гиперхолестеринемия, у всех гиперфосфатаземия, а также регистрировалось повышение активности γ-глутамилтрансферазы. Однако аминотрансферазы у большинства были повышены умеренно: по сравнению с верхней границей нормы в 3 раза - у 5, в 5 раз - у 2, в 10 раз - также у 2 больных.

На основании клинико-лабораторных данных отграничить лекарственный холестаз от подпеченочной (обтурационной) желтухи очень нелегко, а во многих случаях невозможно.

Лекарственный холестаз на фоне дефицита IgA, так же как и начальная стадия первичного билиарного цирроза, представляет собой форму холестатических внутрипеченочных желтух, которую труднее всего дифференцировать с подпеченочной (обтурационной) желтухой. Решить вопрос могут только инструментальные исследования (см. гл. 18).

* * *

Таблица 40. Дифференциально-диагностические признаки вирусного, алкогольного и лекарственного острых гепатитов
Тесты	Вирусный	Алкогольный	Лекарственный
Индикаторы цитолиза (аминотрансферазы, сорбитдегидрогеназа и др.)	+ + +	+	+ ДО + +
Индикаторы мезенхимально-воспалительного синдрома (γ-глобулин, тимоловая проба)	+ +	+ +	+
Индикаторы холестатического синдрома (щелочная фосфатаза, 5-нуклеотидаза)	+	+ +	+ +
γ-глутамилтрансфераза (в начале заболевания)	+	+ + +	+ +
Гиперхолестеринемия	+	+ + +	+ +
Мочевая кислота	+	+ + +	+
Специфические маркеры вирусов А и В	+ + +	-	-
Лейкоцитоз	-	+ + +	+ +
Примечания. - значения не имеют; + скудная диагностическая информация; ++ значительная диагностическая информация; +++ в большинстве случаев - в совокупности с другими признаками решение диагностической задачи.

Для ранней диагностики всех 3 форм острого гепатита очень важна "гепатитная" настороженность врача. Возникшее подозрение необходимо подтвердить или отвергнуть незамедлительным исследованием крови на билирубин, аминотрансферазы, γ-глутамилтрансферазу, щелочную фосфатазу, холинэстеразу, тимоловую пробу, холестерин и мочевую кислоту. Указанный набор тестов обычно выявляет признаки острого гепатита у 99% обследованных. Далее решается вопрос об этиологии гепатита. В пользу острого вирусного гепатита будут говорить соответствующие эпидемиологические данные и результаты функционального исследования: более чем в 10 раз по сравнению с нормой повышение активности аминотрансфераз, высокие показатели тимоловой пробы при относительно невысокой активности щелочной фосфатазы и γ-глутамилтрансферазы.

Исследования антител к вирусу гепатита А класса IgM, а также поверхностного антигена гепатита В и антител к антигену с гепатита В довершают это обследование (табл. 40).

В пользу острого алкогольного гепатита говорят признаки хронической интоксикации алкоголем, кожные печеночные знаки, значительное уплотнение и увеличение печени, резкое повышение активности γ-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы при относительно невысоком подъеме активности аминотрансфераз. Отчетливо повышен уровень холестерина и мочевой кислоты в сыворотке крови. У большинства больных снижена активность холинэстеразы. Отмечается лейкоцитоз в периферической крови.

В пользу острого лекарственного гепатита говорят соответствующий анамнез (необходимо активное его изучение), повышение активности аминотрансфераз с преобладанием активности аланинаминотрансферазы, высокая активность щелочной фосфатазы и γ-глутамилтрансферазы. Своевременная отмена лекарства обычно ведет к стиханию гепатита.

СОДЕРЖАНИЕ